固有免疫系统及其应答课件

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1、第八章第八章 固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答免疫学系免疫学系免疫学系免疫学系固有免疫系统及其应答最新课件主要内容主要内容参与固有免疫的组织、细胞和效应分子参与固有免疫的组织、细胞和效应分子固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的特点固有免疫应答的特点固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫系统及其应答最新课件概述概述n固有免疫固有免疫（innate immunity）： 是生物体在长期种系进化过程中针对病原体感染形成的一系列防御体系（系统）。 n固有免疫系统组成固有免疫系统组成组织屏障;固有免疫细胞;固有免疫分子。n特点：特点：出

2、生时具备应答迅速非特异抗感染、或针对体内损伤、衰老、畸变细胞参与适应性免疫应答固有免疫系统及其应答最新课件第一节第一节 组织屏障及其作用组织屏障及其作用1.皮肤黏膜及其附属成分的屏障 物理屏障: 致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织。 化学屏障：皮肤和黏膜分泌物中含有多种杀菌、抑菌物质，如乳酸，溶菌酶和抗菌肽等。 微生物屏障：寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群。2. 血脑屏障：由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和壁外星形胶质细胞的胶质膜组成(3层)。3. 血胎屏障:由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜（滋养层细胞）构成(层) 。固有免疫系统及其应答最新课件第二节第二节 固有免疫细胞固有免疫细胞依据来源分类：属于

3、淋巴细胞，部分来自淋巴样干细胞：NK细胞、 NK T细胞、 T细胞、 B1细胞;属于非淋巴细胞，大部分来自髓样干细胞：单核细胞、巨噬细胞;树突状细胞；中性粒细胞、嗜酸粒细胞、碱性粒细胞和肥大细胞等。 固有免疫系统及其应答最新课件免疫系统的细胞免疫系统的细胞多能干细胞多能干细胞淋巴样干细胞淋巴样干细胞髓样干细胞髓样干细胞巨噬细胞巨噬细胞单核细胞单核细胞(* DC细胞细胞)中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞 吞噬作用吞噬作用 抗原递呈抗原递呈 吞噬、吞噬、抗菌作用抗菌作用 抗寄生虫免疫抗寄生虫免疫 粘膜表面保护作用？粘膜表面保护作用？ 粘膜表面保护

4、作用粘膜表面保护作用淋巴细胞淋巴细胞 适应性免疫适应性免疫固有免疫系统及其应答最新课件固有免疫系统及其应答最新课件一、一、吞噬细胞吞噬细胞 (phagocyte)(phagocyte)(phagocyte)(phagocyte)n分类：分类：单核吞噬细胞： 血液中的单核细胞(monocyte)，占白细胞总数的38%，体积较淋巴细胞大，富含多种酶类物质，血液中停留12-24小时，进入表皮棘层可分化为郎格汉斯细胞；或进入结缔组织或器官分化为巨噬细胞 巨噬细胞（macrophage， M），体积较单核细胞大，分游走（来自单核细胞，存活数月）和定居（广泛分布于全身各处）两类。中性粒细胞（neutrop

5、hil）：占白细胞总数的6070%，产生速率高，存活期短（2-3天），胞浆颗粒两种，（1）大，初级颗粒，含溶菌酶、 酸性磷酸酶、髓过氧化物酶；（2）小，次级颗粒，含溶菌酶、 碱性磷酸酶、防御素等；具有IgGFc和C3b受体n来源：来源： 大部分来自骨髓粒-单核细胞。固有免疫系统及其应答最新课件（一）（一）M表面受体表面受体 1. M对病原体的直接识别： 通过 M表面的模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）来识别病原体表面的病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）。固有免疫系统及其应答最

6、新课件模式识别受体甘露糖受体（mannose receptor, MR）主要识别病原体（细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的）甘露糖、岩藻糖残基,介导吞噬和胞吞。清道夫受体(scavenger receptor, SR)主要识别 病原体（G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖） 丧失唾液酸的陈旧红细胞（乙酰化低密度脂蛋白） 凋亡细胞（磷脂酰丝氨酸）Toll样受体（Toll like receptor, TLR）人有11种 其中TLR2识别G+菌肽聚糖、细菌和支原体的脂蛋白，酵母多糖；TLR4识别G+菌磷壁酸和热休克蛋白（HSP）， 在CD14协同作用下， TLR4识别 LPS-LBP复合物。固有免疫系统及其应答最

7、新课件2.M对病原体等的间接识别:调理性受体IgGFc受体（FcR）介导的调理作用。补体受体（C3bR/C4bR）介导的调理作用。3.细胞因子受体趋化性受体: MCP-1R: 单核细胞趋化蛋白-1受体 MIP-1R:巨噬细胞炎症蛋白-1受体活化性受体 IFN- R：干扰素受体 M-SCF R：巨噬细胞集落刺激因子受体 GM-SCF R：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体固有免疫系统及其应答最新课件巨噬细胞表面的主要受体固有免疫系统及其应答最新课件（二）M的主要生物学功能. .杀伤、清除病原体杀伤、清除病原体杀伤、清除病原体杀伤、清除病原体固有免疫系统及其应答最新课件 氧依赖性杀菌系统：反应性氧中

8、间物(ROI)： 在吞噬作用激发下,通过呼吸爆发,激活胞膜上还原型辅酶/，使分子氧活化，生成活性氧，产生杀菌作用。单核细胞和中性粒细胞：过氧化氢与卤化物、髓过氧化物酶（MPO）组成MPO杀菌系统。反应性氮中间物(RNI)： M活化后，产生一氧化氮合酶（iNOS）催化L-精氨酸与氧分子反应,生成胍氨酸和NO， NO杀伤细菌和肿瘤细胞。固有免疫系统及其应答最新课件氧非依赖性杀菌系统：吞噬细胞产生吞噬溶酶体内糖酵解生成乳酸，酸性PH值，可杀菌；溶菌酶破坏G+菌细胞壁；防御素（defensin）：在细菌胞脂质双层中形成离子通道。 病原体等抗原性异物的消化和清除：在吞噬溶酶体内水解酶（蛋白酶、核酸酶、脂

9、酶等）对病原进一步消化降解降解产物大部分通过胞吐作用排出胞外；加工处理后的小分子肽段与MHC分子结合，被M细胞提呈。固有免疫系统及其应答最新课件 2. 参与促进炎症反应参与促进炎症反应（1） 单核/巨噬细胞的募集、活化 局部组织表达细胞因子（MCP-1、GM-CSF、M-CSF、IFN-），吸引单核/巨噬细胞达到局部并活化。（2） 活化的巨噬细胞参与和促进炎症反应分泌MIP-1、MCP-1和IL-8等趋化因子，募集其他吞噬细胞、淋巴细胞；分泌促炎细胞因子(IL-1/6、TNF-)、炎性介质（如前列腺素）、补体成分，参与和促进炎症反应。固有免疫系统及其应答最新课件单核与巨噬细胞的募集单核与巨噬细

10、胞的募集固有免疫系统及其应答最新课件3.杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞无抗体参与：经LPS或GM-CSF、IFN- 等细胞因子刺激后,静止M被活化后,表面受体、溶酶体、反应性活性氧/氮、水解酶浓度显著增高。 有抗体参与:ADCC作用 4.加工提呈抗原: M是专职抗原提呈细胞，可提呈抗原启动特异性免疫应答； 5.免疫调节:活化的M分泌细胞因子（IL-1，TNF-，IL-6，IL-10，IL-12/18），参与免疫调节。 固有免疫系统及其应答最新课件二、树突状细胞二、树突状细胞 (dendritic cell, DC)(dendritic cell, DC)n来源：来源：骨髓占外周血单个核细胞未成熟

11、DC：高表达FcR、C3bR、甘露糖受体和TLR，可摄取、加工抗原；低表达MHC/类分子。如朗格汉斯细胞（上皮组织中），间质树突状细胞（各器官结缔组织中）成熟DC：未成熟DC接受抗原刺激后可分化发育为成熟DC，高表达MHC/类分子和共刺激分子（B7和ICAM），低表达上述条理性受体和模式识别受体，可提呈抗原、诱导初始T细胞活化。n功能：功能：1.摄取、加工、处理和提呈抗原，激活初始T细胞固有免疫系统及其应答最新课件树突状细胞的形态和功能固有免疫系统及其应答最新课件n2.免疫调节免疫调节,成熟成熟DC根据来源不同分类根据来源不同分类1. 髓样树突状细胞（myeloid dendritic cel

12、l,mDC）来自髓样干细胞表达TLR2/4/5分泌IL-12和IL-2 ，诱导Th0细胞分化为Th1细胞。2. 浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell,pDC）来自淋巴样干细胞表达TLR7/8/9分泌IFN- ，诱导抗病毒作用在IL-3和CD40L联合刺激下，分泌IL-4和IL-5 ，诱导Th0细胞分化为Th2细胞。固有免疫系统及其应答最新课件两种特殊DC: 1.滤泡树突状细胞（外周免疫器官）：不表达MHC类分子，高表达FcR，与抗原/抗体复合物结合；高表达C3dR /C3bR,与抗原- C3d/C3b复合物结合，但不发生内吞，滞留抗原于细胞表面供B细胞识别

13、，诱导体液免疫和免疫记忆。 2.胸腺DC：高表达MHC/类分子，通过阴性选择，诱导T细胞形成中枢免疫耐受固有免疫系统及其应答最新课件三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞（ natural killer,NK natural killer,NK）n来源：来源：淋巴样干细胞n分布：分布：外周血和脾脏，占外周血淋巴细胞5-15%n表面标志：表面标志：CD56+、CD16 + 、TCR - 和mIg -n功能：功能：1. 直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的细胞 通过杀伤活化受体/杀伤抑制受体或ADCC来完成。2. 分泌细胞因子参与免疫调节固有免疫系统及其应答最新课件 自然杀伤细胞杀伤靶细胞自然杀伤细胞杀伤靶细胞

14、固有免疫系统及其应答最新课件n与杀伤活化和杀伤抑制有关的受体与杀伤活化和杀伤抑制有关的受体1.识别识别HLA-I类分子的受体类分子的受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：抑制受体：KIR2DL/3DL （有ITIM ）活化受体：KIR2DS/3DS 和DAP-12（有ITAM）结合（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：抑制受体：CD94 NKG2A（有ITIM ）活化受体：CD94/NKG2C和DAP-12结合固有免疫系统及其应答最新课件KIR家族抑制性受体和活化性受体家族抑制性受体和活化性受体固有免疫系统及其应答最新课件KLR家族抑制性受体和活化性受体家族抑制性受体和活化性受体固有免

15、疫系统及其应答最新课件（3）KIR和KLR的作用及意义 正常情况下，NK细胞表面杀伤抑制性受体占主导地位；当肿瘤或病毒感染细胞表面HLA-I类分子异常时，NK细胞的KIR/KLR丧失识别自我的能力。此时，NK细胞通过另一类识别非MHC-I类分子的杀伤活化受体，发挥杀伤作用。固有免疫系统及其应答最新课件NK细胞杀伤靶细胞机制细胞杀伤靶细胞机制固有免疫系统及其应答最新课件2. 识别非识别非MHC-I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体（1）NKG2D 和DAP-10 （有ITAM） ： 识别肿瘤或病毒感染细胞上的MHC-类相关的A/B分子（MICA/B）。如乳腺癌，肺癌等上皮肿瘤细胞表面分子（

16、2）自然细胞毒性受体（NCR）：识别配体不清。 包括NKp46/30，结合CD3 （有ITAM ） NKp44，结合DAP-12 （有ITAM） ， 研究发现NKp46/44可识别结合血凝素固有免疫系统及其应答最新课件NKG2DNKG2D固有免疫系统及其应答最新课件自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（NCRNCR）固有免疫系统及其应答最新课件nNK细胞杀伤靶细胞的作用机制细胞杀伤靶细胞的作用机制1.分泌穿孔素/颗粒酶，激活靶细胞凋亡相关的酶系统靶细胞凋亡。2.表达FasL与靶细胞上Fas结合，激活Fas相关死亡结构域 caspase8、10、3、6、7 靶细胞凋亡。3.分泌TNF-与靶细胞上T

17、NFR-I结合，激活TNF相关死亡结构域 caspase8、10、3、6、7 靶细胞凋亡。固有免疫系统及其应答最新课件 FasLFasL和和TNFTNF介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡固有免疫系统及其应答最新课件五、五、NK TNK T细胞细胞n表面标志：表面标志：CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合受体， CD4-CD8- T细胞n分布：分布：骨髓、肝脏、胸腺n识别特点：识别特点：其TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别靶细胞CD1分子（与MHC分子结构相似）提呈的共有磷脂和糖脂类抗原。 不受MHC分子限制n功能功能1. 杀伤靶细胞，机制与CD8+ T细胞类似2. 分泌

18、细胞因子参与免疫调节固有免疫系统及其应答最新课件六、 T细胞n表面标志：表面标志：TCR + CD3+、CD4-CD8- T细胞n分布：分布：皮肤、黏膜和皮下组织n识别特点：识别特点： TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别感染细胞表面的热休克蛋白（Heatshock protein, HSP）、 CD1分子提呈的脂类抗原、病毒感染细胞表面的病毒蛋白(如疱疹病毒蛋白)或细菌裂解产物中的磷酸化抗原。n功能：功能：1. 杀伤靶细胞，杀伤机制与CD8+ T细胞类似2. 分泌细胞因子参与免疫调节固有免疫系统及其应答最新课件七、B1细胞n来源：来源：胚肝,成人骨髓n表面标志：表面标志：C

19、D5+、mIgM +n分布：分布：胸腔、腹腔、肠壁固有层，可自我更新n抗原识别特点：抗原识别特点：BCR缺乏多样性，可识别. 细菌多糖抗原，如荚膜多糖.变性的自身抗原，如。依据抗原不同分TI-1型抗原和TI-2型抗原（见第二章抗原）。固有免疫系统及其应答最新课件LPS既有既有BCR识别的表位，又有丝裂原受体结合的分子识别的表位，又有丝裂原受体结合的分子高浓度高浓度TI-1型抗原通过丝裂原受体，活化型抗原通过丝裂原受体，活化B细胞细胞低浓度低浓度TI-1型抗原通过丝裂原受体和型抗原通过丝裂原受体和BCR，活化，活化B细胞细胞固有免疫系统及其应答最新课件重复抗原表位（葡聚糖、聚合鞭毛素、荚膜多糖）

20、可重复抗原表位（葡聚糖、聚合鞭毛素、荚膜多糖）可与多个与多个BCR（mIgM）交联结合，使）交联结合，使B1细胞活化细胞活化固有免疫系统及其应答最新课件nB1细胞免疫应答的主要特点：免疫应答的主要特点：多糖抗原刺激B1细胞48h内产生低亲和力IgM；B1细胞增殖时无Ig类别转换无免疫记忆。固有免疫系统及其应答最新课件八、其他固有免疫细胞八、其他固有免疫细胞n肥大细胞：肥大细胞：模式识别受体、过敏毒素C3a/5a受体和IgE-Fc受体，可与相应配体结合被激活，释放炎症介质。具有抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用n嗜碱性粒细胞：嗜碱性粒细胞：表达过敏毒素C3a/5a受体和IgE-Fc受体参与炎症反应和型

21、超敏反应。n嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞：外周血白细胞2-4%，分布于黏膜下超敏反应和寄生虫感染时，嗜酸性粒细胞被募集到局部固有免疫系统及其应答最新课件n n固有免疫效应分子及其主要作用固有免疫效应分子及其主要作用 包括补体系统、细胞因子、防御素、溶菌酶、乙型溶素 固有免疫系统及其应答最新课件第四节、固有免疫应答第四节、固有免疫应答固有免疫应答：指体内固有免疫细胞和分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化产生相应生物学效应，将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。固有免疫系统及其应答最新课件固有免疫系统及其应答最新课件一、固有免疫应答的作用时相一、固有免疫应答的作用时相n n瞬时

22、固有免疫应答阶段：感染瞬时固有免疫应答阶段：感染4h内内1. 屏障作用： 皮肤粘膜对病原体的阻挡2.巨噬细胞的作用：少量进入的病原体被局部巨噬细胞吞噬清除3. 补体激活：C3b/4b的调理吞噬； C3a/5a作用于肥大细胞，使之释放炎性介质引起局部血管扩张4. 局部血管内中性粒细胞：在局部产生的IL-1/8和TNF-和其他炎症介质作用下被活化,浸润及吞噬病原。固有免疫系统及其应答最新课件吞噬细胞的募集吞噬细胞的募集固有免疫系统及其应答最新课件4.局部组织表达趋化因子局部组织表达趋化因子IL-8、MCP-1、MIP-1内皮细胞表达内皮细胞表达中性粒细胞表达中性粒细胞表达1.E-选择素选择素唾液酸

23、化的路易斯寡糖唾液酸化的路易斯寡糖sLeX 2.mIL-8IL-8受体受体3. 细胞间黏附分子细胞间黏附分子-ICAM-1淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原LFA-1固有免疫系统及其应答最新课件n早期固有免疫应答阶段：早期固有免疫应答阶段：感染后496h内1.巨噬细胞的募集： 细菌LPS或感染组织产生GM-CSF、IFN-、MIP-1，周围巨噬细胞被募集活化2.活化的巨噬细胞产生促炎细胞因子和炎 性介质（白三烯等）， 扩大炎症反应炎症介质扩张血管，补体、抗体和吞噬细胞进入感染部位；MIP-1/和MCP-1征集更多巨噬细胞到感染部位；TNF和血小板活化因子使局部内皮细胞和血小板活化，血液凝

24、集，阻止病原扩散；TNF-、IL-1和IL-6使机体发热，抑制病原体生长；固有免疫系统及其应答最新课件促炎细胞因子促进骨髓生成、释放中性粒细胞；促炎细胞因子刺激肝脏合成分泌急性期蛋白，C反应蛋白和甘露糖结合凝集素可激活补体系统。2. B1细胞识别细菌多糖抗原，48h内产生抗体IgM，后者借助补体杀菌。3. NK细胞、 T细胞和NK T细胞杀伤病毒感染或胞内寄生菌感染的细胞。固有免疫系统及其应答最新课件n适应性免疫应答诱导阶段：适应性免疫应答诱导阶段：感染96h后 活化的巨噬细胞和树突状细胞提呈外源性/内源性抗原给抗原特异性淋巴细胞。固有免疫系统及其应答最新课件n概述：概述：非特异，起效快，无免

25、疫记忆n固有免疫细胞的识别特点：固有免疫细胞的识别特点：1. 模式识别受体（模式识别受体（PRR） 指存在于固有细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。 包括 膜型（M- PRR ） ：如甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体； 分泌型（S- PRR ）：血清急性期蛋白，如甘露糖结合凝集素和C反应蛋白。二、固有免疫应答的特点二、固有免疫应答的特点固有免疫系统及其应答最新课件2.病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMP） 主要是指病原体及其产物或某些凋亡细胞表面某些共有的可被模式识别受体（PRR）识别结合的高度保守的特定分子

26、 如：G-菌脂多糖/G+菌肽聚糖；分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白；细菌和真菌的甘露糖；细菌非甲基化DNACpG序列；病毒单/双股RNA；凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等。固有免疫系统及其应答最新课件固有免疫中涉及的固有免疫中涉及的PRR与其配体与其配体PAMP固有免疫系统及其应答最新课件3. 模式识别受体介导的信号转导途径：模式识别受体介导的信号转导途径： TLR-4介导的信号转导途径胞外：LPS-LBP-CD14结合TLR-4同源二聚体胞浆：TLR-4的胞浆区TIR（Toll/IL-1受体同源区） IB激酶活化途径 活化转录因子NF-B胞核：NF-B入核启动促炎细胞因子基因转录固有免疫系统及其应答最新

27、课件固有免疫系统及其应答最新课件三、固有免疫应答与三、固有免疫应答与 适应性免疫应答的关系适应性免疫应答的关系固有免疫系统及其应答最新课件n启动适应性免疫应答：启动适应性免疫应答：DC和巨噬细胞和巨噬细胞固有免疫系统及其应答最新课件n影响适应性免疫应答的类型影响适应性免疫应答的类型 不同病原通过PAMP 结合固有细胞相应配体PRR，可诱导产生不同的细胞因子，进而影响适应性免疫应答的类型。 如巨噬细胞、髓样DC和NK细胞接受胞内寄生菌刺激后，产生IL-12，诱导Th0细胞分化为Th1细胞。 而肥大细胞、NK T细胞受包外病原和寄生虫刺激，或浆细胞样DC在IL-3和CD40L刺激下，产生IL-4，

28、诱导Th0细胞分化为Th2细胞。固有免疫系统及其应答最新课件固有免疫细胞分泌细胞因子固有免疫细胞分泌细胞因子影响适应性免疫应答的类型影响适应性免疫应答的类型固有免疫系统及其应答最新课件协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应 抗体在固有免疫细胞（如吞噬细胞吞噬作用，NK细胞和固有免疫分子（补体）参与下，吞噬清除病原体。 Th1细胞分泌细胞因子IFN-和IL-2，活化吞噬细胞和NK细胞，发挥免疫防御和免疫监视功能。固有免疫系统及其应答最新课件固有免疫系统及其应答最新课件小小 结结参与固有免疫应答的物质主要包括：组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子。固有免疫细胞通过不同机制识别病原固有免疫应答可分为瞬时固有免疫应答、早期固有免疫应答和诱导适应性免疫应答三个阶段。固有免疫应答启动适应性免疫应答，影响适应性免疫应答的类型，并协助适应性免疫应答发挥作用。固有免疫系统及其应答最新课件