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1、细胞因子&白细胞分化抗原和黏附分子主主 要要 内内 容容n细胞因子细胞因子及其受体概述及其受体概述n细胞因子的共同特征细胞因子的共同特征n细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n重要的细胞因子重要的细胞因子 第五章 细胞因子细胞因子n细胞因子（细胞因子（cytokine, CK）n是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质，主要是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质，主要由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌的由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌的, ,在免疫细在免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，并广泛参与机体其他生理血功能
2、中发挥重要作用，并广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程发生发展。功能和某些病理过程发生发展。第一节 细胞因子及其受体概述n来源：多种细胞，免疫细胞，非免疫细胞，某些肿瘤细胞，相互诱生。n分布：可溶性蛋白分布于组织间质和体液中，跨膜分子表达于特定细胞表面。n按其结构与功能分类按其结构与功能分类n1.白细胞介素（白细胞介素（interleukin, IL)n淋巴细胞淋巴细胞,单核细胞单核细胞,其他非单个核细胞其他非单个核细胞产生。产生。n调节细胞间的相互作用调节细胞间的相互作用,参与免疫调节参与免疫调节,造血及炎性反应。造血及炎性反应。n2.干扰素（干扰素（interferon, IFN）：）：
3、I型（型（、），），II型（型（）n第一个，抗病毒第一个，抗病毒,抗肿瘤抗肿瘤,免疫调节免疫调节,控制细控制细胞增殖及引起发热等。胞增殖及引起发热等。n白细胞白细胞,成纤维细胞和活化成纤维细胞和活化T细胞产生。细胞产生。n3.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）：）： ，（淋巴毒素，淋巴毒素，LTLT）n单核吞噬细胞和活化单核吞噬细胞和活化T T细胞产生细胞产生。n杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞, ,参与免疫调节参与免疫调节, ,发热和炎症发热和炎症的发生的发生。n恶病质素恶病质素n4.集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating f
4、actor, CSF）n刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化增殖分化,还可促进成熟细胞的功能。还可促进成熟细胞的功能。n巨噬细胞巨噬细胞CSFCSF（M-CSFM-CSF）、粒细胞）、粒细胞CSFCSF（G-G-CSFCSF）、巨噬细胞）、巨噬细胞/ /粒细胞粒细胞CSFCSF（GM-CSFGM-CSF）、）、干细胞干细胞CSFCSF（SCFSCF）、红细胞生成素）、红细胞生成素（EPOEPO）等。）等。n5.生长因子（生长因子（growth factor, GF）n介导不同类型细胞生长和分化介导不同类型细胞生长和分化。nTGF-,NGF, EGF等
5、等。n6.趋化因子（趋化因子（chemokine）n对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子。对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子。n化学趋化活性化学趋化活性,在细胞黏附在细胞黏附,脱颗粒与生物脱颗粒与生物活性介质释放活性介质释放,血管生成血管生成,造血细胞和免疫造血细胞和免疫细胞发育细胞发育,淋巴器官起源中起作用。淋巴器官起源中起作用。1 1、胞外配体结合区、跨膜区、胞内区胞外配体结合区、跨膜区、胞内区 根据根据CKRCKR胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，将将CKRCKR分为：分为：（一）造血细胞因子受体家族（一）造血细胞因子受体家族: :型型（二）（二）
6、干扰素干扰素受体家族：受体家族：型型（三）免疫球蛋白超家族（三）免疫球蛋白超家族（四）（四）肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族：型型（五）五）趋化因子受体趋化因子受体家族家族:7:7跨膜受体跨膜受体细胞因子受体（cytokine receptor, CKR） CKRCKR多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。公公有有链：链： 一条肽链参与多种一条肽链参与多种CKRCKR的组成，称为的组成，称为“公有公有链链”，主要与，主要与信号转导有关。特异性配体结合链称为信号转导有关。特异
7、性配体结合链称为“私有链私有链”。CKCK功能的重叠性主要是由功能的重叠性主要是由CKRCKR共用链共用链决定的。决定的。公有公有亚单位亚单位异常，可导致相关细胞因子受体缺陷，使多种细胞因异常，可导致相关细胞因子受体缺陷，使多种细胞因子不能发挥效应。子不能发挥效应。2、细胞因子受体的公有亚基细胞因子受体公有链细胞因子受体公有链 3、可溶性细胞因子受体 (sCKR ) sCKR sCKR sCKR sCKR 是是是是CKRCKRCKRCKR的一种特殊形式。的一种特殊形式。的一种特殊形式。的一种特殊形式。sCKRsCKRsCKRsCKR的氨基酸的氨基酸的氨基酸的氨基酸序列与序列与序列与序列与mCK
8、R mCKR mCKR mCKR 胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或mCKRmCKRmCKRmCKR的不同剪接而形的不同剪接而形的不同剪接而形的不同剪接而形成。成。成。成。sCKRsCKRsCKRsCKR与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般比比比比mCKRmCKRmCKRmCKR低。低。低。低。 sCKR生物学功能生
9、物学功能1. 将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞因子浓度，有利于细胞因子在局部发挥作用。2. 作为膜受体的正常代谢途径, 使处于活化状态的细胞恢复至正常水平。3.与膜受体竞争结合细胞因子，下调相应细胞因子的作用。4.减缓细胞因子衰变，维持并延长低水平细胞因子的生物学活性。5.一些sCKR和相应细胞因子特异性结合后，再与靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结合，上调相应细胞因子的生物作用。sIL-6R+IL-6 +gp130第二节 细胞因子的共同特征n1、多样性：作用于多种细胞，多种生物学、多样性：作用于多种细胞，多种生物学效应效应n2、局部性：自分泌或旁分泌为主，内分泌、局部性：自分
10、泌或旁分泌为主，内分泌作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌Autocrine (自分泌）自分泌）T cellIL-2IL-2RParacrine (旁分泌）旁分泌）T cellIL-12IL-12REndocrine (内分泌）内分泌）: IL-1, IL-6, TNFan3、高效性：细胞因子与其受体以高亲和力、高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量结合，微量pmol即可发挥作用。即可发挥作用。n4、短暂性、短暂性：细胞因子的分泌是一个短时自细胞因子的分泌是一个短时自限过程，没有前体储存，信号刺激后从基因限过程，没有前体储存，信号刺激后从基因转录水平开始合成分
11、泌，刺激停止后，分泌转录水平开始合成分泌，刺激停止后，分泌即停止，即停止，自我调控。自我调控。n5、作用的复杂性、作用的复杂性n重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。产生相同或相似的生物学效应。n双向性：同一种细胞因子在不同微环境或针对双向性：同一种细胞因子在不同微环境或针对不同靶细胞，可能显示相反的生物学效应。不同靶细胞，可能显示相反的生物学效应。BIL-2 IL-4 IL-5 重叠性重叠性均有刺激均有刺激B细胞增细胞增殖的功能殖的功能n 网络性:细胞因子调节网络n诱导或抑制彼此的产生n调节同一受体表达n调节其他受体表
12、达n与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统第三节 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n1、参与免疫细胞分化和发育n1）免疫细胞的起源与分化n2)T、B细胞分化发育：胸腺骨髓微环境的细胞因子n3）免疫细胞在外周组织中分化：IL-4，GM-CSF诱导单核细胞分化为DC;IFN-促进Th0细胞分化为Th1细胞；IL-4促进Th0分化为Th2细胞。诱导B细胞增殖和类别转换n2、参与免疫应答和免疫调节n 在免疫应答识别阶段 IFN可诱导MHC-类分子表达，促进抗原提呈；IL-10可起相反的作用，抑制抗原提呈；n在增殖和分化阶段 IL-2、4、5、6等均可促进T、B细胞活化、增殖和分化，
13、而TGF-则起抑制作用；n在效应阶段 趋化因子可趋化炎性细胞，巨噬细胞活化因子（如TNF-，IL-1、IFN-、GM-CSF等）可使巨噬细胞活化，增强其吞噬和杀伤功能。n3、参与固有免疫和炎症反应：n激活固有免疫细胞n促进肝细胞合成急性期蛋白n促炎细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-参与炎症反应，介导病理损伤。炎症反应中调节淋巴细胞增殖和活化n4、刺激造血、促进血管生成、致痛及止痛等效应。第六章第一节第一节 人白细胞分化抗原人白细胞分化抗原n免疫细胞间相互识别及传递信息的物质免疫细胞间相互识别及传递信息的物质基础是表达于细胞膜表面的功能分子，基础是表达于细胞膜表面的功能分子，即细胞
14、表面标志即细胞表面标志（surface marker），），包括多种表面抗原、表面受体和其他分包括多种表面抗原、表面受体和其他分子。子。n白细胞分化抗原白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA)n是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中同阶段及活化过程中出现或消失出现或消失的细胞表面的细胞表面标志标志,多属跨膜糖蛋白，分为膜外区、跨膜多属跨膜糖蛋白，分为膜外区、跨膜区、胞质区。区、胞质区。n此类抗原除在白细胞表达外，也可在此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞红系和巨核细胞/
15、/血小板谱系表达；亦血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。造血细胞。 n人白细胞分化抗原的鉴定与分类人白细胞分化抗原的鉴定与分类n应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实将不同实验室所鉴定、具有明确编码基因及表达细胞种类的验室所鉴定、具有明确编码基因及表达细胞种类的同一分化抗原归为同一个同一分化抗原归为同一个分化群分化群（cluster of differentiation，CD），并以序号表示不同的分化），并以序号表示不同的分化群。群
16、。nCD也可指单克隆抗体群，但在实际研也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，究中若无特别说明，CD主要是指分化主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（抗原，即细胞膜分子的命名编号（1363）。）。nCD分子参与机体多种重要的生理和病分子参与机体多种重要的生理和病理过程。理过程。CD的功能n1、参与免疫细胞分化发育：B细胞，CD19，CD402、参与免疫细胞识别活化n1）T、B活化第一信号：CD19/21/81，CD79a/CD79b;CD3n2)T、B活化第二信号：共刺激分子对CD28-B7，CD40-CD40L3、参与免疫细胞的效应n1) 介导细胞凋亡：Fas-FasLn2)介导
17、免疫细胞其他效应：补体受体，细胞因子受体，IgFcR等n如：CD64(FcR),高亲和力,调理作用,ADCCnCD32(FcR)，中性粒细胞单核细胞吞噬和呼吸爆发；B细胞表面FcR的胞内段含有ITIM，抑制信号；母体IgG转运至胎盘。nCD16(FcR)，低亲和力，调理作用和ADCCnFcR：高亲和力IgE Fc受体，I型超敏反应第二节 黏附分子n黏附分子黏附分子（adhesion molecules, AM）n是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子相互接触、结合和作用的一类分子, ,多为跨膜糖多为跨膜糖蛋白蛋白。以。
18、以配体配体- -受体结合受体结合的形式发挥作用，使细的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。n分布分布n广泛分布于几乎所有细胞表面广泛分布于几乎所有细胞表面, ,也可成也可成为可溶性的黏附分子分布于细胞外基为可溶性的黏附分子分布于细胞外基质中。质中。据黏附分子结构特点可将其分为：据黏附分子结构特点可将其分为：（一）免疫球蛋白超家族（一）免疫球蛋白超家族（二）整合素家族（二）
19、整合素家族（三）选择素家族（三）选择素家族（四）钙黏蛋白家族（四）钙黏蛋白家族（五）黏蛋白样家族（五）黏蛋白样家族分 类（一）免疫球蛋白超家族（一）免疫球蛋白超家族(IgSF)(IgSF) 概概念念: :是是一一类类肽肽链链折折叠叠方方式式与与IgIg相相似似, ,其其氨氨基基酸酸组组成成与与IgIg高高度度同同源源的的黏黏附附分分子子，包包括括TCRTCR、BCRBCR，MHCIMHCI和和MHCIIMHCII类抗原等。配体是类抗原等。配体是IgSFIgSF分子或整合素分子。分子或整合素分子。 功功能能: :主主要要介介导导细细胞胞间间相相互互识识别别和和作作用用及及对对抗抗原原的的识别。识
20、别。（二）整合素家族（二）整合素家族(integrin family) n概概念念：一一类类主主要要介介导导细细胞胞与与细细胞胞外外基基质质（ECMECM）黏黏附附，使使细细胞胞得得以以附附着着形形成成整整体体的的黏黏附分子。配体是附分子。配体是ECMECM蛋白或细胞表面分子。蛋白或细胞表面分子。n功功能能: : 主主要要介介导导细细胞胞与与ECMECM粘粘附附，以以及及白白细细胞胞与血管内皮细胞黏附。与血管内皮细胞黏附。（三）（三） 选择素家族选择素家族(selectin family)n n 全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括L-L-L
21、-L-、P-P-P-P-、E-E-E-E-选择素，配选择素，配选择素，配选择素，配体是寡糖基团。体是寡糖基团。体是寡糖基团。体是寡糖基团。n n 功能功能功能功能: : : : 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附。（四）钙黏蛋白（四）钙黏蛋白(cadherin)家族家族n概念：一类依赖概念：一类依赖CaCa2+2+抵抗蛋白酶水解作用抵抗蛋白酶水解作用, ,介导细介导细胞间相互聚集的黏附分子；目前已知的钙黏素家胞间相互聚集的
22、黏附分子；目前已知的钙黏素家族共有族共有3 3个：个：E- E- cadherin（见于成人上皮细胞）（见于成人上皮细胞） 、N- N- cadherin （见于成人神经组织）、（见于成人神经组织）、P-P-cadherin（见于胎盘和上皮组织）等。（见于胎盘和上皮组织）等。n功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。胎形态发育和实体组织形成与维持。（五）黏蛋白样家族（五）黏蛋白样家族n富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白nCD34是L-选择素的配体n糖酰化依赖的细胞黏附分子，配体同CD34nP选择素糖蛋白配体：配体是E-选择素和
23、P-选择素。n功能功能n1.参与免疫细胞的发育、分化、免疫应答和参与免疫细胞的发育、分化、免疫应答和免疫调节：参与免疫调节：参与Th细胞和细胞和B细胞活化，参与细胞活化，参与CD8+CTL活化和效应；活化和效应；n2.炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞黏炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞黏附，穿越血管内皮细胞并向炎症部位渗出；附，穿越血管内皮细胞并向炎症部位渗出；n3.促使淋巴细胞归巢：淋巴细胞归巢受体，促使淋巴细胞归巢：淋巴细胞归巢受体，淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环n3.黏附分子与肿瘤黏附分子与肿瘤n4.参与伤口愈合和血栓形成参与伤口愈合和血栓形成下一讲主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体
