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1、DREAMDiabetesREductionAssessmentwithramiprilandrosiglitazoneMedication雷米普利及罗格列酮减少糖尿病发生研究1DREAM2型糖尿病的预防临床研究显示饮食和运动可以预防IGT人群发生糖尿病达到50%临床试验还显示药物干预（如二甲双胍、阿卡波糖）也可以预防IGT人群发生糖尿病，但效果较前者弱越来越多的证据提示ACEI可以预防糖尿病噻唑烷二酮类可以预防糖尿病2DREAMACEI的特点ACEI对肾素-血管紧张素系统的抑制作用:降低血压降低以下人群的死亡率,心梗&卒中心衰既往有心血管疾病但无心衰糖尿病合并其他心血管危险因素HOPE试验提
2、示ACE-I类药物雷米普利可能也能减少糖尿病的发病率3DREAMRAS阻滞剂&新发糖尿病(DM不是初级终点)StudyN(noDM)ActiveControlRRRACE InhibitorsHOPE5720Ramipril10ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA10716Perindopril8mgPlacebo3%D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%Angiotensin Receptor BlockersSCOPE4368Candesartan16/dPlacebo20%CHARM5436Candesar
3、tan4-32/dPlacebo24%OverallEffect(HOPE,EUROPA,PEACE):0.86(0.78-0.95)Dagenaisetal.Lancet2006;368:5814DREAMACEI是否可以预防糖尿病?以往报道的局限性基线或结束时未做糖耐量试验可能漏掉基线时已有的DM或随访期间新发的不能看出逆转情况不同研究使用的新发糖尿病定义不同受试者为心血管疾病高危人群&间接具有糖尿病危险因素(e.g.DMrate2%/year)糖尿病预防不是初级终点5DREAM噻唑烷二酮(TZDs)的特点与PPAR受体结合增加胰岛素敏感型降低脂解作用前脂肪细胞向脂肪细胞转化增加(SCfa
4、t)可能对细胞有保护作用血糖升高时可降低血糖6DREAM罗格列酮&新发糖尿病DPP.Diabetes2005;1150Median=0.9yrs;N(Trog)=585HR=0.25(95%CI0.14-0.43)PlaceboTroglitazonePlaceboTrogMetforminLifestyleMedian=30mo;N(Trog)=133HR=0.45(95%CI0.25-0.83)Buchananetal.Diabetes2002:27967DREAM目的:雷米普利15mg/d能否预防糖尿病?罗格列酮8mg/d能否预防糖尿病?设计:2X2析因,双盲随机对照试验样本: 年龄30
5、+;IGT(FPG7or2hr11.1;或由医生诊断)或死亡*与死亡者相比，未诊断的糖尿病更常见于死亡人群DREAM试验8DREAMIndependent Coordination, Data Management & AnalysisPopulationHealthResearchInstituteMcMasterUniversity&HamiltonHealthSciencesHamilton,Ontario,CanadaFundingCanadianInstitutesofHealthResearchSanofi-AventisKingPharmaceuticalsGlaxoSmithK
6、lineDREAM试验9DREAM排除排除:18784筛查24592随机随机5269入选5808排除排除:539研究结束时研究结束时94%进行了血糖或进行了血糖或初级终点评价，初级终点评价，98%存活存活筛查&随机10DREAM基线特征OverallRamiPlacRosiPlacN52692623264626352634年龄年龄54.754.754.754.654.8女性女性59.2%59.758.758.360.1IIGT(%)57.5%57.757.357.157.9IIFG(%)14.0%14.014.114.014.0IGT+IFG(%)28.5%28.428.628.928.1高血
7、压高血压43.5%43.343.744.043.0吸烟吸烟44.6%44.245.143.945.3缺少活动缺少活动26.8%27.126.526.427.211DREAM基线特征(均值)OverallRamiPlacRosiPlacN52692623264626352634SBP/DBP(mmHg)136/83136/83136/83136/83136/84BMI(kg/m2)30.930.930.930.831.0体重体重(kg)84.984.885.084.885.0腰臀比腰臀比(M)0.960.960.960.960.96腰臀比腰臀比(F)0.870.860.870.860.87FPG
8、(mM)5.85.835.845.845.832HrPG(mM)8.78.668.718.688.6712DREAM雷米普利组结果13DREAM依从性/副作用雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂使用研究药物使用研究药物at1year86.6%89.9%at2years81.3%84.8%at3years75.4%80.9%停用研究药物的原因停用研究药物的原因受试者拒绝17.4%17.7%医生建议2.3%2.5%咳嗽9.7%1.8%低血压0.8%0.4%14DREAM雷米普利对血压的影响MeanFinalRamiprilPlaceboPSystolicBP128.3(17.3)132.3(17.2)0.
9、0001DiastolicBP78.0(10.8)80.3(10.4)0.0001SystolicBPDiastolicBPRamiprilPlaceboBase2612243648 FinalMonths15DREAM雷米普利对ALT的影响PlaceboRamiprilALT(U/l)P=0.0416DREAMRamiprilPlaceboWeightBodyMassIndex雷米普利对体重的影响Change/yr(Slope)RamiprilPlaceboWeight(kg)0.22(2.64)0.36(2.61)BMI(kg/m2)0.09(0.96)0.14(0.91)Ramipril
10、PlaceboP=0.07P=0.0617DREAM雷米普利:初级终点RamiprilN=2623PlaceboN=2646HR(95%CI)PPrimaryComposite475(18.1)517(19.5)0.91(0.81-1.03)0.15 Diabetes 449(17.1)489(18.5)0.91(0.80-1.03)0.15DxbyFPG/OGTT375(14.3)411(15.5)0.91(0.79-1.04)0.17MDDiagnosed74(2.8)78(3.0)0.95(0.69-1.30)0.75 Death31(1.2)32(1.2)0.98(0.60-1.60)
11、0.9318Placebo2646251022771240200Ramipril2623249822871218194初级终点:雷米普利DREAMRamiprilPlaceboYearHR0.91(CI0.81-1.03);P=0.1519雷米普利亚组:初级终点HR(95%CI)IFG+IGTIIGTIIFGAge50Age50-59Age60+WHR0.81WHR0.81-.94WHR0.95+BMI28kg/m2BMI28-32kg/m2BMI33+kg/m2SBP140PHeterogeneity0.800.800.720.110.2220DREAM逆转:雷米普利CumulativeHa
12、zard01234Ramipril262324872060791127Placebo264624942090876145HR1.16(1.07-1.27);P=0.001PlaceboRamipril21DREAM对血糖的影响:雷米普利HR=1.16;P=0.001HR=1.17;P=0.002HR=0.91;P=0.15(ADACutoff)22DREAM23DREAM雷米普利&血糖中位数MedianFinalRamiprilPlaceboFastingPG(mmol/L)5.705.742HrPG(mmol/L)7.507.80FastingPG(mM)2HourPG(mM)Ramipri
13、lPlaceboRamiprilPlaceboP=0.07P=0.0124DREAMCumulativeHazard心血管复合终点:雷米普利Placebo2646261525711485271Ramipril26232577254414853253HR1.08(CI0.76-1.52);P=0.7-PlaceboRamiprilYear25DREAM总结&结论:雷米普利IFG/IGT人群的血糖状态得到轻度改善DM风险减少9%，无显著性差异至少两年以后，逆转至正常血糖的可能性增加16%，且具有显著性差异至研究结束时，2小时血糖下降0.3mMIGT/IFG人群血压明显降低对肝功能有轻度、有益的影响
14、26DREAMDREAMvs.以往研究DREAM研究中糖尿病是初级终点排除了未诊断的糖尿病患者逆转情况是预先设定的次级终点受试者为心血管疾病低危人群，因此:a)RAS系统活性可能较弱b)对照组使用影响血糖的药物的可能性较小c)发现心血管事件差异的可能性较小(时间短,低危人群)27DREAM总结&结论:雷米普利DREAM研究的结果为我们提供了有关ACEI对IFG/IGT且以往无心血管疾病的人群预防糖尿病发生的最佳证据目前不建议使用雷米普利预防糖尿病但是,对于有使用ACEI类药物指征的人群(高血压,CHF,血管疾病,高危糖尿病)可能存在附加的改善血糖的益处28DREAM罗格列酮组的结果29DREA
15、M依从性/副作用罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂使用研究药物使用研究药物at1year88.4%91.3%at2years83.7%87.7%at3years79.5%84.0%停用研究药物的原因停用研究药物的原因受试者拒绝19.1%16.7%水肿4.8%1.6%医生建议1.9%1.5%体重增加1.9%0.6%30DREAMRosiglitazonePlaceboALT罗格列酮对ALT的影响MonthsALT(U/l)P0.000131罗格列酮对血压的影响SystolicBPDiastolicBPRosiglitPlaceboMeanFinalRosiglitazonePlaceboPSystol
16、icBP(mm)129.4(17.0)131.1(17.5)0.0001DiastolicBP(mm)78.4(10.7)79.8(10.5)0.0001Base2612243648FinalP=0.0001P0.000132DREAMRosiglitazonePlaceboWeight(Kg)BMI(Kg/m2)罗格列酮&体重,BMIChange/yr(Slope)RosiglitazonePlaceboWeight(kg)0.67(2.77)-0.09(2.41)BMI(kg/m2)0.25(1.01)-0.01(0.84)RosiglitazonePlaceboP0.0001P0.000
17、133DREAMP0.0001P0.0001P=NSHip(cm)Waist(cm)Change/Yr(Slope)RosiglitazonePlaceboPWaist/Hip-0.00002(0.03)0.004(0.04)0.0001Waist0.70(3.49)0.60(3.91)0.4Hip0.84(3.46)0.17(3.01)0.0001罗格列酮&腰围,臀围Waist/Hip34DREAM罗格列酮&初级终点RosiN=2635PlaceboN=2634HR(95%CI)PPrimaryComposite306(11.6)686(26.0)0.40(0.35-0.46)0.0001
18、Diabetes 280(10.6)658(25.0)0.38(0.33-0.44)0.0001DxbyFPG/OGTT231(8.8)555(21.1)0.38(0.33-0.44)0.0001MDDiagnosed49(1.9)103(3.9)0.47(0.33-0.66)0.0001 Death30(1.1)33(1.3)0.91(0.55-1.49)0.7035DREAM初级终点:罗格列酮HR=0.40(0.35-0.46);P0.0001YearRosiglitazonePlaceboPlacebo2634247021501148177Rosiglita263525382414131
19、021736DREAM对血糖的影响:罗格列酮HR1.71;P0.0001HR1.83;P0.0001HR0.38;P0.000137DREAM38DREAM罗格列酮&血糖中位数MedianFinalRosiglitazonePlaceboPFastingPG(mmol/L)5.56.00.00012HrPG(mmol/L)6.98.50.0001FastingPG(mM)2HourPG(mM)RosiglitazonePlaceboRosiglitazonePlacebo39FavoursRosiglitazoneFavoursPlaceboMaleFemaleAge50Age50-59Age
20、60+N.AmericaS.AmericaEuropeIndiaAustraliaIIFGIIGTIFG+IGT0.140.090.60.09P(Heterogeneity)Overall罗格列酮亚组罗格列酮亚组:初级终点初级终点40Weight75kgWeight75-91kgWeight92+KgBMI28kg/m2BMI28-32kg/m2BMI33+kg/m2WHR0.81WHR0.81-.94WHR0.95+Waist91.5cmWaist91.5-103Waist104+cmHip60%将空腹血糖&2小时血糖逆转至正常70%对世界不同地区的人群均有效体重越大，降低糖尿病风险可能越明
21、显体重增加3%,但改善腰臀比降低ALT43DREAMSBP&DBP轻度下降增加心衰的风险由于事件过少，因此对于其他心血管事件及死亡的影响不能得出任何结论每每1000个使用罗格列酮治疗个使用罗格列酮治疗3年的患者中，可预防年的患者中，可预防144例患者发生糖尿病，同时可能多出现不超过例患者发生糖尿病，同时可能多出现不超过4例心衰例心衰总结&结论:罗格列酮44DREAMDREAM试验的结论罗格列酮对预防糖尿病和逆转为正常血糖均有肯定的益处雷米普利对逆转为正常血糖有益这些药物作用的持续性正在通过洗脱期研究加以验证DREAMSlides:www.phri.ca/dream2DREAMPapers:NE
22、JM&Lancet-online45DREAMDREAM 研究组S.AnandA.AvezumA.BudajJ.ChiassonI.CongetG.DagenaisF.LanasE.LonnM.McQueenV.MohanA.PhillipsL.PiegasM.HanefeldT.HednerB.HoogwerfK.JollyM.KeltaiM.LaaksoM.DavisR.DiazN.DinccagM.EnjalbertA.EscalanteG.FodorH.C.GersteinS.YusufR.HolmanJ.BoschInternationalLeadersTMC:D.Sackett;D.Altman;C.Clark;P.Bennett;R.Hamman;L.RydenV.PiragsJ.ProbstfieldI.SchmidJ.ShawK.TeoP.ZimmetB.ZinmanStatisticians:P.Sheridan,J.Pogue46
