新药药代动力学的若干问题

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1、新新药药代代动力学的若干力学的若干问题孙 瑞瑞 元元241001 241001 安徽省安徽省药物物临床床评价中心价中心 0553-5738350 0553-5738350http:/http:/ 一一 新新药药代学的代学的现行行规定定 1 1 新新药的的动物物药代代 化学化学药, ,生物生物药: (: (资料料27) 27) 1 1类全新全新: : 单次次(3(3个个剂量量),),多次多次, ,口服者加食物影响口服者加食物影响. . CT CT曲曲线, , 药代特征代特征, , 药代参数代参数, , 组织分布分布, ,血血浆蛋白蛋白结合合. . 消除消除( (尿尿, ,粪, ,胆胆),),结构

2、构转化化, ,药酶影响影响. . 4 4类改基根改基根: : 单次次为主主. . 2 2类新途径新途径,5,5类改改剂型型 (*20 (*20说明明) ) 速速, ,缓, ,控控释者者, , 做做单次多次次多次中中药, ,天然天然药: (: (资料料28)28) 1 1类: :新新单体有效成分体有效成分: :同化学同化学药 4 4类:(*4:(*4说明明) )代用品代用品为单一成份一成份时, , 做做动物物药代代 6 6类: : 表中有表中有*8,9,*8,9,含含单一成份一成份时, ,做做动物物药代代(?)(?) 2 2 新新药的人体的人体药代代 化学化学药, ,生物生物药: : 1 1类

3、全新全新: : 全做全做, ,单次次, ,多次多次,3,3个个剂量量 + + 临床床 2 2类 新途径新途径: : 同上同上+ + 临床床 3 3类 国内新国内新: : 单次次, ,多次多次( (临床床剂量量) + ) + 临床床 4 4类 改基根改基根: : 同上同上 + + 临床床 5 5类 改改剂型型: : 缓控控释做做单次多次次多次药代代对比比+ +临床床 中中药, ,天然天然药: : 1 1类中有效成分中有效成分单体体: : 全做全做, ,同化学同化学药 * *己己获境外上市境外上市许可者可者: : 做人体做人体药代代 + + 临床床 二二 药代学的基代学的基础背景背景1 1 药代代

4、动力学力学 药物代物代谢动力学力学, ,药代学代学, ,药动学学,PK,PK 研究研究药物的吸收物的吸收(A),(A),分布分布(D),(D),化学化学转化化(M),(M), 消除消除(E)(E)等体内等体内过程的程的规律律( (ADME).ADME).2 2 在新在新药研究中的意研究中的意义 保障用保障用药的有效性和安全性的有效性和安全性 I I期期: : 决定决定给药方案方案, ,用法用法, ,用量用量, ,间隔隔时间 证实速速释, ,缓释, ,控控释特征特征. . II II期期: : 肝功差肝功差, ,肾功差功差, ,老人老人, ,进食影响食影响 III III期期: : 种族种族,

5、,代代谢物物, ,对药酶的干的干扰3 血中血中药物物浓度的度的动态变化化-C-T 曲曲线IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室4 4 房室模型房室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型ka-ka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10- ke,k10-消除速率常数消除速率常数k12-1k12-1室到室到2 2室的室的k k21-2k k21-2室到室到1 1室的室的k kVd-Vd-表表观分布容分布容积 V1-1 V1-1室的分布容室的分布容积k10kekaVdVd中央室中央室kak10k12V2V2外周室外周室V1V1中央室中央室k21k21 5 5 药代代动力学主要参数力学主要

6、参数 1) 1) 反映吸收程度的曲反映吸收程度的曲线下面下面积 AUCAUCAUC与吸收多少与吸收多少成正比成正比AUCAUC与吸收快慢无关与吸收快慢无关 只要是只要是100%100%吸收吸收 AUC AUC均相等均相等 C = D / Vd Vd = D / C Vd = C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内体内药量量/ /血中血中浓度度 动物体重物体重10kg10kg A A药10mg iv,10mg iv,血血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布物全身分布 B B药10mg iv,10mg iv,血

7、血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中物只在血中 C C药10mg iv,10mg iv,血血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物物浓集到某集到某脏器器 实际上上10kg10kg动物不可能是物不可能是1L1L或或100L100L的容的容积, ,故称故称”表表观分布容分布容积” 2) 2) 反映分布特征的表反映分布特征的表观分布容分布容积 Vd Vd C-T曲曲线lnC-T曲曲线 一室一室( (少少见) ) 二室二室( (多数多数药物物) ) 三室

8、三室( (与内源物相近者与内源物相近者) ) 在在lnC-TlnC-T曲曲线中中, ,便于直便于直观分辨房室情况分辨房室情况. . 决定用决定用药间隔的半衰期隔的半衰期: : 一室一室t t1/21/2, ,二室二室t t1/21/2, ,三室三室t t1/21/2 现主主张统一用一用t t1/2z 1/2z 终末半衰期末半衰期 3) 3) 反映消除特征的半衰期反映消除特征的半衰期 t t1/21/26 6 药代学代学动力的三力的三类参数参数 1)1)房室模型参数房室模型参数 C= AeC= Ae(-t)(-t)+Be+Be(-t) (-t) - Ge- Ge(-kat) (-kat) 其中其

9、中A,B,G,kaA,B,G,ka是一是一级参数参数 血血样 静注静注: : 零零时血血浓(C(C0 0) Ke T) Ke T1/21/2 Vd CL AUC Vd CL AUC 非静注非静注: Cp Tp Ka Ke T: Cp Tp Ka Ke T1/21/2 Vd CL AUC Vd CL AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,还应报告告 T T1/21/2, T T1/21/2 尿尿样 尿排累加曲尿排累加曲线, ,尿排尿排总量量, ,尿排率尿排率2)2)非非线性消除的参数性消除的参数 ( (也有房室数也有房室数, , 多用一室多用一室) ) 某些某些药物的消除有限速因素物的消

10、除有限速因素, 当当浓度很高度很高时只能只能限速消除限速消除,不能按不能按浓度比例消除度比例消除,称称为”非非线性性药代代“ 其模型是米氏方程其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速反映限速时的消除速率的消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲反映曲线转变中点的血中点的血药浓度度 药代特征是代特征是: 高血高血浓时下降慢下降慢(恒量消除恒量消除,t1/2延延长) 低血低血浓时下降快下降快(恒比消除恒比消除,t1/2稳定定) 非非线性性药代的代的药物物,一旦一旦过量量,不易不易抢救救. 因此一因此一类新新药的的药代代规定要做三个定要

11、做三个剂量量3)3)非房室模型非房室模型( (统计距距) )参数参数 FDA FDA及及DFDADFDA规定要定要报 不受房室数的限制不受房室数的限制, ,客客观性性强, ,信息量少信息量少 AUC (Area Under Curve)AUC (Area Under Curve) 是梯形法是梯形法计算的曲算的曲线下面下面积, ,与吸收量正比与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留是平均滞留时间. . 与与终末半衰期末半衰期类似似. . VRT (Variance of Residence Time) VRT

12、(Variance of Residence Time) 是滞留是滞留时间的方差的方差 MAT (mean adsorption Time) MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收是平均吸收时间. .与吸收半衰期与吸收半衰期类似似. .7 7 单次次药代及多次代及多次药代代1 1 一一类新新药及及缓控控释制制剂必必须做做单次及多次次及多次药代代2 2 多次多次药代代应达到达到稳态 5-7 5-7个半衰期后个半衰期后, ,取取3 3个谷个谷浓度度3 3 末次末次给药后要做系列性的后要做系列性的浓度度测定定4 4 要要报告告稳态时AUCss,CavAUCss,Cav平均平

13、均浓度度,DF,DF波波动度度DF=(Cmax-Cmin)/CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCssCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/ 8 8 缓释制制剂及及释放速率放速率(Kr)(Kr) Kr ka ke Kr ka ke 常被常被误认为吸收很慢吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其其实药物本身未物本身未变, ,其其吸收和消除与普通制吸收和消除与普通制剂是一是一样的的. . 因因释放慢放慢, ,释放了才吸收放了才吸收, ,体内体内药少少时消除也少消除也少, ,血血浓渐次上升次上升. .血血浓增高后增高后, ,一面一面释放吸收放吸收,

14、 ,一面消除一面消除, ,达到平衡达到平衡, ,血血浓稳定定. .以后以后释放逐放逐渐减少减少, ,血血浓才随之慢慢下降才随之慢慢下降. . 所以主所以主导血血浓变化的因素是化的因素是释放速率放速率. .释放放部位部位胃胃肠粘膜粘膜体体液液缓释制制剂普通制普通制剂 9 9 药代学的代学的统计分析与分析与计算算1 1 由由C-TC-T数据回数据回归到模型方程到模型方程 最小二乘方曲最小二乘方曲线拟合合. .残差法残差法误差大差大. .只是初只是初值 常用牛常用牛顿法法, ,马夸法夸法, ,单纯形法形法2 2 算出九种情况的算出九种情况的药代一代一级参数参数 房室数房室数(1,2,3(1,2,3室

15、室) )及及权重重(W=1,W=1/c,W=1/cc)(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 3 用用AICAIC值判据判据进行比行比较, ,用用F F检验分析差异意分析差异意义 有有统计意意义时, ,取取 AIC AIC值较小者小者 无无统计意意义时, ,取房室数取房室数较少者少者 4 4 同同时进行行统计矩参数的矩参数的计算算5 5 对大大剂量量组要做非要做非线性分析性分析, , 判断判断药代特征代特征. . 10 10 药代学的代学的统计分析的分析的实施体会施体会1) 1) 预试验 先做先做2-32-3人人, ,取点取点较多多. . 确定确定试验点数点数, ,位置及最后取血位置及最后取

16、血时间. . 全面分析全面分析( (智能分析智能分析) )确定房室数确定房室数, ,权重重 2) 2) 批批处理理 按合适模型按合适模型统一一计算房室一算房室一级参数参数. . 计算算统计矩参数矩参数 计算所有参数及其均数算所有参数及其均数, ,标准差准差. . 全部作全部作C-TC-T曲曲线图及及lnC-TlnC-T曲曲线图3) 3) 对特殊参数特殊参数进行行处理理 国内三家国内三家证明无法明无法检测, ,可申可申请暂时免做免做 参数参数拟合失合失败: :拟合不出合不出, ,或参数出或参数出负值. . 与数与数值偏离有关偏离有关. .可用自可用自调分析分析. . 参数的离群参数的离群值在在M

17、2.5 SD M2.5 SD 之外者之外者, , 可加括号可加括号, ,不参与均数不参与均数计算算. .4) 4) 对特殊特殊药浓点点进行行处理理 中中间缺失数据缺失数据: : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或或测不出不出 允允许说明理由明理由, ,该点加括号点加括号, ,不用不用. . 尾点不妥或尾点不妥或测不出不出: : 按按专业及及统计学方法学方法处理理 离群点离群点: :个体个体间同同时间的离群点的离群点, ,不能不用不能不用. . 曲曲线中的离群点中的离群点, ,用自用自调分析分析. .平台假象滞后滞后现象象尾点反跳尾点反跳现象象双峰双峰现象象三三 人体人体药代代1 1 受受试对象

18、象 健康志愿者健康志愿者, ,男女兼有男女兼有,19-45,19-45岁, ,相差相差10 1 L/kg Vd 1 L/kg 说明明该药有有脏器器浓集集现象象. .消除消除 ke, ke,是消除速率常数是消除速率常数 T T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反映反映药物的消除速度物的消除速度, , 尿排率尿排率 过大者大者, ,肾功能不佳功能不佳时应注意减量或延注意减量或延时 过小者小者, ,提示代提示代谢为主主, ,肝功不佳肝功不佳时慎用慎用 该药易出易出现药物相互干物相互干扰, ,联用用时应注意注意. .个体差异个体差异 AUC,Vd AUC,Vd及及T T1/21/2的的变异系

19、数大于异系数大于50%50%者者, , 临床用床用药时应注意注意剂量量调控控. . 7 7 临床床给药方案的制定方案的制定1) 1) 根据耐受性根据耐受性试验及及临床适床适应症症, ,确定确定给药剂量量 2) 2) 根据根据药代代动力学力学, ,确定用确定用药间隔隔时间. . 注意注意药效与血效与血浓并不一定相平行并不一定相平行 3) 3) 根据不良反根据不良反应的种的种类, ,确定确定临床研究床研究时重点重点 观察的察的项目和目和检测频率率4) 4) 根据不良反根据不良反应及及肾排率排率, ,确定入确定入组标准准, ,排除排除 标准准, ,对肝肝, ,肾, ,心心, ,血象等功能情况的限定血

20、象等功能情况的限定 8 8 人体人体药代学研究中代学研究中应注意的注意的问题1) 1) 注意注意饮食食对试验的干的干扰 食物种食物种类, ,炭酸炭酸, ,酸性或合醇酸性或合醇饮料料 2) 2) 注意注意环境境对试验的干的干扰 剧烈活烈活动, ,终日卧床日卧床, ,紧张, ,出汗出汗, ,呕吐呕吐, ,腹泻腹泻 3) 3) 注意注意观察不良反察不良反应 药代代动力学力学试验时, , 应观察察记录不良反不良反应4) 4) 耐受性耐受性试验与人体与人体药代同步代同步进行的行的问题 原原则上上应分分别进行行 在初步了解耐受性后在初步了解耐受性后, ,可在后可在后续受受试者同步者同步 进行行药代代动力学

21、力学试验. .5) 5) 注意注意检测方法的可靠性方法的可靠性 线性范性范围, ,最低最低检出限出限, ,塔板数塔板数, ,日日间差差, ,日内差日内差 预期最高最低血期最高最低血浓范范围, ,标准曲准曲线的适的适时性性, , 参比参比药的的选择及理由及理由. .内内标的的选用及理由用及理由 血血样保存的条件及影响因素保存的条件及影响因素. .6) 6) 注意注意预试信息信息 AUC AUC（0-tn)0-tn)/AUC/AUC(0-inf)(0-inf)是否大于是否大于80%80% 末次末次药浓是否小于是否小于药峰峰浓度的度的10%10% 取取样点是否合适点是否合适, ,药峰附近如何增点峰附近如何增点 清洗期是否足清洗期是否足够长结束束 谢谢 ！