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1、如何研发在国外如何研发在国外注册的非专利注册的非专利药物制剂药物制剂申京建申京建 为什么世界上众多企业对为什么世界上众多企业对仿制药感兴趣？仿制药感兴趣？1.全球不断增长的仿制药市场全球不断增长的仿制药市场 2. 政府的招标政府的招标3. 低风险低风险第一部分：发展战略第一部分：发展战略1. 1.研发战略研发战略n n建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统n n至少有提前至少有提前至少有提前至少有提前5 5年的眼光年的眼光年的眼光年的眼光n n建立一个合理的，实际的并且科学
2、周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划n n产品的注册与研发应该保持统一。产品的注册与研发应该保持统一。产品的注册与研发应该保持统一。产品的注册与研发应该保持统一。n n建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研 究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。究及产品的注
3、册作为一个统一的有机体结合起来。第一部分：发展战略第一部分：发展战略2产品战略产品战略n n平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而且还包括其他的产品：且还包括其他的产品：n n重磅炸弹重磅炸弹 超过超过US$500-2500mUS$500-2500mn n大型产品大型产品 超过超过US$250-500mUS$250-500mn n中量级产品中量级产品 超过超过US$100-250mUS$100-250mn n小型产品小型产品 在在US$50-100mUS$50-100m之间之间n n微型产品微型产品 在在 US$50mUS$50m以下以下第一部分：发展
4、战略第一部分：发展战略3 风险战略风险战略n n仔细查阅仔细查阅FDAFDA警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。n n分析以往市场的销售情况。分析以往市场的销售情况。n n了解与我们计划研发生产同样药品的公司。了解与我们计划研发生产同样药品的公司。如：如：如：如： 大型产品（大型产品（ US$250-500mUS$250-500m）的）的有效期满时，它的价格会有效期满时，它的价格会低于低于$3-4$3-4千万，此时就会有千万，此时就会有4-54-5家的企业竞争这个市场。家的企业竞争这个市场。n n机会成本机会成本第一部分：发展战略第一部分：发展战略为产品研发
5、的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一个严谨周密的计划，个严谨周密的计划，个严谨周密的计划，个严谨周密的计划， 其中包括以下内容：其中包括以下内容：其中包括以下内容：其中包括以下内容：n n研究团队人员组成研究团队人员组成研究团队人员组成研究团队人员组成“软件系统软件系统软件系统软件系统” ”n n信息系统与自动化部分信息系统与自动化部分信息系统与自动化部分信息系统与自动化部分“硬件体统硬件体统硬件体统硬件体统” ”n nR&DR&D工
6、艺改进工艺改进工艺改进工艺改进n nR &DR &D业绩评估业绩评估业绩评估业绩评估n n对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。n n对对对对R &DR &D人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究n n阶段1 文献检索n n阶段2 查寻原料药n n阶段3 评估原料药n n阶段4 采购
7、原料药样品n n阶段5 检测原料药样品n n阶段6 对照品的采购n n阶段7 对照品的检测n n阶段8 大包装原料药的检测阶段阶段1 文献检索文献检索1 1专利评估专利评估专利评估专利评估橙皮书橙皮书橙皮书橙皮书 (orange guide)(orange guide)，FDA CDER WWW FDA CDER WWW 及专利顾问及专利顾问及专利顾问及专利顾问2 2市场调查市场调查市场调查市场调查IMS IMS 年度报告年度报告年度报告年度报告3 3文献检索文献检索文献检索文献检索USPUSP，BPBP，PDR PDR ，CodexCodex，MartindaleMartindale，Mer
8、ckMerck， FloreyFlorey，VidalVidal4 4在线检索在线检索在线检索在线检索电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5 5FDA CDERFDA CDER生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生
9、物等效性研究参数的评估，溶出方法等。阶段阶段2 查寻原料药查寻原料药1 1查寻可靠的原料药供应商查寻可靠的原料药供应商查寻可靠的原料药供应商查寻可靠的原料药供应商 如：如：如：如： ACIC ACIC 加拿大加拿大加拿大加拿大 ALLChemALLChem UK UK RabaxyRabaxy 印度印度印度印度 EstevesEsteves，MoehsMoehs，UquifaUquifa 西班牙西班牙西班牙西班牙 BiopharmaBiopharma，S.I.MS.I.M，MidyMidy 意大利意大利意大利意大利 ChemcapsChemcaps，ReddyReddy，TriconTrico
10、n 印度印度印度印度 FederaFedera 布鲁塞尔布鲁塞尔布鲁塞尔布鲁塞尔 详细审核供应商目录及资料详细审核供应商目录及资料详细审核供应商目录及资料详细审核供应商目录及资料2 2潜在的供应商清单潜在的供应商清单潜在的供应商清单潜在的供应商清单 索要样品索要样品索要样品索要样品, , 检查报告及标准检查报告及标准检查报告及标准检查报告及标准 查询有查询有查询有查询有无无无无DMFDMF 至少对两个供应商进行全面的评估至少对两个供应商进行全面的评估至少对两个供应商进行全面的评估至少对两个供应商进行全面的评估阶段阶段3 评估原料药评估原料药评估至少评估至少评估至少评估至少2-32-3家的原料药
11、供应商：家的原料药供应商：家的原料药供应商：家的原料药供应商：n n符合药典要求符合药典要求符合药典要求符合药典要求n n杂质及稳定性杂质及稳定性杂质及稳定性杂质及稳定性n n多晶形的可能性多晶形的可能性多晶形的可能性多晶形的可能性n n物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等n n无专利侵犯的声明无专利侵犯的声明无专利侵犯的声明无专利侵犯的声明n nQAQA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准 阶段阶段4 采购原料
12、药样品采购原料药样品至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。n n药典标准药典标准n n药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准n n内部检测方法（由生产商提供）内部检测方法（由生产商提供）n n供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准n n根据科学刊物发表的文章所建立的方法。根据科学刊物发表的文章所建立的方法。阶段阶段5 - 检测原料药样品阶段阶段6 - 参照品的采购参照品的采购n n在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包在
13、仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的装和最大包装的装和最大包装的装和最大包装的3 3个不同批号。如：个不同批号。如：个不同批号。如：个不同批号。如：n n产品产品产品产品 A 200mgA 200mgn n100100片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3n n250250片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 不需购买不需购买不需购买不需购买n n500500片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3n n产品产品产品产品 A 400mgA 400mgn n100100片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3n n250
14、250片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 不需购买不需购买不需购买不需购买n n500500片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3n n产品产品产品产品 A 800mgA 800mgn n100100片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3n n250250片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 不需购买不需购买不需购买不需购买n n500500片片片片/ /瓶瓶瓶瓶 - - 购买购买购买购买x3x3阶段阶段7 -参照品的检测参照品的检测片剂片剂1. 物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照
15、品的物理参数进行评估：n n药片的形状药片的形状药片的形状药片的形状n n药片的颜色药片的颜色药片的颜色药片的颜色 不同规格不同颜色不同规格不同颜色不同规格不同颜色不同规格不同颜色n n药片上的字母及符号药片上的字母及符号药片上的字母及符号药片上的字母及符号n n包装量包装量包装量包装量 ( (小包装小包装小包装小包装, , 中等包装和大包装中等包装和大包装中等包装和大包装中等包装和大包装) )n n容器容器容器容器 盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE, LDPEHDPE, LDPE，塑，塑，塑，塑料，铝朔包装）料，铝朔包装）料，铝朔包装）料，铝朔包装）
16、n n棉球和干燥剂棉球和干燥剂棉球和干燥剂棉球和干燥剂阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测片剂片剂2. 参照品的检测参照品的检测n n物理检测物理检测物理检测物理检测 平均重量，厚度，硬度，平均重量，厚度，硬度，平均重量，厚度，硬度，平均重量，厚度，硬度，LODLOD，脆碎度，崩解，脆碎度，崩解，脆碎度，崩解，脆碎度，崩解， 溶出溶出溶出溶出n n药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊胶囊胶囊1。物理参数。物理参数应该对参照品的物理参数进
17、行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：n n胶囊的种类胶囊的种类胶囊的种类胶囊的种类 （明胶胶囊或（明胶胶囊或（明胶胶囊或（明胶胶囊或HPMC HPMC 胶囊）胶囊）胶囊）胶囊）n n胶囊的颜色胶囊的颜色胶囊的颜色胶囊的颜色 不同规格不同颜色不同规格不同颜色不同规格不同颜色不同规格不同颜色n n胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号n n包装量包装量包装量包装量 ( (小包装小包装小包装小包装, , 中等包装和大包装中等包装和大包装中等包装和大包装中等包装和大包装) )n nE E容器容器容器容
18、器 盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊2. 参照品的检测参照品的检测平均重量，胶囊颜色，平均重量，胶囊颜色，LOD，显微镜观察，显微镜观察（粒度和晶型），溶出（粒度和晶型），溶出阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂1. 物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：n n性状和澄明度性状和澄明度n n包装量包装量(小包装小包装, 中等包装和大包装中等包装和大包装)n n容器容器 盖封系统（玻璃，盖
19、封系统（玻璃，HDPE, HDPP，塑料）塑料） 阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂注射剂注射剂2 2参照品的检测参照品的检测参照品的检测参照品的检测n n颜色颜色颜色颜色n n澄明度澄明度澄明度澄明度n nSGSGn npHpHn n粘度粘度粘度粘度n n重量重量重量重量n n体积体积体积体积n n抑菌剂抑菌剂抑菌剂抑菌剂n n悬浮颗粒悬浮颗粒悬浮颗粒悬浮颗粒n n粒度分布粒度分布粒度分布粒度分布 （混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）n n堆密度堆密度堆密度堆密度 （无菌粉）（无菌粉）（无菌粉）（无菌粉）阶段阶段7 - 参照品的检测参照品
20、的检测对参照品有效成份的评估对参照品有效成份的评估n nPDR中的处方描述；国际上中的处方描述；国际上PDR（美国，（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从品的说明书（可从 FDA网页上获得）网页上获得）n n对参照品进行实际的分析检测。对参照品进行实际的分析检测。阶段阶段7 - 参照品的检测参照品的检测赋料的鉴别赋料的鉴别赋料的鉴别赋料的鉴别n n颗粒度颗粒度颗粒度颗粒度 （较难测定）（较难测定）（较难测定）（较难测定）n n结晶形状结晶形状结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同。如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状
21、不同。如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同。如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同。 阶段阶段7 - 对照品的检测对照品的检测生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估 评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等主页上列出的对照品生物等效性的参数效性的参数 溶出曲线溶出曲线 使用使用USP或或BP方法和方法和FDA方法或内部的检测方法或内部的检测方法对方法对12片片 （或胶囊）参照品进行溶出试（或胶囊）参照品进行溶出试验验, 并绘出溶出曲线。并绘出溶出曲线。阶段阶段8 - 大包装原料药的检测大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查对第一批原
22、料样品的检查1. 1. 物理性质的评估：物理性质的评估：物理性质的评估：物理性质的评估：n n多晶型（多晶型（多晶型（多晶型（TGA/DTATGA/DTA）n n多晶型（多晶型（多晶型（多晶型（DSC-DSC-热量法）热量法）热量法）热量法）n nB.E.TB.E.T表面分析表面分析表面分析表面分析n n红外分析红外分析红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射线衍射线衍射n n颗粒度分布颗粒度分布颗粒度分布颗粒度分布n n堆密度堆密度堆密度堆密度n n显微形态显微形态显微形态显微形态n n晶态晶态晶态晶态n n溶解度（在溶解度（在溶解度（在溶解度（在2525摄氏度下摄氏度下摄氏度下摄氏度下, ,不
23、同的不同的不同的不同的PHPH值）值）值）值）阶段阶段8 - 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2. 化学性质评估化学性质评估n n含量（含量（HPLC，UV和滴定法的比较）和滴定法的比较）n n破坏性试验破坏性试验n n酸酸n n碱碱n nUVn n加热加热n n湿度湿度n n氧化氧化 2. 化学性质评估化学性质评估n n降解降解n n杂质分析图杂质分析图n n比旋度比旋度n n手性纯度手性纯度n n有机残渣有机残渣3 内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立阶段阶段8 - 大包装原料药的检测大包装原料药的检测第三部分：处方研发阶段第三部分：处方研发阶段n n阶段阶段9 选择合适的
24、辅料选择合适的辅料n n阶段阶段10 选择合适的包材选择合适的包材n n阶段阶段11 优化生产工艺优化生产工艺n n阶段阶段12 分析方法的评估分析方法的评估n n阶段阶段13 购买大包装的原料药购买大包装的原料药 阶段阶段9 - 选择合适的辅料选择合适的辅料辅料的相容性辅料的相容性使用使用DSC方法和热稳定性实验（方法和热稳定性实验（55度）度）对可能使用的辅料进行评估。对可能使用的辅料进行评估。阶段阶段10 - 选择合适的包材选择合适的包材片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：n n材质的组成材质的组成材质的组成材质的组成n
25、 n热塑性树脂及树脂染料的类别热塑性树脂及树脂染料的类别热塑性树脂及树脂染料的类别热塑性树脂及树脂染料的类别n n生产商和供应商生产商和供应商生产商和供应商生产商和供应商n n瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封n n绵球及干燥剂绵球及干燥剂绵球及干燥剂绵球及干燥剂n n所有包材生产商的所有包材生产商的所有包材生产商的所有包材生产商的DMFDMF编号编号编号编号n n查看查看查看查看DMFDMF文件的授权书文件的授权书文件的授权书文件的授权书阶段阶段10 - 选择合适的包材选择合适的包材注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括：n n材质的组成材质的组成n n橡胶
26、塞橡胶塞(硅化或没有硅化）硅化或没有硅化）n n玻璃瓶的生产商和供应商玻璃瓶的生产商和供应商n n铝盖铝盖n n塑料瓶塑料瓶n n所有包材生产商的所有包材生产商的DMF编号编号n n查看查看DMF文件的授权书文件的授权书阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）选择合适的生产工艺选择合适的生产工艺n n干混干混n n湿法制粒湿法制粒n n干法制粒干法制粒阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）湿法制粒湿法制粒湿法制粒湿法制粒n n用水还是用非水溶剂用水还是用非水溶剂用水还是用非水溶剂用水还是用非水溶剂n n高切混合或低切混合高切混合或低切混合高切混
27、合或低切混合高切混合或低切混合n n流化床干燥流化床干燥流化床干燥流化床干燥n n确定混合的顺序确定混合的顺序确定混合的顺序确定混合的顺序n n预混的确定预混的确定预混的确定预混的确定n n粘合剂量的确定粘合剂量的确定粘合剂量的确定粘合剂量的确定n n颗粒的含水量（颗粒的含水量（颗粒的含水量（颗粒的含水量（1-3%1-3%）及）及）及）及LODLOD检测温度的确定检测温度的确定检测温度的确定检测温度的确定n n干燥参数的确定干燥参数的确定干燥参数的确定干燥参数的确定阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）颗粒的物理性质颗粒的物理性质n n流动性流动性n n密度密度n n
28、粒度分布粒度分布n n可压性可压性阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）模具的选择模具的选择1。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的. 阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）模具的选择模具的选择2。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行，号的设备进行， 如如 国药龙立，国药龙立，Manesty, Fetta P1200, Killian RTS 等等阶段阶段11 - 生产工
29、艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂）压片压片片剂的物理性质片剂的物理性质片剂的物理性质片剂的物理性质n n平均重量平均重量平均重量平均重量n n硬度硬度硬度硬度n n厚度厚度厚度厚度 （素片和包衣片）（素片和包衣片）（素片和包衣片）（素片和包衣片）n n脆碎度脆碎度脆碎度脆碎度n n崩解崩解崩解崩解n n溶出度溶出度溶出度溶出度阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （注射剂）（注射剂）n n过滤的高温灭菌注射液n n过滤的无菌注射液n n无菌粉针n n冻干粉针阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （注射剂）（注射剂）注射粉针的评估n n干混，过滤和冻干n n确定药物与辅
30、料的比例（如甘露醇）n n确定冻干粉的水分含量n n确定颗粒限量n n确定是否充氮n n确定冻干的温度和时间阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定 （注射剂）（注射剂）注射粉针的物理性质注射粉针的物理性质n n溶解性溶解性/多晶型多晶型n n溶液的澄明度溶液的澄明度n n粒度分布粒度分布n n在注射用水或生理盐水中的稳定性在注射用水或生理盐水中的稳定性阶段阶段11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定最后处方的确定最后处方的确定用用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估进行评估.阶段阶段12 - 分析评估分析评估 （片剂和胶囊）（片剂和胶囊）1. 1
31、. 溶出度溶出度溶出度溶出度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较并与专利药进行比较并与专利药进行比较并与专利药进行比较2. 2. 含量均一性含量均一性含量均一性含量均一性只对低规格的药物只对低规格的药物只对低规格的药物只对低规格的药物3. 3. 分析方法确认分析方法
32、确认分析方法确认分析方法确认如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。认，同时分析方法验证方案应完成。认，同时分析方法验证方案应完成。认，同时分析方法验证方案应完成。阶段阶段12 -分析评估分析评估 （注射剂）（注射剂）1与专利产品进行物理和化学检测结果的对与专利产品进行物理和化学检测结果的对照照2pH, SG, 粘度，无菌性粘度，无菌性阶段阶段13 - 购买大包装的原料购买大包装的原料n n在在QA部门批准最终的处方后，应为中试部门批准
33、最终的处方后，应为中试和和 注册注册 批次的生产购买足够的原料。批次的生产购买足够的原料。n n原料供应商应由原料供应商应由QA批准。批准。n nNB：中试和注册批的批号不能混淆。中试和注册批的批号不能混淆。第四部分：工第四部分：工 艺艺 优优 化和注册化和注册阶段阶段阶段阶段1414工艺优化工艺优化工艺优化工艺优化阶段阶段阶段阶段1515放大放大放大放大阶段阶段阶段阶段1616工艺确认（工艺确认（工艺确认（工艺确认（PQPQ）阶段阶段阶段阶段1717注册批注册批注册批注册批阶段阶段阶段阶段1818生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估阶段阶段阶段阶段1919稳定性研究稳定性
34、研究稳定性研究稳定性研究阶段阶段阶段阶段2020 ANDAANDA提交前的审计提交前的审计提交前的审计提交前的审计阶段阶段阶段阶段2121提交注册申请提交注册申请提交注册申请提交注册申请阶段阶段14工艺优化工艺优化工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同, 因此, 发现的问题具有代表性.阶段阶段14工艺优化工艺优化1. 1. 制粒优化制粒优化制粒优化制粒优化n n制粒参数的作用制粒参数的作用制粒参数的作用制粒参数的作用n n制粒时间制粒时间制粒时间制粒时间n n切碎机切碎机切碎机切碎机(I (I和和和和II)II)或混合机切刀的速度或混合机切刀的
35、速度或混合机切刀的速度或混合机切刀的速度n n溶剂添加总量及加入速度溶剂添加总量及加入速度溶剂添加总量及加入速度溶剂添加总量及加入速度n n粒颗内崩解剂与黏合剂的比值粒颗内崩解剂与黏合剂的比值粒颗内崩解剂与黏合剂的比值粒颗内崩解剂与黏合剂的比值n n整粒过筛的筛号（如：整粒过筛的筛号（如：整粒过筛的筛号（如：整粒过筛的筛号（如：0.60.6或或或或0.8mm0.8mm）n n上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度n n评估颗粒的密度和流动性评估颗粒的密度和流动性评估颗粒的密度和流动性评估颗粒的密度
36、和流动性 （胶囊）（胶囊）（胶囊）（胶囊）阶段阶段14工艺优化工艺优化2. 干燥干燥确定干燥温度与颗粒标准确定干燥温度与颗粒标准LOD 及其限度范及其限度范围的关系围的关系, 以及与颗粒性质（流动性，密以及与颗粒性质（流动性，密度度) 以及片剂性质的关系以及片剂性质的关系(如表面起层如表面起层,粘冲粘冲和和硬度硬度)阶段阶段14工艺优化工艺优化3. 混料混料n n混料时间混料时间n n将润滑剂分成两部分（在混料前及将润滑剂分成两部分（在混料前及 混料后混料后分别加入）分别加入）n n总混料时间约总混料时间约5分钟分钟 （胶囊）（胶囊）n n混料对含量均匀性混料对含量均匀性,颗粒润滑性和溶出的作
37、颗粒润滑性和溶出的作用用阶段阶段14工艺优化工艺优化4. 4. 压片压片压片压片n n确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）度，脆碎度，硬度的限度范围）度，脆碎度，硬度的限度范围）度，脆碎度，硬度的限度范围）n n确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围n n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关
38、系进行评估n n稳定性结果评估稳定性结果评估稳定性结果评估稳定性结果评估n n准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分报告中的一部分报告中的一部分报告中的一部分 阶段阶段14工艺优化工艺优化胶囊胶囊n n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估评估n n胶囊性质（充填量和含量均匀性）胶囊性质（充填量和含量均匀性）n n确定充填量的限度范围确定充填量的限度范围n n稳定性结果评估稳定性结果评估n n准备工艺过程优化的报告
39、。这个报告是产准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分品研发报告中的一部分阶段阶段14工艺优化（工艺优化（注射剂）注射剂）助溶助溶助溶助溶n npHpH调节剂的作用调节剂的作用调节剂的作用调节剂的作用n n助溶剂（吐温助溶剂（吐温助溶剂（吐温助溶剂（吐温8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用）的作用）的作用粘度粘度粘度粘度n n粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用含量均匀性含量均匀性含量均匀性含量均匀性n n优化的冻干过程优化的冻干过程优化的冻干过程优化的冻干过程n npH pH 和粘度的合理范围和粘度的合理范围和粘度的合理范围和粘度
40、的合理范围无菌性无菌性无菌性无菌性n n对细菌和内毒素的评估对细菌和内毒素的评估对细菌和内毒素的评估对细菌和内毒素的评估阶段阶段14工艺优化（工艺优化（中试）中试）中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批
41、的批的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。量之间。量之间。量之间。n n与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1 f1 和和和和f2.f2.n n若两个产品的若两个产品的若两个产品的若两个产品的f1 f1 和和和和f2f2符合要求，则进行初步的生物等符合要求，则进行初步的生物等符合要求，则进行初步的生物等符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要效性试验，大约需要效性试验，大约需要效性试验，大约需要6 6个受试者。初步
42、的生物等效性个受试者。初步的生物等效性个受试者。初步的生物等效性个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物等
43、效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。物制剂和缓控释制剂尤其重要。物制剂和缓控释制剂尤其重要。物制剂和缓控释制剂尤其重要。阶段阶段15放大放大n n生产工艺是与生产的量相关联的。生产工生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试，中试车间的中试以及生艺在实验室小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。产车间的大生产都是有差异的。n n放大的目地是发现在大生产中可能出现的放大的目地是发现在大生产中可能出现的问题问题n n准备放大的报告。准备放大的报告。n n这个报告是产品研发报告中的一部分这个报告是产品研发报告中的一部分 阶段阶段15放大放大干混
44、过程的放大干混过程的放大干混过程的放大干混过程的放大 （实验室（实验室（实验室（实验室10ft500ft500ft3 3) )n n保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化变化变化变化n n放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确n n混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转
45、速不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要n n翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：Froude Number (Fr = AFroude Number (Fr = A2 2R/gR/g， A A 为转速，为转速，为转速，为转速，R R为料斗为料斗为料斗为料斗直径，直径，直径，直径，g g为重力加速度）为重力加速度）为重力加速度）为重力加速度） 阶段阶段15放大放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大 n n保证生产和中试的工艺条件相似保证生产和中试的工艺条件相似n n空气通过
46、系统的流化速率空气通过系统的流化速率n n制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例例n n粘合剂喷液的雾滴大小粘合剂喷液的雾滴大小n n相关计算：气流，喷液速度和温度相关计算：气流，喷液速度和温度阶段阶段15放大放大压片压片n n可压性可压性n n流动性流动性n n物料分层物料分层n n溶出速率的可比性溶出速率的可比性阶段阶段15放大放大注射剂注射剂注射剂注射剂搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅
47、拌速度可通过指数定律来计算：可通过指数定律来计算：可通过指数定律来计算：可通过指数定律来计算：N N2 2 = N = N1 1(1/R)(1/R)n nN: N: 搅拌速度搅拌速度搅拌速度搅拌速度R: R: 几何结构放大系数几何结构放大系数几何结构放大系数几何结构放大系数n =n =指数定律指数指数定律指数指数定律指数指数定律指数( (由表中查出）由表中查出）由表中查出）由表中查出）R = DR = D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2D = D = 搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径T = T = 液罐的直径液罐的直径液罐的直径液罐的直径阶段阶段15放大放大
48、注射剂注射剂注射剂注射剂从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数n n 描述描述描述描述 0 0相同的搅拌时间相同的搅拌时间相同的搅拌时间相同的搅拌时间 相同的表面运动相同的表面运动相同的表面运动相同的表面运动2/32/3相同的质量传递相同的质量传递相同的质量传递相同的质量传递 相同的固体混悬相同的固体混悬相同的固体混悬相同的固体混悬1 1相同的液体运动（相同的平均流相同的液体运动（相同的平均流相同的液体运动（相同的平均流相同的液体运动（相同的平均流动速度）动
49、速度）动速度）动速度）阶段阶段16工艺确认（工艺确认（PQ）工艺确认批是从中试车间到工艺确认批是从中试车间到GMP生产车间生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批工艺进行微调，并能及时的解决在注册批（pivotal 或或 ANDA批批)生产中可能出现的生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的问题。它的批量为注册批的70%， 并在并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。条件下按标准的工艺进行生产。PQ 是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。生产的技术转移。阶段阶段16工艺确
50、认（工艺确认（PQ）1. 1. 生产和批量生产和批量生产和批量生产和批量n n工艺确认批应工艺确认批应工艺确认批应工艺确认批应GMPGMP生产车间并用大生产所用的生产车间并用大生产所用的生产车间并用大生产所用的生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为设备进行生产。其原料为设备进行生产。其原料为设备进行生产。其原料为QAQA批准的供应商生批准的供应商生批准的供应商生批准的供应商生产。产。产。产。n n注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净批量不少于批量不少于批量不少于批
51、量不少于100100，000000单位，或市场销售批量的单位，或市场销售批量的单位，或市场销售批量的单位，或市场销售批量的1010）n n在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（建立上下控制限（建立上下控制限（建立上下控制限（LCLLCL和和和和UCLUCL）。）。）。）。阶段阶段16工艺确认（工艺确认（PQ）2. 2. 生产批记录，生产批记录，生产批记录，生产批记录， 方案及控制方案及控制方案及控制方案及控制n n准备主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述准备
52、主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述n n与生产员工、与生产员工、与生产员工、与生产员工、QAQA讨论配方，生产工艺，控制参数和质讨论配方，生产工艺，控制参数和质讨论配方，生产工艺，控制参数和质讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准。量标准。量标准。量标准。n n生产员工和生产员工和生产员工和生产员工和QAQA应对配方，生产工艺及控制参量进行评应对配方，生产工艺及控制参量进行评应对配方，生产工艺及控制参量进行评应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由估，并由估，并由估，并由RD, QA, RARD, QA, RA及生产部门签字及生产部门签字及生产部门签字及生产部门签字n nRD RD 人员准
53、备工艺确认方案人员准备工艺确认方案人员准备工艺确认方案人员准备工艺确认方案n n确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数n n生产中由在线生产中由在线生产中由在线生产中由在线QA QA 独立地进行取样独立地进行取样独立地进行取样独立地进行取样n n分析方法应完成验证。分析方法应完成验证。分析方法应完成验证。分析方法应完成验证。n n清洁验证应完成清洁验证应完成清洁验证应完成清洁验证应完成n n生产结束后，准备生产结束后，准备生产结束后，准备生产结束后，准备PQPQ的报告，本报告为产品研发报告
54、的报告，本报告为产品研发报告的报告，本报告为产品研发报告的报告，本报告为产品研发报告的一部分。的一部分。的一部分。的一部分。阶段阶段17注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）生产设备生产设备生产设备生产设备所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全相同相同相同相同 （或原理和操作相同）。（或原理和操作相同）。（或原理和操作相同）。（或原理和操作相同）。批量批量批量批量n n净批量不少于净批量不少于净批量不少于净批量不少于100100，000000单
55、位，或销售批量的单位，或销售批量的单位，或销售批量的单位，或销售批量的1010， 加上加上加上加上2 25 5的生产过程中的产品损耗的生产过程中的产品损耗的生产过程中的产品损耗的生产过程中的产品损耗 。n n注册批的批量可能的范围为市场销售批量的注册批的批量可能的范围为市场销售批量的注册批的批量可能的范围为市场销售批量的注册批的批量可能的范围为市场销售批量的1010100100。阶段阶段17注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）注册批的包装注册批的包装注册批的包装注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致
56、。注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件n n主配方及工艺描述主配方及工艺描述主配方及工艺描述主配方及工艺描述n n生产员工和生产员工和生产员工和生产员工和QAQA应对最终的配方，生产工艺，应对最终的配方，生产工艺，应对最终的配方，生产工艺，应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由控制参数和质量标准进行评估，并由控制参数和质量标准进行评估，并由控制参数和质量标准进行评估，并由RD, QA, RD, QA, RARA及生产部门签字及生产部门签字及生产部门签字及生产部门签字阶段阶段17注册批（注册批（P
57、ivotal 或或ANDA批）批）生产操作生产操作生产操作生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QAQA进进进进行控制，研发小组加以辅助。行控制，研发小组加以辅助。行控制，研发小组加以辅助。行控制，研发小组加以辅助。QA QA 审计审计审计审计QA QA 应对注册批生产的全过程及文件进行审计应对注册批生产的全过程及文件进行审计应对注册批生产的全过程及文件进行审计应对注册批生产的全过程及文件进行审计报告报告报告报告在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发在生产完成
58、后，准备好报告。这个报告是产品研发在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发报告中的一部分报告中的一部分报告中的一部分报告中的一部分 。阶段阶段17注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）注册批产品用于：注册批产品用于：n n正式的生物等效性实验正式的生物等效性实验n n正式的稳定性研究（根据正式的稳定性研究（根据ICH 指南）指南）n n药政管理部门对产品批准前的检查（药政管理部门对产品批准前的检查（PAI）n n向药政管理部门送检样品向药政管理部门送检样品n n留样留样阶段阶段18生物等效性评估生物等效性评估药物的溶出释放药物的溶出
59、释放药物的溶出释放药物的溶出释放A. A. 用用用用USPUSP的介质和其它的溶出介质（至少的介质和其它的溶出介质（至少的介质和其它的溶出介质（至少的介质和其它的溶出介质（至少3 3个不同的个不同的个不同的个不同的pHpH）对）对）对）对注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少5 5 个时间点）个时间点）个时间点）个时间点）B B。对溶出结果进行相似性比较（。对溶出结果进行相似性比较（。对溶出结果进行相似性比较（。对溶出结果进行相似性比较（f2f2）药学一致性药学一致性药学一致性药学
60、一致性A. A. 对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专利产品的药学一致性。利产品的药学一致性。利产品的药学一致性。利产品的药学一致性。B B。对注册批产品和专利产品进行。对注册批产品和专利产品进行。对注册批产品和专利产品进行。对注册批产品和专利产品进行
61、FTIR FTIR 和和和和X X 射线的检测并比射线的检测并比射线的检测并比射线的检测并比较。较。较。较。阶段阶段18生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估生物等效性评估n n对注册批产品进行在对注册批产品进行在对注册批产品进行在对注册批产品进行在GCP GCP 和和和和GLPGLP的实验室进行生物等效的实验室进行生物等效的实验室进行生物等效的实验室进行生物等效性实验性实验性实验性实验n n在实验开始前，由在实验开始前，由在实验开始前，由在实验开始前，由QA QA 对该实验室进行全面的审计。对该实验室进行全面的审计。对该实验室进行全面的审计。对该实验室进行全面
62、的审计。n n生物等效性一般用最高的剂量规格。生物等效性一般用最高的剂量规格。生物等效性一般用最高的剂量规格。生物等效性一般用最高的剂量规格。n n用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。n n对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必
63、须提供低剂量要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在规格产品在规格产品在规格产品在3 3种不同的种不同的种不同的种不同的pHpH介质中的溶解速率，计算其介质中的溶解速率，计算其介质中的溶解速率，计算其介质中的溶解速率，计算其f2f2值，值，值，值，并与专利药进行比较。并与专利药进行比较。并与专利药进行比较。并与专利药进行比较。 阶段阶段19 - 稳定性研究稳定性研究批次批次批次批次两批的批量为各为两批的批量为各为两批的批量为各为两批的批量为各为1010万单位的量，和一批批量稍
64、小的批量的万单位的量，和一批批量稍小的批量的万单位的量，和一批批量稍小的批量的万单位的量，和一批批量稍小的批量的批次（如工艺确认批）。批次（如工艺确认批）。批次（如工艺确认批）。批次（如工艺确认批）。包装包装包装包装与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选一种稳定性效果好而又价格低的包材。一种稳定性效果好而又价格低的包材。一种稳定性效果好而又价格低的包材。一种稳定性效果好而又价格低的包材。储存条件和检测间格储存条件和检测间格储存
65、条件和检测间格储存条件和检测间格n n40C/75%RH (0, 1, 2, 340C/75%RH (0, 1, 2, 3，6 6月）月）月）月）n n30C/65%RH 30C/65%RH （0 0，3 3，6 6， 9 9，1212月）月）月）月）n n25C/60%RH25C/60%RH（0 0，3 3，6 6，1212，1818，2424月）月）月）月）阶段阶段20ANDA提交前的审计提交前的审计n n审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录n n审计与审计与审计与审计与AN
66、DA ANDA 有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件n n评阅所有相关的评阅所有相关的评阅所有相关的评阅所有相关的SOP SOP 系统系统系统系统n n审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统 （GLP/GMPGLP/GMP）n n评阅产品工艺验证方案评阅产品工艺验证方案评阅产品工艺验证方案评阅产品工艺验证方案n n评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析评阅生物等
67、效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA QA 审计报告及部分审计报告及部分审计报告及部分审计报告及部分HPLC HPLC 图谱）图谱）图谱）图谱）n n审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（3 3个月的加速实验）个月的加速实验）个月的加速实验）个月的加速实验）n n审计原料审计
68、原料审计原料审计原料DMF DMF 的公开部分的公开部分的公开部分的公开部分n n审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法法法法n n审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告FDA 和欧盟的注册文件要求和欧盟的注册文件要求FDA - CMC欧盟 CTD其它国家阶段阶段21提交注册申请提
69、交注册申请根据不同国家和地区的药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请注册。美国：FDA 要求一个公司只由一个注册代理，但可有多个商务代理欧盟：可有多个注册和商务代理第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证FDA FDA 要求对销售的前三批产品进行验证，要求对销售的前三批产品进行验证，要求对销售的前三批产品进行验证，要求对销售的前三批产品进行验证， 以保证以保证以保证以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在FDA FDA 批准批准批准批准和产品投放市场之间
70、进行。有经验的公司通常在和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在FDA FDA 批准产品前已将工艺验证完成，批准产品前已将工艺验证完成，批准产品前已将工艺验证完成，批准产品前已将工艺验证完成， 以有充分的以有充分的以有充分的以有充分的时间作好时间作好时间作好时间作好PAI PAI 的准备。若产品获得的准备。若产品获得的准备。若产品获得的准备。若产品获得FDA FDA 的批准，工的批准，工的批准，工的批准，工艺验证的产品是可以销售的，艺验证的产品是可以销售的，艺验证的产品是可以销售的，艺验证的产品是可以销售的，
71、 但应保证产品在有效但应保证产品在有效但应保证产品在有效但应保证产品在有效期之内。期之内。期之内。期之内。工艺验证工艺验证n n对对3批连续批次的产品的工艺验证要有详细批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，的验证方案， 并由并由QA 批准批准n n3批连续批次的产品的工艺验证要在批连续批次的产品的工艺验证要在GMP条条件下生产根据验证方案进行件下生产根据验证方案进行n n工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性工艺验证参数工艺验证参数整粒整粒n n过筛分析过筛分析湿法制粒湿法制粒/ /干法制粒干法制粒n n过筛分析过筛分析 ( (湿法制粒湿法制粒/ /干法制粒干
72、法制粒) )n n压轮间距压轮间距 ( (干法制粒干法制粒) )n n压轮转速压轮转速 ( (干法制粒干法制粒) )n n制粒速度制粒速度 ( (干法制粒干法制粒) )n n搅拌速度（湿法制粒搅拌速度（湿法制粒) )工艺验证参数工艺验证参数总混总混n n容器大小容器大小n n总混时间总混时间n n总混速度总混速度压片压片n n压片速度压片速度n n压片压力压片压力n n预压压力预压压力工艺验证参数工艺验证参数包衣包衣n n包衣液的制备包衣液的制备1. 1.混合时间混合时间2. 2.混合速度混合速度3. 3.溶液温度溶液温度n n包衣过程包衣过程1. 1.喷液速度喷液速度2. 2.喷雾压力喷雾压
73、力3. 3.载片量载片量4. 4.翻片速度翻片速度5. 5.出口温度出口温度6. 6.喷枪与片剂的距离喷枪与片剂的距离工艺验证参数工艺验证参数填充胶囊n n填充速度工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目称量所有原辅料原辅料物理性质粒径分析， (相同批次只做一次)堆密度/实密度预混高速搅拌制粒机混合的时间，速度含量均匀度， /三维运动混合机堆密度/实密度制粒高速搅拌制粒机混合的时间及速度，水分切粒的速度，粘合剂的浓度和用量，加浆的时间及速度，烘干温度及时间工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置
74、验证项目验证项目测试项目测试项目整粒整粒粉碎，整粒机粉碎，整粒机切刀的速度，切刀的速度，筛目分析，筛目分析，筛网大小筛网大小堆密度堆密度/ /实密度实密度总混总混高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机混合的时间，速度混合的时间，速度含量均匀度含量均匀度/ /三维运动混合机三维运动混合机装桶装桶桶桶含量均匀度，含量均匀度，筛目分析，筛目分析，堆密度堆密度/ /实密度实密度工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片低硬度低硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，溶厚度，硬度，溶出度，
75、含量，出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析标准硬度标准硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，厚度，硬度，溶出度，含量，溶出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片高硬度高硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，厚度，硬度，溶出度，含量，溶出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析低速低速压片
76、机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，厚度，硬度，溶出度，含量，溶出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片高速高速压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，厚度，硬度，溶出度，含量，溶出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析按预定速度按预定速度压片机参数压片机参数同上同上开始压片开始压片按预定速度按预定速度压片机参数压片机参数同上同
77、上生产生产50%50%时时工艺验证实例工艺验证实例 （片剂）（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片按预定速度按预定速度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异生产结束时生产结束时 / /含量均匀度，含量均匀度，最后一个进料斗满）最后一个进料斗满）厚度，硬度，厚度，硬度，溶出度，含量，溶出度，含量，脆碎度，脆碎度，100100片片重量差异分析重量差异分析进料斗进料斗1/21/2满满压片机参数压片机参数同上同上进料斗空进料斗空压片机参数压片机参数同上同上包衣包衣转速，进出风温度，转速，进出风温度，外观，溶出度外观，溶出度喷浆速度，雾化压力，喷浆速度
78、，雾化压力，包衣液浓度及用量包衣液浓度及用量工艺验证参数工艺验证参数冻干粉针冻干粉针n n装载装载1. 1.扳层温度扳层温度n n预冻阶段预冻阶段1. 1.预冻时间预冻时间2. 2.最终的扳层温度最终的扳层温度n n升华阶段升华阶段1. 1.最低的扳层温度最低的扳层温度2. 2.最高的扳层温度最高的扳层温度3. 3.最低的产品温度最低的产品温度4. 4.最高的产品温度最高的产品温度5. 5.最大的真空度最大的真空度工艺验证参数工艺验证参数n n解吸阶段1. 1.干躁时间2. 2.产品温度3. 3.扳层温度4. 4.真空度工艺验证参数工艺验证参数无菌溶液n n溶液过滤n n灌装过程1. 1.灌装
79、量2. 2.细菌和内毒素第六部分：批准前的第六部分：批准前的cGMP 的审计的审计（PAI）n n厂房厂房厂房厂房n n公用设施和生产设备公用设施和生产设备公用设施和生产设备公用设施和生产设备n n人员培训人员培训人员培训人员培训n nSOPSOPn n质量系统质量系统质量系统质量系统 （包括（包括（包括（包括 OOS/OOTOOS/OOT， 偏差调查和变更控制）偏差调查和变更控制）偏差调查和变更控制）偏差调查和变更控制）n n验证系统验证系统验证系统验证系统n n生产运营生产运营生产运营生产运营n n实验室和仪器校正实验室和仪器校正实验室和仪器校正实验室和仪器校正n n文件控制和原始记录文件控制和原始记录文件控制和原始记录文件控制和原始记录n n采购和供应商的选择和确认采购和供应商的选择和确认采购和供应商的选择和确认采购和供应商的选择和确认产品出口面临的挑站产品出口面临的挑站产品选择研发和生产能力产品价格销售渠道战略联盟竟争产品注册产品生命周期管理知识产权资本投资法律诉讼
