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1、 慢性活动性慢性活动性EB病毒感染病毒感染 1EB病毒属于疱疹病毒病毒属于疱疹病毒亚科亚科 ,病毒颗粒由,病毒颗粒由162个有孔的子粒个有孔的子粒排列成二十面体的衣壳,外有排列成二十面体的衣壳,外有20多个多肽的脂质包膜。病毒多个多肽的脂质包膜。病毒基因组是线状双链基因组是线状双链DNA分子分子.2LOGOX射线拍下的疱疹病毒三维立体图 3LOGO 显微镜下的疱疹病毒显微镜下的疱疹病毒 4LOGO输入标题输入标题输入标题EB病病毒毒基基本本结结构构为为核核样样物物 、衣衣壳壳和和包包膜膜三三个个部部分分 5LOGO 病毒感染人体后病毒感染人体后 针对不同的抗原分子针对不同的抗原分子 机体会产生
2、不同的抗体机体会产生不同的抗体 且且在发病急性期增高在发病急性期增高 主要有:主要有: u衣壳抗原衣壳抗原(VCA):VCA-IgM抗体是新近病毒感染的标志抗体是新近病毒感染的标志,VCA-IgG出现后可出现后可持续多年甚至终生持续多年甚至终生,因此不能区别新近感染与既往感染因此不能区别新近感染与既往感染;低亲和力低亲和力 VCA-IgG提示急性期感染提示急性期感染 。u早期抗原早期抗原(EA):EA是是 进入增殖性周期初期形成的一种抗原进入增殖性周期初期形成的一种抗原,EA-IgG抗体抗体是近期感染或是近期感染或 病毒活跃增殖的标志。病毒活跃增殖的标志。u 核心抗原核心抗原 (EBNA):
3、EBNA-IgG于发病后于发病后 3-4周出现周出现,持续终生持续终生,是既往感是既往感染的标志染的标志 。u膜抗原膜抗原(MA) :MA是中和性抗原是中和性抗原,可以产生相应的中和抗体。可以产生相应的中和抗体。u 淋巴细胞决定膜抗原淋巴细胞决定膜抗原(LYDMA): LYDMA是补体结合抗体是补体结合抗体,也是既往感染也是既往感染的标志的标志 。6LOGO7LOGOEB病毒感染是儿科比较常见的病毒感染性疾病病毒感染是儿科比较常见的病毒感染性疾病,感染时其感染时其症状轻重不一症状轻重不一, 可累及全身多个系统可累及全身多个系统 ,引发多种疾病。引发多种疾病。 主要有:传染性单核细胞增多症主要有
4、:传染性单核细胞增多症(IM) ,慢性活动性病毒感,慢性活动性病毒感染染(CAEBV)和噬血淋巴组织细胞增生症和噬血淋巴组织细胞增生症 (HLH)等。)等。有文献报道发展中国家儿童有文献报道发展中国家儿童EB 病毒感染的高峰年龄在病毒感染的高峰年龄在 2-6岁而发达国家多见于青少年岁而发达国家多见于青少年 ,发病年龄在发病年龄在 10-20岁岁 。传播途径主要为经口密切接触传播,飞沫及唾液传播不是传播途径主要为经口密切接触传播,飞沫及唾液传播不是主要途径。主要途径。8LOGO9LOGO CAEBV的概念的概念 u1978 1978 年年Virelizier Virelizier 等将有等将有E
5、BV EBV 持续感染血清学证据的非持续感染血清学证据的非典型性疾病称为典型性疾病称为 CAEBV,CAEBV,其以慢性疲劳、发热、淋巴结病其以慢性疲劳、发热、淋巴结病和和( ( 或或) ) 肝脾肿大为特征。肝脾肿大为特征。u其后陆续有学者报道了大量类似症状的患者其后陆续有学者报道了大量类似症状的患者, ,并称其为慢并称其为慢性性EBVEBV病病(chronic EBV disease)(chronic EBV disease)、慢性单核细胞增生综合、慢性单核细胞增生综合征征(chronic mononucleosis syndrome)(chronic mononucleosis syndr
6、ome)、慢性症状性、慢性症状性EBV EBV 感染感染(chronic symptomatic EBV infection),(chronic symptomatic EBV infection),并强调需要并强调需要排除恶性疾病、自身免疫性疾病和潜在的免疫缺陷。排除恶性疾病、自身免疫性疾病和潜在的免疫缺陷。 u 在无明确免疫缺陷的个体在无明确免疫缺陷的个体 ,EBV ,EBV 感染后可出现慢性或复感染后可出现慢性或复发性发性 IM IM 样症状样症状, ,并有并有EBV EBV 抗体的异常改变抗体的异常改变, , 称为称为CAEBV CAEBV 10LOGO 病因及发病机制病因及发病机制
7、uCAEBV的病因及发病机制尚不明确。的病因及发病机制尚不明确。u在在CAEBV发展过程中发展过程中, 针对针对EBV 裂解期抗原抗体滴度裂解期抗原抗体滴度的升高和的升高和( 或或)外周血及组织中病毒载量的升高外周血及组织中病毒载量的升高 , 提示提示异常的病毒复制和受异常的病毒复制和受EBV 感染细胞的偏离正常轨迹的感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因。增生可能是该病的双重病因。u但与但与IM时时EBV感染宿主细胞感染宿主细胞B淋巴细胞不同,淋巴细胞不同,CAEBV时时EBV感染的宿主细胞多为感染的宿主细胞多为T细胞或自然杀伤细胞或自然杀伤(NK)细胞,细胞,并因细胞免疫功能异常
8、,并因细胞免疫功能异常,EBV感染细胞不能被有效清感染细胞不能被有效清除而在体内克隆性增殖和长期潜伏,此为除而在体内克隆性增殖和长期潜伏,此为CAEBV的关的关键发病环节。键发病环节。11LOGO 临床表现临床表现 CAEBV可发生于任何年龄可发生于任何年龄, 无明显性别差异无明显性别差异, 其临其临 床表现形式多种多样床表现形式多种多样 , 无特异性。无特异性。主要症状包括持续或间断发热、肝脾肿大、肝功主要症状包括持续或间断发热、肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬过敏、皮疹、牛痘样水疱病、腹泻、视网膜叮咬过敏、皮疹、牛痘样水
9、疱病、腹泻、视网膜炎等炎等 , 其中以持续或间断发热、淋巴结肿大和肝其中以持续或间断发热、淋巴结肿大和肝脾肿大为突出表现。脾肿大为突出表现。12LOGO40 的患者起病时表现为的患者起病时表现为 IM 样症状样症状 ,其他少其他少见症状有全血细胞减少、中枢神经受累、颅内见症状有全血细胞减少、中枢神经受累、颅内钙化、消化系统异常、腮腺炎、副鼻窦炎、口钙化、消化系统异常、腮腺炎、副鼻窦炎、口腔溃疡等。腔溃疡等。其主要危害在于其并发症其主要危害在于其并发症, 包括噬血细胞综合包括噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、征、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道、肝功能衰竭、消化道溃疡和溃疡和( 或或) 穿孔、冠
10、状动脉瘤、中枢神经系统穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统并发症、心肌炎、间质性肺炎和白血病等并发症、心肌炎、间质性肺炎和白血病等13LOGOCAEBV根据外周血中主要被感染细胞的类型可以根据外周血中主要被感染细胞的类型可以分为分为T 细胞型、细胞型、NK细胞型、细胞型、B 细胞型和混合细胞细胞型和混合细胞型型, 以前两者为多。以前两者为多。T 细胞型与细胞型与NK细胞型比较:细胞型比较:T 细胞型主要表现为高热、贫血、肝大、淋巴结细胞型主要表现为高热、贫血、肝大、淋巴结肿大、肿大、VCA-IgG 及及EA-IgG 抗体滴度升高抗体滴度升高 ;NK 细胞型主要表现为蚊虫过敏、骨髓或外周血中细胞型主要
11、表现为蚊虫过敏、骨髓或外周血中大颗粒淋巴细胞增多及大颗粒淋巴细胞增多及IgE 抗体滴度增高。抗体滴度增高。14LOGO实验室检查实验室检查 1、外周血象、外周血象 大部分患者外周血常有一系或多系减少大部分患者外周血常有一系或多系减少, 其中以血红蛋白其中以血红蛋白和血小板减少多见和血小板减少多见 , 少部分患者白细胞和血小板亦会升高少部分患者白细胞和血小板亦会升高 , 而合并而合并 HLH时可发展为全血细胞减少。时可发展为全血细胞减少。2、肝功能、肝功能 血清转氨酶升高可达血清转氨酶升高可达 90 以上。其他较常见的有高胆红素以上。其他较常见的有高胆红素血症血症( 主要是间接胆红素升高为主主要
12、是间接胆红素升高为主)、白蛋白降低、高甘油三酯血症。、白蛋白降低、高甘油三酯血症。3、凝血功能、凝血功能 主要表现为凝血酶原时间延长、部分凝血活酶时间延长、主要表现为凝血酶原时间延长、部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原下降、纤维蛋白原下降、D-二聚体升高等。二聚体升高等。4、骨髓检查、骨髓检查 多数病例骨髓象正常多数病例骨髓象正常 , 少数表现为血细胞减少。如并发噬少数表现为血细胞减少。如并发噬血细胞综合征血细胞综合征 , 活动期骨髓中有明显组织细胞增多伴噬血现象活动期骨髓中有明显组织细胞增多伴噬血现象 , 但无但无恶变证据。恶变证据。5、影像学检查、影像学检查 X线胸片检查部分病例可见肺间质性
13、改变、胸腔积液。腹线胸片检查部分病例可见肺间质性改变、胸腔积液。腹部部B 超部分病例可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅超部分病例可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅CT、磁共振部分病例可表现为陈旧性或活动性感染灶磁共振部分病例可表现为陈旧性或活动性感染灶, 有脑实质出血、萎有脑实质出血、萎缩、水肿缩、水肿,白质和灰质有局灶性损害白质和灰质有局灶性损害, 髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。现。 6、组织病理学检查、组织病理学检查 针对受累器官针对受累器官( 尤其是淋巴结和肝脏尤其是淋巴结和肝脏) 进行组织病进行组织病理学检查非常重要理学检查非常重要, 可除
14、外恶性肿瘤可除外恶性肿瘤, 还可以找到病原体感染的证据。还可以找到病原体感染的证据。15LOGO 病毒学检查病毒学检查uEBV血清学抗体检测血清学抗体检测 以往的以往的CAEBV诊断标准强调诊断标准强调EBV 相关相关抗体滴度的异常抗体滴度的异常, 但部分但部分CAEBV患儿抗患儿抗VCA及抗及抗 EA抗体并抗体并不升高不升高 , 可能与机体对可能与机体对 EBV 特异性免疫应答存在某些缺特异性免疫应答存在某些缺陷有关陷有关 ; 且因免疫荧光试验部分取决于荧光显微镜的质量且因免疫荧光试验部分取决于荧光显微镜的质量和试剂的来源和试剂的来源 , 故不同实验室测得的抗体滴度可比性不高故不同实验室测得
15、的抗体滴度可比性不高 , 目前认为抗体滴度改变并非诊断目前认为抗体滴度改变并非诊断CAEBV必要条件。必要条件。u EBV-DNA、RNA检测检测 (1) 荧光定量荧光定量PCR 检测外周血或脑脊液中检测外周血或脑脊液中EBV-DNA载量拷贝载量拷贝数。数。EBV-DNA载量拷贝数在载量拷贝数在 CAEBV患者外周血中可明显升患者外周血中可明显升高高 (2) 在活检组织中在活检组织中( 肝脏、淋巴结和脑等肝脏、淋巴结和脑等 ) 应用原位杂交技术应用原位杂交技术检测含检测含 EBV 编码小编码小 RNA的细胞的细胞 (EBERs), 即即EBER-l阳性细阳性细胞。胞。16LOGO诊断诊断日本日
16、本CAEBV的的2005 年诊断建议指南年诊断建议指南:(1) 持续或间断持续或间断IM 样症状样症状;(2) 异常的异常的EBV 抗体滴度抗体滴度, 抗抗VCA和抗和抗EA抗体滴度升高和抗体滴度升高和( 或或) 受累组织及外周血中检测到受累组织及外周血中检测到EBV 基因载量的升高基因载量的升高;(3) 慢性疾病无法用其他疾病解释的。慢性疾病无法用其他疾病解释的。 日本学者日本学者Ocano 等等 认为认为CAEBV必须满足上述所有指标必须满足上述所有指标, 不不再强调病程大于再强调病程大于6 个月个月, 同时指出抗同时指出抗EBV抗体抗体( 抗抗VCA和抗和抗EA) 增高增高, 但但VCA
17、-IgG l:640 和和EA-IgG 1:160 即可即可, 同时推同时推荐了检测组织、外周血中荐了检测组织、外周血中EBV-DNA、RNA和组织病理学、和组织病理学、免疫学等实验室方法。免疫学等实验室方法。 17LOGO 治疗治疗CAEBV尚无统一有效的治疗方案尚无统一有效的治疗方案 。1、传统抗病毒治疗、传统抗病毒治疗 无环鸟苷、更昔洛韦、无环鸟苷、更昔洛韦、IFN-a、IL-2和阿糖和阿糖胞苷等都曾应用于胞苷等都曾应用于CAEBV的治疗的治疗, 但效果均不肯定。但效果均不肯定。2、免疫抑制剂、免疫抑制剂 应用皮质类固醇和环孢霉素能缓解应用皮质类固醇和环孢霉素能缓解CAEBV的症的症状状
18、, 因此曾被临床广泛采用。因此曾被临床广泛采用。3、免疫调节治疗、免疫调节治疗 据报道免疫调节治疗可以减轻据报道免疫调节治疗可以减轻 CAEBV的症状的症状 , 但缺乏远期随访。大多数患者此类免疫调节治疗无效。但缺乏远期随访。大多数患者此类免疫调节治疗无效。4、干细胞移植、干细胞移植 18LOGO 预后预后CAEBV为预后不良的全身性疾病为预后不良的全身性疾病, 目前尚无切实可目前尚无切实可行的预防方法。行的预防方法。患病后约半数患者患病后约半数患者 45 年后死亡。主要死因为肝年后死亡。主要死因为肝衰竭、衰竭、HLH、机会性感染等、机会性感染等 。与死亡相关的与死亡相关的3个危险因素为:个危险因素为: PLT减少减少(120X10109 9L); 发病年龄发病年龄8岁;岁; T细胞型细胞型CAEBV。19谢谢谢谢ThankyouThankyou20