肿瘤免疫PPT演示课件

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1、肿瘤免疫内容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗概述概述概述概述小肠组织小肠组织良性增生良性增生良性增生良性增生/级良性肿瘤级良性肿瘤肿瘤恶变肿瘤恶变癌细胞转移癌细胞转移癌细胞转移癌细胞转移K-ras原癌基因活化原癌基因活化DCCDCC抑癌基因突变抑癌基因突变抑癌基因突变抑癌基因突变p-53基因突变基因突变其他改变其他改变瘤细胞侵入血管瘤细胞侵入血管瘤细胞侵入血管瘤细胞侵入血管其他组织其他组织其他组织其他组织血管生成因子血管生成因子蛋白水解酶蛋白水解酶protoonco

2、geneantioncogene肿瘤形成What happens when Good Cells go Bad概述概述肿瘤 自身组织衍变自身组织衍变新生物新生物 neoplasmneoplasm 抗原抗原物质物质-“-“自身抗原自身抗原” ”、“ “异物抗原异物抗原” ” 免疫系统免疫系统是否始终伴随识别和应答反应是否始终伴随识别和应答反应 -肿瘤免疫研究的基本问题肿瘤免疫研究的基本问题 概述概述肿瘤中免疫系统存在的证据（临床）免疫缺陷病人高发肿瘤较大或较小年龄原发或继发于免疫缺陷免疫抑制药物诱发T细胞浸润的肿瘤预后较好肿瘤自限性的存在黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺部肿瘤概述概述肿瘤免疫反应存在的证据

3、（实验）放射处理的A肿瘤细胞免疫小鼠注射A肿瘤细胞、 B肿瘤细胞到之前免疫过的小鼠A肿瘤细胞注射小鼠不成瘤； B肿瘤细胞注射小鼠成瘤概述概述肿瘤免疫学研究范畴:肿瘤抗原抗肿瘤的免疫效应机制机体免疫功能/肿瘤发生发展相互关系肿瘤免疫诊断、防治概述概述内容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗肿瘤抗原定义：定义：细胞恶性变过程中出现的细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）或过度表达的抗原物质的总称或过度表达的抗原物质的总称 肿瘤具有抗原性是肿瘤免疫的前提和基础

4、肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原分类： 1 按特异性按特异性肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 (tumorspecificantigen,TSA)(tumorspecificantigen,TSA)肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 (tumor-associatedantigen,TAA)(tumor-associatedantigen,TAA) 按肿瘤的诱发及生成的情况按肿瘤的诱发及生成的情况 化学或物理因素诱发的化学或物理因素诱发的病毒诱发的病毒诱发的自发自发胚胎抗原胚胎抗原肿瘤抗原肿瘤抗原 表明：表明： 该肿瘤该肿瘤 具有具有TSATSA，可诱导产生免疫排斥反应，可诱导产生免疫排斥反应 肿瘤特异性移植抗原肿

5、瘤特异性移植抗原 （TSTATSTA），肿瘤排斥抗原），肿瘤排斥抗原 (TRA(TRA）同系小鼠肿瘤移植排斥试验：同系小鼠肿瘤移植排斥试验：甲基胆蒽甲基胆蒽(MCA)(MCA)诱发诱发小鼠小鼠皮肤皮肤肉瘤肉瘤无肿瘤生长无肿瘤生长免疫同系小鼠免疫同系小鼠无肿瘤生长无肿瘤生长正常同系小鼠正常同系小鼠 肿瘤生长肿瘤生长切除切除切除切除肿瘤抗原肿瘤抗原-TSATSAtum以往寻找该类抗原的方法：以往寻找该类抗原的方法：（1 1） 移植排斥移植排斥（2 2） 瘤细胞瘤细胞AbAb分析瘤细胞表面分析瘤细胞表面AgAg免疫免疫动物动物MHCMHC I ITSA-pTSA-pT 识别识别MHC-Ag-PMHC

6、-Ag-P （一级结构）（一级结构）B Ag （三级结构）（三级结构） McAbMcAb难以发现瘤表面难以发现瘤表面AgAg；用肿瘤特异性；用肿瘤特异性CTLCTL去发现去发现TSATSA 近年发现：近年发现：肿瘤抗原肿瘤抗原-TSATSA肿瘤抗原肿瘤抗原-TSATSA人类TSTA： MAGE-1 melanoma antigen, （黑色素瘤抗原）TSA诱导的主要是T细胞免疫，能被特异性CTL识别 用肿瘤特异性CTL+分子生物学技术证实TSTA的存在移植给同基因小鼠移植给小鼠移植给小鼠Tum+Tum+Tum-Tum-TumTum+ +处理、克隆制备文库基因转染 (TSA)瘤细胞不表达TSTA

7、肿瘤生长瘤细胞表达TSTA无肿瘤生长 瘤细胞表达无关基因肿瘤生长瘤细胞表达转染基因编码TSTA无肿瘤生长特异性特异性TCLTCL克隆克隆Tum+Tum+TumTum-肿瘤抗原肿瘤抗原-TSATSA肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 （tumor-associated antigen, TAAtumor-associated antigen, TAA）瘤细胞非正常表达产物，糖蛋白瘤细胞非正常表达产物，糖蛋白/ /脂脂非肿瘤细胞特有非肿瘤细胞特有正常细胞上微量表达、肿瘤细胞表达正常细胞上微量表达、肿瘤细胞表达胚胎性抗原胚胎性抗原（fetal antigenfetal antigen）肿瘤抗原肿瘤抗原-TAA

8、TAA肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 （tumor specific antigen, TSAtumor specific antigen, TSA） 突变基因突变基因编码的产物编码的产物 具有具有肿瘤特异肿瘤特异 只存在于肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原只存在于肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原病毒病毒诱发的肿瘤抗原诱发的肿瘤抗原 由由V V基因编码，抗原性较强基因编码，抗原性较强; ;同一种同一种V V诱发的肿瘤（无论组织来源诱发的肿瘤（无论组织来源/ /动物种类）表达相同的抗原动物种类）表达相同的抗原; ;病毒相关肿瘤抗原病毒相关肿瘤抗原virus-associated tumor an

9、tigen, VATAvirus-associated tumor antigen, VATA成人T细胞白血病（human T cell leukemia）人T淋巴细胞病毒-1（HTLV-1）Burkitts淋巴瘤霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）鼻咽癌（nasopharyngeal cancer）EB病毒（EBV）肝癌(liver cancer)乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）宫颈癌（cervical cancer）人乳头瘤病毒（HPV16和18等）肿瘤抗原肿瘤抗原- VATAVATA多种肿瘤的发生与病毒有关多种肿瘤的发生与病毒有关特点特点化学物理化学物理因素诱发的肿瘤抗原因素

10、诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂化学致癌剂: : 如苯、甲基胆蒽如苯、甲基胆蒽 物理因素：如紫外线、物理因素：如紫外线、X X射线射线 特点：特点： 特异性高特异性高 同一致癌剂诱发的肿瘤同一致癌剂诱发的肿瘤 其抗原性有个体其抗原性有个体/ /部位差异部位差异 很少发生交叉反应很少发生交叉反应 抗原性较弱抗原性较弱肿瘤抗原肿瘤抗原自发性自发性肿瘤抗原肿瘤抗原 无明确诱因无明确诱因多数人类肿瘤表面具有多数人类肿瘤表面具有TSATSA特点：特点： 某些类似化学诱导的肿瘤某些类似化学诱导的肿瘤各自独特的抗原性各自独特的抗原性 另一些类似病毒诱发的肿瘤另一些类似病毒诱发的肿瘤共同抗原性共同抗原性定义：定义：

11、 在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成份在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成份 胚胎后期胚胎后期减少，出生后减少，出生后逐渐消灭或仅存极微量逐渐消灭或仅存极微量 细胞恶性变时，可重新合成细胞恶性变时，可重新合成 如：甲胎抗原如：甲胎抗原 （ -fetoprotein-fetoprotein，AFPAFP） 癌胚抗原癌胚抗原 （carcinoembryoniccarcinoembryonic antigen antigen，CEACEA） 癌癌- -精抗原（精抗原（oncospermatogonaloncospermatogonal antigen antigen） 癌癌- -睾抗原（睾抗原（c

12、ancer-testis antigencancer-testis antigen，CTCT）肿瘤抗原肿瘤抗原特点和意义特点和意义： 在肿瘤、胚胎和生长旺盛组织中合成，排除妊娠和其它增生在肿瘤、胚胎和生长旺盛组织中合成，排除妊娠和其它增生存在存在 抗原性较弱，胚胎期出现抗原性较弱，胚胎期出现过，免疫耐受，不过，免疫耐受，不引起免疫应答引起免疫应答 在在异种动物体内有很强免疫原性异种动物体内有很强免疫原性 肿瘤肿瘤标志，标志，用于用于诊断肿瘤诊断肿瘤 胚胎抗原(fetal antigen) 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP ) 分泌性糖蛋白抗原，分泌性糖蛋白抗原，MW 70

13、KDMW 70KD 胚胎期由胚胎期由肝细胞和卵黄囊细胞合成肝细胞和卵黄囊细胞合成，并出现在胎儿血清中，出生后几乎消失，并出现在胎儿血清中，出生后几乎消失 正常人血清只含微量（正常人血清只含微量（25ng/ml25ng/ml） 肝细胞癌变肝细胞癌变时，血清时，血清AFPAFP含量含量 正常人正常人100100倍倍 普查早期肝癌普查早期肝癌 睾丸或卵巢畸胎瘤、胃癌、肺癌睾丸或卵巢畸胎瘤、胃癌、肺癌 孕妇、部分急性肝炎患者血清孕妇、部分急性肝炎患者血清AFPAFP含量也含量也 肿瘤抗原肿瘤抗原 CEA (carcinoembryonic antigen) 与与肿瘤细胞膜肿瘤细胞膜有关的糖蛋白抗原、疏

14、松地结合在细胞膜表面，易脱落有关的糖蛋白抗原、疏松地结合在细胞膜表面，易脱落 ； MW 200KDMW 200KD 出现于出现于2-62-6个月的胎儿肠、肝、胰等组织个月的胎儿肠、肝、胰等组织 正常人血清正常人血清CEA2.5ng/mlCEA2.5ng/ml 结肠结肠/ /直肠癌、食管、胃、肝、胰腺癌直肠癌、食管、胃、肝、胰腺癌 特异性不强，动态检测结肠癌特异性不强，动态检测结肠癌CEACEA水平，水平， 对疗效和预后判定有参考价值对疗效和预后判定有参考价值肿瘤抗原肿瘤抗原内容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.

15、肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗机体抗肿瘤免疫机制 机体免疫状态与肿瘤发生密切相关机体免疫状态与肿瘤发生密切相关宿主免疫功能宿主免疫功能肿瘤发生肿瘤发生 肿瘤进行性生长肿瘤进行性生长患者免疫功能患者免疫功能 主要机制：主要机制：细胞细胞免疫免疫-主主要方式要方式体液体液免疫免疫-某种情况下起某种情况下起协调协调作用作用特异特异性免疫应答性免疫应答-免疫原免疫原强强的肿瘤的肿瘤非特异非特异免疫应答免疫应答-免疫原免疫原弱弱的肿瘤的肿瘤机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制 补体依赖的细胞毒作用(CDC,complement-dependent cytotoxicity) IgM、IgG

16、1、IgG3瘤细胞 细胞 溶解 抗体依赖性细胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity) IgG瘤细胞 NK、Mac ADCC 抗体调理作用 IgG瘤细胞 Mac-FcR 吞噬 封闭受体 转铁蛋白 受体 瘤细胞生长 抗体改变瘤细胞的粘附性 Ab 瘤细胞膜Ag 粘附 生长、转移 Ab机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制体液免疫针对瘤细胞表面分子的抗体与NK，Mac或与补体协同杀伤瘤细胞TlymphocytesNKcellsDCcellsM cells机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制细胞免疫细胞免疫机制细胞比体液免疫在肿瘤效应中发挥更重要作用参加

17、抗肿瘤的免疫细胞主要有T、NK、Mac、DCT细胞抗肿瘤免疫效应机制控制具有免疫原性肿瘤的生长致敏T细胞特异杀伤溶解带有相应抗原的瘤细胞MHC限制MHCI类抗原限制的CD8+CTLMHC类抗原限制的CD4+Th诱导、激活T细胞需要双重信号刺激机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制 MHC MHC IIII T T受体受体识别瘤抗原识别瘤抗原- -靶细胞靶细胞; ; CD4 CD4 + + ThTh IL-2 IL-2 直接接触杀伤直接接触杀伤 穿孔素穿孔素/ /蛋白酶蛋白酶 细胞溶解细胞溶解/ /裂解裂解 CD95-CD95L细胞凋亡细胞凋亡（apoptosisapoptosis） 分泌分泌CK

18、s CKs （IFNIFN 、TNFTNF） 间接杀伤间接杀伤瘤细胞瘤细胞*肿瘤组织肿瘤组织- -浸润浸润淋巴细胞淋巴细胞 (tumor infiltrating lymphocytes, TILs)(tumor infiltrating lymphocytes, TILs) 肿瘤特异性肿瘤特异性CTLCTL及及NKNK细胞细胞CD8CD8+ +CTLCTL：T细胞抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制CD4CD4+ +ThTh： 辅助辅助CTLCTL激活激活 诱导抗肿瘤细胞免疫应答及免疫记忆维持诱导抗肿瘤细胞免疫应答及免疫记忆维持 直接直接杀伤瘤细胞杀伤瘤细胞 释放释放CKs

19、CKs（IL-2IL-2、IFN-IFN- ） 激活激活Mo/MacMo/Mac、NKNK、 CTLCTL的杀伤作用的杀伤作用机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制NK细胞 非特异成分，不依赖胸腺/抗体，不需预先活化 杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制 同系、同种/异种瘤细胞、淋巴瘤、白血病免疫效应 早期抗肿瘤免疫的效应细胞 CK （IFN、IL-2、IL-12） BCG及短小棒状杆菌（体外） 分泌 IFN-r，IL-I，IL-2 抗瘤效应 LAK细胞 (lymphykine activated killer cells) NK/TC培养培养 高剂量高剂量IL-

20、2 杀伤杀伤NK不敏感瘤不敏感瘤CNK杀瘤效应机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制Mac： APC，效应细胞 杀瘤细胞机制: 活化Mac-瘤细胞 溶酶体酶 直接杀伤瘤细胞 活化Mac TNF、NO 间接杀瘤细胞 Fc-R -ADCC 杀伤瘤细胞 处理、提呈Ag IL-1、12 激活T细胞，特异性细胞免疫 致敏T细胞 / CK 特异/非特异激活Mac 非特异刺激物 LPS、BCG、短小棒状杆菌 灵芝、黄芪等 异质性强：双重性 非活性状态无杀瘤作用 产生EGF，TGF- 促瘤生长、转移 Mac活性机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制内容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗

21、肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗肿瘤的免疫逃逸机制l l 免疫监视学说免疫监视学说:(Thomas:(Thomas和和Burnet)Burnet) 体细胞常体细胞常自发突变自发突变有恶性表型的有恶性表型的瘤细胞瘤细胞 免疫系统能识别免疫系统能识别/ /特异杀伤特异杀伤/ /清除清除突变细胞突变细胞l l 机体的免疫监视作用是有限的：机体的免疫监视作用是有限的： 免疫原性弱免疫原性弱/ /丢失的丢失的突变细胞突变细胞逃避防御机制逃避防御机制 宿主免疫功能宿主免疫功能突变细胞生存突变细胞生存恶性肿瘤恶性肿瘤l 研究研究: : 重要

22、内容重要内容 瘤细胞逃避瘤细胞逃避宿主免疫系统的宿主免疫系统的攻击攻击 影响影响机体抗肿瘤效应机体抗肿瘤效应肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制Proposed originally in 1909 by Paul Ehrlich Refined in late 1950s by Burnet and Thomas免疫监视学说免疫监视学说IFN and lymphocytes preventprimary tumour developmentand shape tumur immunogenicityVijay Shankaran*, Hiroaki Ikeda*, Allen T. Bruc

23、e*, J. Michael White*,Paul E. Swanson*, Lloyd J. Old & Robert D. Schreiber*.Definitive evidence of immune surveillance published by Schreiber et al in 2001肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 与瘤细胞有关的因素与瘤细胞有关的因素 1. 1. AgAg缺失：瘤细胞不表达与正常缺失：瘤细胞不表达与正常AgAg有质有质/ /量差别的量差别的AgAg 2. 2. AgAg调变：瘤细胞调变：瘤细胞AgAg弱弱/ /丢失丢失 不能识别不能识别 3. 3

24、. MHC-IMHC-I、共刺激分子、共刺激分子 / /缺失：缺失： CTLCTL识别识别/ /活化活化 4. 4. 免疫选择：免疫选择： 抗原性低的瘤细胞选择性增殖抗原性低的瘤细胞选择性增殖 5. 5. 免疫抑制：免疫抑制： 瘤细胞分泌瘤细胞分泌TGF- TGF- 、IL-10IL-10等等 6. 6. 瘤细胞漏逸：瘤细胞生长超过机体抗肿瘤免疫效应的发生瘤细胞漏逸：瘤细胞生长超过机体抗肿瘤免疫效应的发生 7. 7. 瘤细胞抗杀伤作用：表达瘤细胞抗杀伤作用：表达FasLFasL肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制与宿主免疫系统有关的因素l 免疫低下免疫低下/ /免疫耐受免疫耐受 - -瘤瘤Ag

25、Ag长期存在与免疫活性细胞接触长期存在与免疫活性细胞接触l APCAPC功能低下功能低下/ /缺陷缺陷l 宿主体内宿主体内“ “增强增强AbAb” ”l 遗传素质遗传素质肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制内容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗 肿瘤的免疫学诊断肿瘤的免疫学诊断 肿瘤抗原肿瘤抗原( (标志物标志物 tumor marker) tumor marker) 检测检测 定义定义：不存在于正常成人组织不存在于正常成人组织 见于肿瘤组织见于肿瘤组织中，含量中，含

26、量 方法方法： ELISAELISA、RIARIA、IRMAIRMA、免疫组化、免疫组化 放射免疫显像（放射免疫显像（RIIRII） * *流式细胞仪流式细胞仪- -细胞表面细胞表面CDCD分子检测分子检测 淋巴瘤、白血病淋巴瘤、白血病诊断、组织分型诊断、组织分型肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物分类：肿瘤标志物分类： 肿瘤组织产生肿瘤组织产生 分化抗原（分化抗原（L L瘤、白血病细胞表面瘤、白血病细胞表面CDCD分子）分子） 胚胎抗原（胚胎抗原（CEACEA及及AFP AFP ） 同功酶（如同功酶（如NSENSE及及PAP PAP ） 激素（激素（HCGHCG及及ACTH ACTH

27、） 组织特异性抗原（组织特异性抗原（PSA PSA ） 粘蛋白、糖蛋白、糖脂（粘蛋白、糖蛋白、糖脂（CA125CA125，CA50CA50） 癌基因及其产物，多肽及唾液酸癌基因及其产物，多肽及唾液酸 肿瘤与宿主相互作用而产生肿瘤与宿主相互作用而产生 血清铁蛋白血清铁蛋白 免疫复合物免疫复合物 急性期蛋白急性期蛋白 同功酶（同功酶（LDHLDH，CK-BBCK-BB） IL-2RIL-2R、TNF TNF 肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测（1 1）肿瘤普查：肿瘤普查： AFP AFP 原发性肝癌原发性肝癌 EBV EBV IgA IgA 鼻咽癌鼻咽癌 （2 2）肿瘤诊断：肿瘤诊断： 肿瘤标志物早

28、期肿瘤标志物早期诊断，阳性诊断，阳性率一般较低率一般较低 常采用：常采用： 多种多种标志物联合应用标志物联合应用 测测肿瘤附近体液，如：胸、腹水、胃液肿瘤附近体液，如：胸、腹水、胃液 + +B B超、超、X X线、线、CTCT、MRIMRI、内窥镜、活检、内窥镜、活检 体内体内放射显像诊断放射显像诊断 癌细胞癌细胞 TAATAA浓度浓度 ，放射标记，放射标记 McAbMcAb 标记标记物：物：131131I I、125125I I、99m99mTeTe （3 3）疗效及预后判断：疗效及预后判断： 肿瘤标志物含量升降，与疗效相关肿瘤标志物含量升降，与疗效相关 早早于临床发出信息于临床发出信息肿瘤

29、的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物检测的应用：对肿瘤患者免疫功能状态的评估常用免疫指标： （1）抗肿瘤免疫效应细胞定量及功能检测 （2）CK诱生水平测定 （3）细胞免疫功能体内试验(如PPD等) 评估意义： 指导免疫治疗 判断肿瘤发展和预后 一般： 免疫功能正常预后较好 缓解期免疫功能等骤 可能复发 晚期肿瘤或广泛转移者免疫功能常肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测 已有近百年历史 80年代，免疫治疗并列于手术、放疗、 化疗抗瘤疗法 激发和增强机体的免疫功能，控制和杀灭瘤细胞 清除少量、播散的肿瘤细胞 对晚期实体瘤效果有限 * 辅助疗法、联合应用 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫治疗

30、肿瘤的免疫治疗概况肿瘤的免疫治疗分类非特异性免疫治疗；特异性免疫治疗；主动免疫治疗；被动免疫治疗非特异性免疫治疗；特异性免疫治疗；主动免疫治疗；被动免疫治疗非特异性免疫治疗：非特异性免疫治疗： 微生物及其衍生物：微生物及其衍生物： BCGBCG、C C parvumparvum、诺卡菌、溶链菌（、诺卡菌、溶链菌（OKOK432432） 细胞骨架（细胞骨架（CWSCWS），如），如BCG-CWSBCG-CWS，N-CWSN-CWS 比细菌本身的作用更好比细菌本身的作用更好 多糖类：多糖类： 真菌、地衣、苔藓、真菌、地衣、苔藓、 多糖（香菇、云芝、多抗甲素）多糖（香菇、云芝、多抗甲素） 免疫因子：

31、转移因子（免疫因子：转移因子（TFTF）、胸腺素（肽）、胸腺素（肽） 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗特异性主动免疫治疗瘤苗疗法特异性主动免疫治疗瘤苗疗法 种类：种类： 细胞、蛋白、多肽细胞、蛋白、多肽 应用的前提：应用的前提： 综合考虑瘤细胞的免疫原性综合考虑瘤细胞的免疫原性/ /宿主免疫功能状态宿主免疫功能状态 - -激发宿主产生抗肿瘤免疫应答激发宿主产生抗肿瘤免疫应答 适应症：适应症： 术后清除微小的转移瘤灶术后清除微小的转移瘤灶/ /隐匿瘤隐匿瘤 - -预防复发预防复发/ /转移转移 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗理论： 不增殖，抗原 切瘤、消除免疫抑制，瘤苗 宿主免疫 残瘤 近年研

32、究： 瘤细胞缺共刺激信号 T细胞 anergy 异体同组织类型肿瘤，供、受者HLA差异“瘤苗”免疫（70年代） 切除的肿瘤 X线灭活 患者皮下肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗基因修饰的“瘤苗” 人肿瘤免疫原性较弱（除黑色素瘤、肾癌） 瘤细胞免疫原性 有效肿瘤免疫治疗的关键 具有免疫学意义的“瘤苗” 成瘤性消失 能激发宿主的全身性特异的抗肿瘤免疫反应种类：基因转导 / 修饰: IL-4，G-CSF，IL-2，GM-CSF，B7基因 IL-2和B7，LFA-3和B7 联合导入瘤细胞、活化B细胞融合： 无需基因转导 提供多种共刺激因子转导了基因的瘤细胞在接种前可用X线处理 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治

33、疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗瘤抗原免疫 用瘤细胞膜抗原/抗原肽 -合成抗原肽免疫 基本条件： 受者肿瘤须表达相同抗原 受者是抗原多肽匹配的HLA I类分子型 分子瘤苗： 合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、瘤抗原+佐剂 核酸/DNA疫苗 APC为基础的瘤苗： DC、Mac、B细胞 +合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、肿瘤抗原肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗代代表表性性生生物物治治疗疗药药物物Provenge(Sipuleucel-T)2010年年4月月FDA批准批准生存时间延长生存时间延长4 4个月个月三年生存率提高三年生存率提高9%9%治疗性前列腺

34、癌疫苗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗提高单抗对肿瘤杀伤力提高单抗对肿瘤杀伤力原理： 单抗 放射性核素 偶联剂 针对肿瘤 + 抗癌药和酶 “ 生物导弹” 表面抗原 植物、细菌毒素 定向瘤灶 优点： 相对特异，全身副作用 药物浓度瘤灶局部 缺点： McAb: 体内半衰期短 m-McAb: 异种蛋白反应 发展方向： 新型导向载体：基因工程抗体如人源化、双特异 新型弹头：新型化学药物、新核素被动免疫治疗免疫导向疗法肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗免疫导向疗法【Science】 Breakthrough of the year

35、 2013：Cancer immunotherapy.(年度十大科学突破“癌症免疫治疗”荣登榜首)肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗PD-1单抗单抗：FDA于2014年9月批准Pembrolizumab（keytruda，默沙东）用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗【Science】 Breakthrough of the year 2013：Cancer immunotherapy.( 中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会 2014 年10 月18 日)Specific Passive Immunotherapy-Anti-tumorAntibodies 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗3

36、. CK基因治疗 IL-2 生物效应 CK基因 瘤细胞或 CK： TNF 组织细胞 CSF 修饰瘤细胞 IFN 2. CK导向治疗 毒素 放射性核素 + CK 表达相应受体 化疗药物 瘤细胞 “生物导弹”1. 外源性CK治疗 CK（如IFN，CSF，IL-2 等） 通过一定的途径注入荷瘤机体肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗细胞因子疗法(cytokinetherapy)l 取患者自身/健康人骨髓回输l 干细胞进入体内定居、分化、繁殖l 帮助患者恢复造血能力和产生免疫力l 治疗白血病和某些实体肿瘤肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗骨髓移植分类：1自体骨髓移植 大剂量照射/化疗

37、后 骨髓细胞 HSC增殖分化 各系血细胞( 包括淋巴细胞 )，重建造血/免疫系统 易混杂白血病细胞清除残留淋巴细胞/CD34HSC回输2异体骨髓移植 供者与受者HLA配型相同、 GVHR3脐血干细胞 免疫原性较弱，来源方便 部分代替同种异体骨髓移植 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗骨髓移植细胞免疫细胞免疫 同基因肿瘤排斥中起决定性作用同基因肿瘤排斥中起决定性作用 体内建立难，体外诱导杀瘤体内建立难，体外诱导杀瘤效应细胞效应细胞 过继输注过继输注 IL-2IL-2，rIL-2 rIL-2 抗瘤抗瘤活性细胞体外扩增活性细胞体外扩增过继过继性性免疫疗法免疫疗法 效应细胞效应细胞：CTLC

38、TL、NKNK、MacMac、LAKLAK、TILTIL 来源：来源：供者、患者自体（体外活化、增殖）供者、患者自体（体外活化、增殖）被动免疫治疗过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy)肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 1980年，Rosenberg 小组 溶新鲜瘤细胞 小鼠脾细胞 IL-2培养3 4d 不溶正常淋巴细胞 人外周血淋巴细胞 LAK IL-2诱导 杀瘤LAK疗法：肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗LAK细胞 与NK细胞和CTL细胞不同的一群细胞 表型：CD3+ / CD3 ，E玫瑰花结实验阴性， 具有NK样标记（CD16和CD56） LAK所识别的抗原决定簇尚

39、未确定 （广泛存在于新鲜瘤细胞、培养的瘤和正常细胞表面，新鲜正常细胞不表达） 应用： LAK+IL-2，抗瘤作用优于单用IL-2 （维持LAK活性和体内刺激LAK增殖） 临床应用：肾细胞癌和黑色素瘤 不良反应：与大剂量IL-2有关 重要器官中淋巴样细胞浸润 血管通透性，液体潴留、间质水肿，器官功能 IFN- 等CK释放，不良反应肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 应用： 分离TIL（实体瘤、恶性渗出液） 与IL-2联合使用 同时使用TNF- 和IFN- 等CK，以提高疗效 举例： LAK细胞、TIL与IL-2合用治疗晚期肿瘤 免疫活性细胞基因修饰 如TNF、IL-2 基因 TILTIL 实体瘤的

40、浸润实体瘤的浸润LC黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、膀胱癌、神经母细胞瘤淋巴瘤等分离的TIL 特异杀伤 自身肿瘤 肿瘤组织 IL-2，培养、扩增 TIL中 分离的TIL 3 4周 杀灭 混杂的瘤细胞肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 抗CD3mAb活化 IL-2、IFN-及TNF-等细胞因子支持 PBMC 增殖分化 CD3CD56杀伤细胞 杀伤靶细胞作用较LAK强肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗Specific Passive Immunotherapy-Adoptivecellulartherapy肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗患患者者外外周周血血分分离离T细细胞

41、胞，通通过过逆逆转转录录病病毒毒、慢慢病病毒毒载载体体、转转座座系系统统 或或 直直 接接 转转 导导 mRNA至至 T细细 胞胞 ， 使使 之之 表表 达达 嵌嵌 合合 抗抗 原原 受受 体体（CAR），扩增后回输，杀伤靶细胞。），扩增后回输，杀伤靶细胞。嵌合抗原受体嵌合抗原受体T细胞疗法细胞疗法(CAR-T,ChimericAntigenReceptorModifiedTCellsTherapy)Maude SL, et al. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗3rd generation CARChimer

42、icAntigenReceptors(CARs)CAR-TCAR-TCAR-TCAR-T治疗进展治疗进展治疗进展治疗进展2013年年第第55届届美美国国血血液液学学(ASH)年年会会，诺诺华华公公布布CAR-T治治疗疗白白血血病病研研究究结果（结果（CTL019）ALL：86%儿童，儿童，100%成年痊愈；成年痊愈；CLL：47%治疗响应，治疗响应，22%患者痊愈；患者痊愈；2014年年4月月美美国国斯斯隆隆-凯凯特特琳琳癌癌症症中中心心，用用重重组组T细细胞胞治治疗疗非非霍霍奇奇金金氏氏淋淋巴巴瘤瘤的的早早期期研研究究因因出出现现患患者者死死亡亡事事件件而而被被迫迫暂暂停停。主主要要原原因因

43、是是进进行行CAR-T细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征CRS所致。所致。2014年年7月，月，NovartisCTL019获得获得FDA突破性疗法认定突破性疗法认定JunoTherapeutics公司公司JCAR015获得获得FDA突破性疗法认定突破性疗法认定2014年年10月月，北北京京大大学学（邓邓宏宏魁魁），307医医院院（陈陈虎虎）获获得得CAR-T针针对对CD28和和CD137治疗急性淋巴细胞白血病治疗急性淋巴细胞白血病I、II期临床批件期临床批件肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗无无无无限限限限风风风风光光光光在在在在险险险险峰峰峰峰谢谢谢谢思考题：1.何谓肿瘤特异性抗原？试述其特点。2. 何谓胚胎抗原？试述临床常用的类型 及其临床意义。3. 试述在抗肿瘤免疫中的主要效应细胞 及其效应机制的特点。200532.肿瘤的特异性免疫治疗是（）A.注射麻疹疫苗B.注射短棒状杆菌疫苗C.注射异体肿瘤免疫核糖核酸D.注射干扰素E.注射转移因子2004A.自身抗原B.异种抗原C.异嗜性抗原D.肿瘤相关抗原E.肿瘤特异性抗原141.甲胎蛋白（）142.甲状腺球蛋白（）确诊肿瘤最可靠的方法是（）A.CT检查B.DSA检查C.B超检查D.肿瘤标记物检查E.病理学检查肿瘤标志物相关内容09070605