晚期大肠癌转化治疗

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1、 晚期大肠癌转化治疗晚期大肠癌转化治疗目目 录录大肠癌发病的流行病学大肠癌发病的流行病学我国处于全球大肠癌中高发病率区域我国处于全球大肠癌中高发病率区域2009年年大肠癌位居我国恶性肿瘤发病率的第大肠癌位居我国恶性肿瘤发病率的第6 6位位2009年年PART 1晚期大肠癌化疗策略选择晚期大肠癌化疗策略选择可切可切/潜在可切大肠癌化疗策略的探讨潜在可切大肠癌化疗策略的探讨不可切除大肠癌化疗策略的选择不可切除大肠癌化疗策略的选择不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化化疗策略需考虑的热点问题化疗策略需考虑的热点问题对对OS的作用的作用疗效评估与疗效评估与手术时机手术时机方案有效

2、性方案有效性围手术期围手术期安全性安全性“转化性化疗转化性化疗”理念临床推广理念临床推广可切除可切除如何实现目标如何实现目标: 合理的策略合理的策略可切除的肝转移可切除的肝转移潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移手术切除手术切除(R0)转化性化疗转化性化疗(高效化疗高效化疗)争取争取R0切除切除可切除可切除转化治疗目的转化治疗目的(不可切不可切可切可切)转化率转化率: 12.5%30%总总切除切除: 453例例335化疗化疗: 1104例例(74%)进行转化性治疗进行转化性治疗Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658Adam R, et al.Ann Onco

3、l 2003;14: ii13-ii16 肝肝M初始初始/化疗后切除化疗后切除OS相似相似可切除可切除R0切除提高大肠癌肝转移切除提高大肠癌肝转移OS肝转移切除后肝转移切除后10年年OS提高提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries Data on file at www.livermetsurvey.org可切除可切除靶向靶向+化疗提高化疗提高ORR与与R0切除率切除率Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008，Wong, et al. Ann Oncol. 201

4、1 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2011; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2010; 11:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103; 1542-1547CRYSTAL (FOLFIRI)OPUS (FOLFOX)GONO (

5、FOLFOX)GONO (FOLFOXFIRI)CRYSTAL (FOLFIRI+Cet.)OPUS (FOLFOX+Cet.)Gruenberger (XELOX+Bev.)BOXER (XELOX+Bev.)单药单药ORR较联合用药低，应用较少较联合用药低，应用较少三药联合转化率较高，但毒副反应明显增加三药联合转化率较高，但毒副反应明显增加可切除可切除策略选择策略选择需考虑对手术的影响需考虑对手术的影响是否影响患者基本情况，导致不能手术是否影响患者基本情况，导致不能手术血常规、血生化、凝血功能血常规、血生化、凝血功能是否加重合并症及脏器功能障碍，降低其是否加重合并症及脏器功能障碍，降低其A

6、SA分级，分级，导致术后并发症增加导致术后并发症增加心肺功能心肺功能/肝肾功能肝肾功能高强等高强等 Chin J Bases Cli General Surg, Bol. 18, No.2, Feb. 2011 159-163可切除可切除转化治疗疗效评估与手术时机转化治疗疗效评估与手术时机化疗后肝损伤化疗后肝损伤增加术后并发症可能增加术后并发症可能肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多化疗疗程过多不足以使肿瘤缩小不足以使肿瘤缩小不能提高切除率不能提高切除率化疗疗程不足化疗疗程不足可切除可切除2013 NCCN转化治疗推荐转化治疗推荐可切除可切除CapeOX/F

7、OLFOX/FOFIRI靶向靶向PART 1晚期大肠癌化疗策略选择晚期大肠癌化疗策略选择可切可切/潜在可切大肠癌化疗策略的探讨潜在可切大肠癌化疗策略的探讨不可切除大肠癌化疗策略的选择不可切除大肠癌化疗策略的选择不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化1985198919952010美国美国FDA:新药评价必须包括新药评价必须包括QOL评估评估1英国医学研究所：英国医学研究所：QOL是临床试验治疗效果的评价方法是临床试验治疗效果的评价方法2ASCO指南指南:QOL作为抗肿瘤治疗的评价标准之一作为抗肿瘤治疗的评价标准之一3ESMO指南：指南：延长延长OS,改善症状改善症状,阻止

8、阻止PD或提高或提高QOL41.QolSubcommitteeOncologicDrugsAdvisoryCommittee.February10,2000.2.P.Maguire,P.Selby.BrJCancer.1989;60(3):437440.3.AmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.1996;14(2):671-9.4.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2010;21Suppl5:v93-7.不可手术晚期肠癌的治疗目标不可手术晚期肠癌的治疗目标不可切除不可切除不可手术晚期肠癌的治疗目标不可手术晚期肠癌的治疗目标+O

9、S与与QOL双重获益双重获益延长延长OS改善症状改善症状延缓延缓PD提高提高QOL治疗模式的选择治疗模式的选择化疗方案的选择化疗方案的选择不可切除不可切除什么是最佳治疗模式什么是最佳治疗模式？持续化疗持续化疗(Continuous treatment)标准化疗持续至标准化疗持续至PD/毒性不耐受毒性不耐受间歇治疗间歇治疗(Intermittent treatment)在标准高强度化疗中间停止治疗在标准高强度化疗中间停止治疗维持治疗维持治疗(Maintenance treatment)在标准高强度化疗中停用毒性明显药物，在标准高强度化疗中停用毒性明显药物，并采用低强度、低毒性的药物持续化疗并采用

10、低强度、低毒性的药物持续化疗不可切除不可切除最佳最佳模式模式联合化疗至联合化疗至SD氟尿嘧啶维持至氟尿嘧啶维持至PD以氟尿嘧啶为基础联合化疗方案出现严重以氟尿嘧啶为基础联合化疗方案出现严重神经毒性，应尽早考虑停用奥沙利铂，并神经毒性，应尽早考虑停用奥沙利铂，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持以其它疗效确切副反应小的药物进行维持直至直至PD。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疗至PD，疗效相当，不良反应显，疗效相当，不良反应显著降低。著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至与间歇治疗相比，维持治疗至PD显著延长显著延长DDC、PFS和和OSde Gramont5-FU

11、/LV vs. FOLFOX4Douillard5-FU/LV vs. FOLFIRISaltz5-FU/LV vs. IFLN9741IFL vs. IROX vs. FOLFOXTournigand FOLFOX 6 vs. FOLFIRINO16966XELOXBev. Vs. FOLFOXBev.MACROXELOX+Bev.Cap+Bev. Vs. XELOX+Bev不可切除不可切除化疗方案的选择需同时考虑化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案和维持药物选择联合化疗方案和维持药物选择一线化疗一线化疗维持化疗维持化疗疗效确切疗效确切安全性好安全性好QOL较好较好疗效确切疗效确切安全性好安

12、全性好QOL较好较好依从性好依从性好治疗的不仅是肿瘤，更是肿瘤患者治疗的不仅是肿瘤，更是肿瘤患者不可切除不可切除V308研究研究End PointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237OS疗效FOLFOXFOLFIRI毒性FOLFOX:神经毒性、嗜中性粒细胞减少FOLFIRI:消化道毒性、脱发不可切除不可切除NO16966研究研究1.Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008:26(12):20

13、06-2012. 2.Cassidy J, et al. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64OSXELOX组组FOLFOX 组组所有人群：所有人群：安安慰剂慰剂/贝伐贝伐19.819.5 +贝伐组贝伐组21.621.0 安慰剂组安慰剂组19.018.9 单纯化疗组单纯化疗组18.817.7HR=0.95XELOX方案方案3/4级级粒细胞减少及粒减粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于性发热的发生率均低于FOLFOX不可切除不可切除ML16987研究研究ML16987研究是一项研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究期、前瞻性、随机、

14、多中心、开放标签试验研究纳入纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和组和FOLFOX组组XELOX组在第组在第1，3，6治疗周期前和结束后分别填写调查问卷治疗周期前和结束后分别填写调查问卷FOLFOX组在第组在第1，4，8治疗周期前和结束后分别填写调查问卷治疗周期前和结束后分别填写调查问卷治疗持续治疗持续24周（周（XELOX8周期，周期，FOLFOX12周期）或直至周期）或直至PDConroy et al, British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67P0.001P=0.009化疗方便性化疗方便性P=0.00

15、3化疗满意度化疗满意度Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)不可切除不可切除一线化疗获益维持治疗选择一线化疗获益维持治疗选择指南推荐氟尿嘧啶指南推荐氟尿嘧啶靶向靶向(5-Fu / 卡培他滨卡培他滨)自付部分低于可支配收自付部分低于可支配收入，价格可以接受入，价格可以接受药物毒性低，不良反应药物毒性低，不良反应所致终止治疗较少所致终止治疗较少口服给药

16、途径较好，易口服给药途径较好，易于患者长期坚持治疗于患者长期坚持治疗不可切除不可切除XeQuali研究研究XeQuali研究：经研究：经XELOX治疗获益的晚期结直肠癌，序贯卡培他滨治疗获益的晚期结直肠癌，序贯卡培他滨治疗治疗PFS和和OS延长，延长，QOL不受治疗时间影响。不受治疗时间影响。Waddell T, et al. Phase Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.不可切除不可切除STOP and GO 研究研究贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡培他滨卡培他滨初始未治疗的初始未治疗的mCRC患者患者 (n=12

17、3)PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ XELOX (n=62)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ XELOX (6个周期个周期， n=61)PDRIII期、随机、多中心维持治疗研究期、随机、多中心维持治疗研究Suayib Yalcin, et. al. J Clin Oncol 30, 2012主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OS, ORR (根据根据RECIST), 安全性安全性不可切除不可切除STOP and GO 研究研究疗效疗效A组组B组组P值值中位中位PFS，月，月 (95% CI)8.3(7.19.5)11.0(9.112.9)0.002中位中位OS，月，月 (95% CI)20.22

18、3.80.1ORR，%58.966.70.861结论：初治转移性结直肠癌用结论：初治转移性结直肠癌用结论：初治转移性结直肠癌用结论：初治转移性结直肠癌用BEV+XELOXBEV+XELOX治疗治疗治疗治疗6 6周期后周期后周期后周期后改为改为改为改为BEV+BEV+卡培他滨维持治疗更优于卡培他滨维持治疗更优于卡培他滨维持治疗更优于卡培他滨维持治疗更优于BEV + XELOXBEV + XELOX持续治持续治持续治持续治疗疗疗疗不可切除不可切除PART 1晚期大肠癌化疗策略选择晚期大肠癌化疗策略选择可切可切/潜在可切大肠癌化疗策略的探讨潜在可切大肠癌化疗策略的探讨不可切除大肠癌化疗策略的选择不可

19、切除大肠癌化疗策略的选择不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化不耐受化疗大肠癌治疗策略的优化卡培他滨单药优于卡培他滨单药优于5-FU/LVEV Cutsem, etc. British Journal of Cancer (2004) 90, 1190 1197疗效相当，安全性更好疗效相当，安全性更好不耐受强化疗不耐受强化疗卡培他滨卡培他滨 vs 5-FU/LV 希罗达希罗达 (n=603)5-FU/LV (n=604)P-ValueCR+PR25.7%16.7%0.0002TTP4.64.70.95OS12.912.80.48希罗达希罗达ORR更高更高两组两组TTP相当相当两组两组OS相当相当不耐受

20、强化疗不耐受强化疗常见常见3、4级不良反应发生率级不良反应发生率药物相关主要不良反应导致药物相关主要不良反应导致需住院进行治疗人次需住院进行治疗人次Cassidy et al. Ann Oncol 13: 566575*不耐受强化疗不耐受强化疗卡培他滨卡培他滨 vs 5-FU/LV 大肠癌化疗策略的选择大肠癌化疗策略的选择仅肝仅肝/ /肺转移肺转移 可切可切除的其他局部转移除的其他局部转移临床表现临床表现目标目标缩瘤缩瘤切除率切除率治疗策略治疗策略尽快围手术化疗，最大尽快围手术化疗，最大程度缩瘤并及时手术程度缩瘤并及时手术多发转移多发转移 快速快速PD症状明显症状明显/恶化风险恶化风险高高快速缩瘤快速缩瘤控制控制PD多药联合化疗多药联合化疗靶向靶向(XELOX方案在一线化疗疗效确切，安全性好)多发转移且不可手术多发转移且不可手术不耐受强烈化疗不耐受强烈化疗 延长延长OS提高提高QOL以单药化疗为主以单药化疗为主延缓延缓PD(卡培他滨单药贝伐珠单抗是姑息治疗的理想选择)Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107( (切切/ /潜在可切潜在可切/ /不可切不可切) )