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1、H1R拮抗剂的临床应用拮抗剂的临床应用1一、组织胺一、组织胺 发现：1910年 前体：组氨酸脱羧基而成 贮存：于肥大细胞、嗜碱性细胞 （胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺） 释放：I型变态反应或非免疫因素 2二、组织胺的作用二、组织胺的作用H1受体支气管、胃肠等平滑肌收缩支哮，腹痛皮肤血管扩张红斑、风团、水肿致痛物质：作用于痛觉感受器（一种游离的神经末梢）瘙痒心房、房室节收缩增强，传导减慢3H2受体血管扩张血压下降、休克（组胺大量入血）胃壁细胞胃酸分泌增加心室、窦房结心率加快、心肌收缩力增加4H3受体：负反馈性调节中枢与外周神经元细胞组胺合成及释放，减少肥大细胞组胺释放，减少气道无髓C神经纤维速激
2、肽的释放，抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋H4受体：存在于外周血淋巴细胞及HL-60细胞系，功能不明H5：存在于细胞内，未定类5H1受体拮抗剂（抗组胺药）受体拮抗剂（抗组胺药）1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场1945年化学合成苯海拉明1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，1980年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。6组织胺组织胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂按有无镇静作用分为两类一、传统抗组胺药二、非镇静抗组胺药（第二代）7一、传统抗组胺药一、传统抗组胺药（一）药理作用及体内代谢 均具有乙胺基结构（R1 X-CH2
3、-CH2-N R） R2 R 与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。 口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。8（二）特点 分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢抑制作用与药物品种、剂量、机体敏感性有关；副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，
4、可降低儿童学习能力。（三）适应症 1、变态反应性皮肤病（主要是第一型） 2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病（四）临床常用种类 依取代基化学结构不同大体上分为六类：9类别药名药理学特点用途、应用注意事项 氨烃醚类（乙醇胺类）*苯海拉明（可太敏）1、抗组胺作用强2、中枢镇静作用显著3、较强抗胆碱作用抗过敏；抗震颤麻痹及心律不齐止呕抗晕动。青光眼慎用，偶致皮疹及粒细胞 。用6个月以上可致贫血。*乘晕宁（茶苯海明）苯海拉明+氨茶碱。主用于止呕防晕车、晕船。美芬铵卡巴沙明多西那敏苯托沙敏恩布那敏曲美苄胺溴苯海拉明10类别药名药理学特点 用途、应用注意事项烃胺类*扑尔敏(氯屈米通)1、抗组胺作用强2、中枢抑制
5、作用轻微，适用于白天3、有些药物有中枢兴奋作用抗胆碱作用轻微。宜于儿童应用。可预防输血反应。*苯茚胺（抗敏胺）抗组胺作用持久，缓和。略有兴奋作用，有失眠、口干、纳减、胃肠不适。*溴屈米通作用及副作用同扑尔敏*抗感明（屈米通）常有思睡及胃肠道刺激作用。*安静太作用强而快。有局麻作用。11类别药 名药理学特点用途、应用注意事项哌嗪类*安它乐(盐酸羟嗪)1、抗组胺作用强2、有中枢镇静，安定作用3、具镇吐作用4、可致畸主用于皮肤划痕症，寒冷性荨麻疹及止痒。6岁以下慎用，婴儿忌用*敏克嗪（氯苯甲嗪）对迷走及前庭神经有抑制作用，可防止晕船、晕车。*安其敏（氯苯丁嗪）可治疗晕船、晕车，有致畸作用*克敏嗪抗5
6、-羟色胺作用较强；有平喘作用。抗敏哌嗪西替利嗪桂利嗪氯桂嗪去氯羟嗪奥沙米特12类别药名药理学特点用途、应用注意事项乙烯二胺类*去敏灵(朴敏宁)1、抗组胺作用与乙醇胺类大致相同2、有中等强度镇静作用3、可致胃部不适4、有局部麻作用作用较苯海拉明略强而持久。可有口干恶心。偶见粒细胞减少。局部外用可致皮炎*赛更定（安替根）有较强抗5-羟色胺作用及相当程度抗胆碱作用。对寒冷性荨麻疹效果显著。思睡作用比扑尔敏强。青光眼禁忌。*安他诺林（安替心）作用较弱。有抗胆碱作用。新安替根安他唑啉美沙吡啉西尼二胺13类别药名药理学特点用途、应用注意事项吩噻嗪类*非那根(异丙嗪)*异丁嗪二甲替嗪阿利马嗪美奎他嗪丙酰马嗪
7、1、抗组胺作用较乙醇胺类强而持久2、镇静作用显著3、明显抗胆碱作用及止吐4、可致光敏感嗜睡明显，伴口干及胃肠刺激，忌与碱性及生物碱类药物配伍。光敏者禁忌，青光眼慎用，肝肾功能减退者慎用。可用于人工冬眠。作用较非那根强，镇静作用亦强，可出现粒细胞减少症。其它*苯噻啶1、抗组胺作用与乙醇胺相当2、抗5-羟色胺作用较强3、抗胆碱作用轻微治偏头痛，血管性水肿、红斑肢痛症等，嗜睡、乏力、偶面红、肌痛、头晕。注意血象变化。忌用于前列腺肥大，尿闭及闭角型青光眼患者。14传统抗组胺药作用比较传统抗组胺药作用比较抗组胺活性抗胆碱能活性镇静作用止吐作用胃肠道作用乙醇胺类（苯海拉明）+-+-+-+烃胺类（扑尔敏）+
8、-+-+0+哌嗪类（安它乐）+-+-+-+乙二胺类（赛更定）+-+0+-+0+吩噻嗪类（非那根）+-+015 1、中枢镇静作用： 几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。 2、抗胆碱作用： 部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。副作用与应用注意事项16 3、体重增加 赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。 4、心律率乱 部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。175、致畸作用 哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、 兴奋作
9、用： 苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。7、胃肠作用： 厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。8、光敏作用： 非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。9、血液系统影响 罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。18使用注意事项使用注意事项 禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。注意同类药可交叉过敏。注意派嗪类致畸性。与皮质类固醇同用，可减低后者疗效。变应原试验期间，在试验前2448小时停用。19非镇静抗组胺药（第二代非镇静抗组胺药
10、（第二代H1受体拮抗剂）受体拮抗剂）(一)药理作用及体内代谢 80年代问世。结构与传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。 20 药理作用及体内代谢 除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。 药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛
11、平滑肌。 第二代抗组胺药疗效与其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。21（二）特点 不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；某些药物可产生心脏毒副作用。（三）适应症 1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。 2、过敏性鼻炎、结膜炎等。22（四）副作用 对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。1、嗜睡 “无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。2、抗胆碱作用 极
12、轻（西替利嗪除外）3、体重增加 均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。234、心律失常 部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度 阻滞心肌细胞K+通道 影响心肌细胞复极化延迟 Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速 心室纤颤死亡，但发生率很低，。 24心脏毒性示意图过量服用肝功能不良药物相互作用血药浓度升高阻滞心脏钾离子通道尖端扭转性室速（TDP）QT时间延长心室复极延缓致死性室性心律失常死亡25致畸作用与哺
13、乳期应用阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级）息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级）药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。26（五）常用临床种类1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏迪） 特点：1）无嗜睡；2）无口干（无抗胆碱作用）；3）无食欲及体重增加（无抗5-羟色胺作用）；4）维持时间短。5）偶见心脏毒性。用法：成人：60mg Bid 儿童： 30mg Bid（612岁）副作用：偶见嗜睡（6.77）、头晕头痛（为扑尔敏之1/2）轻微胃肠不适、皮疹。超量有心脏毒性27非索那定（敏迪活性产物）1）低镇静作用，无心脏毒性；2）口服吸收快，13小时达到高峰，大部分
14、依靠肝肾代谢肾功不全药物消除减慢剂量、用法 60或120mg/片成人，12岁：60mg bid肾功减退者：60mg qd不良反应1）无心脏毒性，无药物相互作用，推荐剂量一般无嗜睡2）肝肾功能不良者勿过量使用，不要与CYP抑制剂合用3）哺乳/孕妇勿用。28 息斯敏、Hismanal、Astemizole 83年问世 特点：起效时间慢，3-5天。维持作用持久（与受体结合后牢固、离解极慢），与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，长期服用，食欲、体重增加，偶见心脏毒性。29 剂量 12岁以上儿童，每天10mg，口服。 对老年或肾功能不全者，不必调整用量。禁忌症：对本品中任一种成份过敏者。严重肝病。明
15、显心脏疾患或症状性心律失常者，心电图异常（明显或可疑QT间期延长）或低血钾。与咪唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素同用。晕厥病史。孕期、哺乳期不建议使用。30 体内过程 空腹服用生物利用度明显增高。不易透过血脑屏障，但可通过胎盘、乳汁，服用三天后起效，最大疗效出现在疗后3-5周，半衰期达13天，停药后疗效尚可持续数周。主要从大便排泄。排泄极慢。31适应症： 急、慢性荨麻疹（尤其后者）、过敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人： 10mg qd 6-12岁： 6mg qd 12岁：5mg qd12岁：未确定40西替利嗪：羟嗪（安它乐）代谢物特点： 镇静作用较轻（ 23）。与茶硷合用，可降低消除率，升高血药浓度
16、，使镇静作用加强；半衰期长，肝肾功能不全等，使半衰期明显延长；无心脏毒性；对红晕、搔痒效果较好。作用机理：组胺H1受体拮抗；降低变态反应发生位置组胺浓度；防止嗜酸性白细胞移行（后期过敏反应原因）适应症：慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、特应性皮炎，嗜酸性脓疱性毛囊炎。用法：成人 10mg qd副作用：镇静、困倦、乏力41刻免（曲普利啶） 盐酸吡咯吡胺 Triprolidine 体内过程： 口服吸收完全，1-3小时达血药浓度峰值。维持作用 812小时，半衰期约624小时，体内分布广泛，部分经肝代谢，由肾排泄。适应症：荨麻疹、过敏性皮炎、皮肤搔痒症用法：成人： 2.5mg Bid 612岁： 1.25mg
17、 Bid 26岁： l/3胶囊 B id 2岁： 0.05mg/kg/次 Bid副作用：偶有恶心。425、欣民立（新敏乐、阿伐斯汀）Semprex，acrivastine 曲普利啶（刻免）衍生物 体内过程： 口服后15分钟起效，约1.5小时达血药高峰，半衰期约1.5小时，大部分以原型从尿排出（约87），对中枢神经系统穿透能力低，嗜睡及抗胆碱作用不明显。适应症：急慢性荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎。用法： 12岁 8mg Bid副作用：嗜睡、皮疹 明显肾功能不全者慎用。43448、开恩亭（依巴斯汀）特点：1）与组织胺H1受体亲和力高； 2）对其它过敏反应炎症介质具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等
18、） 3）不能透过血脑屏障，无嗜睡作用 4）疗效不受食物影响，不与酒精及镇静剂发生相互作用，无心脏毒副作用 5）剂量灵活，10-20mg/d适应症：1）过敏性鼻炎，过敏性结膜炎 2）荨麻疹，皮肤搔痒症禁忌症：1）已知对本品或其中任何成份有过敏者 2）严重肝损者注意事项：慎用于合并应用大环内酯类或唑类抗真菌药者45组织胺组织胺H1、H2受体拮抗剂一多虑平受体拮抗剂一多虑平 Doxepine三环类抗忧郁药。基本结构与吩噻嗪（异丙嗪）相似。一、作用机理与体内代谢 机理未明。可能是H1、H2受体竞争性阻断作用。体外试验已证实有强大H1受体拮抗效能。效价强度是苯海拉明的775倍。比赛更定大11倍。对H2受
19、体亲和力亦强于甲氰咪胍。也是胆碱能受体，2-肾上腺素能受体的拮抗剂。 口服吸收完全、迅速、起效快，体内分布以肾脑、肝最多，代谢后从尿、粪中排出。46二、适应症（一）慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹。（二）皮肤划痕症。（三）带状疱疹后遗神经痛。三、用量 25mg tid四、副作用及应用注意事项 1）思睡作用较明显；2）P-R间期延长，能使有心律失常（尤其是传导阻滞）史的病人猝死；3）尚有口干、乏力、头晕、便秘等；4）大剂量应用有抗胆碱作用。注意事项（一）老年心脏病患者慎用；（二）应用前两周应停用单胺氧化酶的抑制剂。（心得安等）（三）有心律失常史患者在疗前、疗中宜作EKG检查。47 抗组胺药的合理应用抗组
20、胺药的合理应用一、抗组胺药对I、IV型变态反应性皮病效果较好，对其它搔痒性皮病（银屑病、扁平苔癣）疗效差。二、第二代组胺H1受体阻滞剂是过敏反应首选药物。疗效好，副作用少，服用方便。而第一代则止痒效果好。三、I、IV型变态反应除应用抗组胺药治疗外，应积极寻找去除变应原，可考虑脱敏疗法。四、II、Ill型变态反应主要用激素及免疫抑制剂联合使用，单用抗组胺药疗效不佳。五、用药剂量应以控制症状为度，开始应足量，见效后渐减量维持，待病情完全控制后再服一段时间以减少复发。48抗组胺药的合理应用抗组胺药的合理应用六、一般先选一种，疗效不佳再联合用药，如H1H2 或抗组胺药十其它抗过敏药（激素等）七、剧痒者选镇静作用较强的第一代抗组胺药，必要时并用安定剂。八、传统抗组胺药长期应用可产生耐受性，故各药之间应经常更换或交叉使用。九、局部外用制剂易引起接触性皮炎，一般不宜采用。十、注意掌握好各类药品的适应症，禁忌症或相对禁忌症。十一、 抗组胺药是血浓度达到峰值后数小时发生最大功效故提前3060分钟给药，可预防变态反应发生，治疗过程应多次足量给药以维持疗效。49
