《慢性乙型肝炎的诊治进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性乙型肝炎的诊治进展课件（105页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、30年前30年以来慢性慢性(mn xng)乙型肝炎的诊治进展乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼南京大学医学院附属鼓楼(glu)(glu)医院医院吴吴 超超第一页，共一百零五页。 Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine第二页，共一百零五页。概述概述(i sh)n病病毒毒性性肝肝炎炎（viral hepatitis）由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起的的一一组组传染病传染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过主要通过(tnggu)口或体液而传播口或体液而传播n主要表现：疲
2、乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎：慢慢性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化重重型型肝肝炎炎/肝肝细细胞胞癌癌第三页，共一百零五页。Viral Hepatitis - Historical PerspectiveViral Hepatitis - Historical PerspectiveA“ “Infectious”Infectious”“ “Serum”Serum”Viral Viral hep
3、atitishepatitisEntericallyEntericallytransmittedtransmittedParenterallyParenterallytransmittedtransmittedF, G,F, G,? other? otherENANBNANBB BD DC第四页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV一般一般(ybn)(ybn)情况情况n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动动物物肝肝炎炎病病毒毒：土土拔拔鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（WHV）、地地松松鼠鼠(sngsh)肝肝炎炎病病毒毒（GSHV）、鸭鸭乙乙型型肝肝炎病毒（炎病毒（DHBV）n易
4、感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强第五页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV结构结构(jigu)nHBV颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成 柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成 大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整），完整(wnzhng)的病毒体，直径的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚厚7nmn核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HB
5、eAg 、HBV DNA和和HBV DNAP第六页，共一百零五页。图图 HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授(jioshu)第七页，共一百零五页。图图 血液血液(xuy)中中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图第八页，共一百零五页。图图 血液血液(xuy)中中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图第九页，共一百零五页。图图 血液血液(xuy)中中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图第十页，共一百零五页。中中表面表面(biomin)抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图第十一页，共一百零五页。图图 HBV基因组结构图
6、基因组结构图第十二页，共一百零五页。图图 HBV基因组结构图基因组结构图第十三页，共一百零五页。图图 HBV HBsAg结构图结构图第十四页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV DNA及其编码及其编码(bin m)抗原抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X 区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg 反式激活反式激活(j hu)病毒和细胞转录病毒和细胞转录n传
7、染性标志：传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前、前S1蛋白、前蛋白、前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）第十五页，共一百零五页。HBV标志物的俗称标志物的俗称(s chn)n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗- HBc（+）n“小二阳小二阳”： HBsAg、抗、抗-HBc（+）第十六页，共一百零五页。HBeAg半定量半定量(dngling)与与HBsAg定量定量 n半定量：半定量： - 样本吸
8、光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO） - 临界值指数临界值指数(zhsh)（COI）n定量：定量： - HBsAg/抗抗- HBs：分别用：分别用IU和和mIU - HBeAg半定量半定量：保罗埃利赫研究所（：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线， 称称PEIUnHBsAg亚型亚型 - ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml)第十七页，共一百零五页。HBV基因型（基因型（A-H）：地理分布
9、）：地理分布nA型型 北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国nB型型 东南亚东南亚nC型型 远东远东nD型型 地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度(yn d)nE型型 南美、中美、印度南美、中美、印度nG型型 美国、法国美国、法国nH型型 墨西哥、南美墨西哥、南美n我国我国 北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主第十八页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV DNA复制复制(fzh)过程过程n正正股股（短短链链）在在DDDP作作用用下下先先延延伸伸成成共共价价闭闭合合环环状状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）n以以此此为为模模
10、板板在在宿宿主主(szh)肝肝细细胞胞酶酶的的作作用用下下转转录录成成复复制制中中间体间体（前基因组前基因组RNA）n以此为模板在病毒以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代作用下逆转录成第一股子代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作作用用下下以以第第一一股股子子代代DNA为为模模板板合合成成第第二二股股子子代代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化第十九页，共一百零五页。图图 HBV在肝细胞中的复制在肝细胞中的复制(fzh)周周期期SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前前S2; LHBsAg: HBsAg+前
11、前S2+前前S1第二十页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异(biny)nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBV DNA序列易发生变异序列易发生变异nS区区变变异异：HBsAg亚亚型型转转变变(zhunbin)及及血血清清HBsAg阴性阴性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB第二十一页，共一百零五页。30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA1981-11-17）认知与监测(jinc)H
12、BV感染与HCC密切相关首次发现HBVDNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBVDNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究(ynji)大事记第二十二页，共一百零五页。1981年美国(miu)FDA批准首个HBV疫苗名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为(rnwi)可以有效的预防HBVSchmeckHMJr.NewYorkTimes.November17,1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vacc
13、ine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development. It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus, a major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来第二十三页，共一百零五页。1981年HBsAg携带者发生HC
14、C风险(fngxin)显著增高BeasleyRP,etal.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员(zhyun)的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因死亡原因(yunyn)及入组时不同及入组时不同HBsAg情情况况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat
15、riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来第二十四页，共一百零五页。1982年首次(shuc)发现HBVDNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入(jnr)细胞、DNA形成转录(zhunl)的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基
16、因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放SummersJ,MasonWS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测第二十五页，共一百零五页。1987年应用分子杂交定量(dngling)技术检测HBVDNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branchedDNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代BayerVersantHBVDNA1.0检测系统(xtng)的下限仅为100,000E
17、q/mL（相当于106copies/mL左右）1.UrdeaMS,etal.Gene.1987;61:253-264.2.HendricksDA,etal.AmJClinPathol.1995;104:537-546.3.TsongalisGJ.AmJClinPathol.2006;126:448-453.4.GretchDR,etal.AnnInternMed.1995;123:321-329.类似的分子杂交定量技术(jsh)还包括双抗体夹心法（DigeneHybridCapture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1pg/mL（5.5105copies/mL）认知与监测第二十六页，共一百
18、零五页。1.HoffnagleJH,etal.AnnalsofInternalMedicine.1981;94:744-748.2.YimHJ,LokAS.Hepatology.2006;43:S173-S181.慢性HBV感染(gnrn)的自然病程可以划分为两个阶段25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测(jinc)恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASENUMBERAnti-HBeHBeAgNormalALTAb
19、normalALTYEARSFOLLOWED2511109161514131219181720242322218765432101234567SeroconversionfromHepatitisBeAntigentoAntibodyinChronicTypeBHepatitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到(ddo)抑制30年前30年以来第二十七页，共一百零五页。1980s慢乙肝缺乏(quf)有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物(yow)？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来第二十八页，共一百零五页。?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HB
20、V导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理(gunl)的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBVDNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第二十九页，共一百零五页。30年前30年以来第三十页，共一百零五页。30年前30年以来30年以来(yli)：乙肝研究大事记预防预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病(jbng)进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展第三十一页，共一百零五页。2004
21、年乙肝疫苗显著(xinzh)降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗(ymio)接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施(shsh)后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗NiYH,etal.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.预防3
22、0年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAgPositivity(%)预防第三十二页，共一百零五页。2004年乙肝疫苗的普及(pj)降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者(hunzh)年出生(chshng)时间Chang MH, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCCHCC发生率发生率
23、预防30年前30年以来预防第三十三页，共一百零五页。2000s更深入(shnr)了解HBV与HCC的关系 直接因素直接因素HBV -DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能(gngnng)细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子 间接因素间接因素与慢性(mn xng)HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化Blum HE, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(Suppl 3):S413-S420.认知与监测30年前30年以
24、来第三十四页，共一百零五页。2010sHCC多因素风险模型(mxng)及评分YangHI,etal.LancetOncol.2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBVDNA水平进行风险预测(yc)指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl) coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(y
25、ears)Per 5years1.64(1.48-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetectable)1.001.00.0300-99991.1(0.4-
26、2.9)0.116480.8063010 000-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*第三十五页，共一百零五页。AsianHBeAg(-)HBVcarriers高风险高风险中等风险中等风险低风险低风险最低风险最低风险亚洲HBeAg阴性患者随访的建议(jiny)路线图(含HBsAg水平) 研究显示研究显示(xinsh)(xinsh)了了HBsAgHBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息水平对定义
27、最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾台湾HBV DNAHBV DNA 2000 IU/mL 2000 IU/mL的的HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者(hunzh)(hunzh)，平均随访，平均随访1313年年 (n=1068)(n=1068)2000 IU/mL2000 IU/mLHBV DNAHBV DNA2000 IU/mL2000 IU/mLALTALT正常正常异常异常HBsAgHBsAg1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL7.3%7.3%49.3%49.3%19.2%19.2%22.9%22.9%Tseng TC, et
28、 al. Hepatology. 2013;57:441-450.亚洲亚洲HBeAg(-)HBeAg(-)HBVHBV感染者感染者认知与监测第三十六页，共一百零五页。在HBVDNA低水平(2000IU/mL)患者中HBsAg水平(shupng)是一项重要的风险因素1.TsengTC,etal.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.2.ChanHL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.ERADICATE-B(2688名HBV感染者)单变量分析显示(xinsh)风险升高5倍认知与监测第三十七页，共一百零五页。重新重新(chngx
29、n)(chngxn)划分划分21652165名名HBeAg(-)HBeAg(-)患者的患者的HCCHCC风险等级风险等级Tseng TC and Kao JH. J Infect Dis 2013 (in press)认知与监测Group低低中高中高高高中中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)
30、第三十八页，共一百零五页。累计风险评分HCC风险At3rdyearAt5thyearAt10thyear00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4
31、%REACH-BII风险评分(pngfn)及其对应HCC风险风险因素风险评分性别女性0男性2年龄30-34035-39140-44245-49350-54455-59560-656ALT,U/L15015-441452HBeAg/HBVDNA/HBsAgNegative/104/1000Negative/104/100-9993Negative/104/10003Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)第四十二页，共一百零五页。1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗(zhlio)药物发展史IFN1998LAM20022005200
32、8PegIFNADVETVLdTTDF20061991Lai M, Liaw YF. Clin Liver Dis. 2010;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来第四十三页，共一百零五页。1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果(jigu)公布LAM可有效抑制HBV，标志(biozh)着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68.LAMLAM治疗治疗1 1年年HBV DNAHBV DNA水平显著降低水平显著降低HBV DNA下降比例（P0.001 vs LAM 100mg/25mg）治疗与管理30年前
33、30年以来LAMLAM有效改善患者炎症坏死及纤维化有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM, 100mg（P0.001 vs 安慰剂）LAM, 25mg （P=0.001 vs 安慰剂）安慰剂第四十四页，共一百零五页。2000sLAM耐药问题(wnt)出现数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年(zhnin)增加，且影响患者的预后Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.患者(hunz
34、h)比例治疗与管理30年前30年以来第四十五页，共一百零五页。2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市(shngsh)带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周TDF48周7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBVDNA不可测的患者(hunzh)比例非头对头(dutu)比较LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.第四十六页，共一百零五页。疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起(ynq)的死亡下降下降(
35、xijing)55.6%疾病疾病(jbng)进展发生率（）进展发生率（）P=0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展第四十七页，共一百零五页。2010s核苷类药物长期治疗可以降低(jingd)HCC风险对照(n=316)ETV(n=316)P0.001治疗期(年)HCC累积发生率(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和
36、非治疗(zhlio)对照组HCC累积发生率比较HosakaT,etal.Hepatology.2012.Epubaheadofprint入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低(jingd)慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来第四十八页，共一百零五页。2000s慢乙肝临床实践指南(zhnn)的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南中国指南美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASLA
37、ASLD美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASL美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2012 EASLAASLDEASL 2012治疗与管理30年前30年以来第四十九页，共一百零五页。2000s指南(zhnn)对于治疗目标的更新变化总体治疗目标短期目标长期/最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBVDNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBVDNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延
38、长生存期确保HBVDNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBVDNA抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL2000APASL2003APASL2005APASL2008APASL201230年前30年以来治疗与管理第五十页
39、，共一百零五页。2000s达到治疗终点需要持续(chx)的病毒学应答满意终点满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持持续续抗HBe血清学转换(zhunhun)的患者，停药后持持续续的病毒学及生化学应答的病毒学及生化学应答现实终点现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长长期期抗抗病病毒毒治疗后，持续维持治疗后，持续维持(wich)病毒学应答（病毒学应答（HBV DNA不可测）不可测）理想终点理想终点停药后持续的持续的HBsAg消失消失，伴或不伴HBs抗体出现EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepat
40、ol.2012;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来第五十一页，共一百零五页。HCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBVDNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险(fngxin)因素的评估与改变LinCL,KaoJH.JGastroenterolHepatol.2013;28:10-17.治疗与管理第五十二页，共一百零五页。?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要(xyo)终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进
41、展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第五十三页，共一百零五页。结论(jiln)30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善(gishn)患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究第五十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎患者的免疫慢性乙型肝炎患者的免疫(miny)评评估估问题与展望问题与展望第五十五页，共一百零五页。主要主要(zhyo)内容内容 CHB患者的免疫特点患者的免疫特点第五十六页，共一百零五页。q我国是乙肝高发区,
42、 HBV的携带率在7.2%左右。q90%的肝癌病人(bngrn)与HBV的感染有关。q目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。q提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。 背景背景(bijng)第五十七页，共一百零五页。nHBVHBV感染后的不同结局感染后的不同结局: :nsomesome 有效控制感染有效控制感染 清除血液中的病毒清除血液中的病毒(bngd)(bngd) 临床表现临床表现 无症状肝病无症状肝病/ /急性肝炎急性肝炎nsomesome 不能有效清除病毒不能有效清除病毒 慢性感染慢性感染 大多数大多数 无症状、无生命威胁的肝病无症
43、状、无生命威胁的肝病 10-30% 10-30% 发展为肝硬化，发展为肝硬化，有可能进展为肝癌有可能进展为肝癌nHBVHBV慢性感染在成人感染中比例低（慢性感染在成人感染中比例低（5%5%或更低）或更低） n年龄和感染途径会影响结果年龄和感染途径会影响结果 n新生儿感染新生儿感染（垂直传播）（垂直传播） 引起高比率的引起高比率的HBVHBV背景背景(bijng)第五十八页，共一百零五页。慢性感染慢性感染（%）有症状有症状(zhngzhung)的的感染感染（%）感染感染(gnrn)时的年龄时的年龄出生出生(chshng)1 6月月712月月1 4年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年
44、人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染第五十九页，共一百零五页。Natural history of CHBnTheimmunetolerant”phasenTheimmunereactivephase”nTheinactiveHBVcarrierstate”nHBeAg-negativeCHB”nIntheHBsAg-negativephase”dynamicprocessEASLclinicapracticeguidelines:managementofchronic
45、hepatitsB.JournalofHepatology50(2009)227-242第六十页，共一百零五页。CHBdynamicprocess免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive HBV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negative phase阴性正常-/+无或轻度EASLclinicapracticeguidelin
46、es:managementofchronichepatitsB.JournalofHepatology50(2009)227-242第六十一页，共一百零五页。EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis BEuropean Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227242慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)治疗治疗(zhlio)的现状的现状第六十二页，共一百零五页。第六十三页，共一百零五页。第六十四页，共一百
47、零五页。第六十五页，共一百零五页。问题问题(wnt)的提出的提出n不同年龄感染HBV结局(jij)不同n感染后的血清学(免疫）状态不同n治疗后应答不同n应答停药后的复发率不同n为什么？第六十六页，共一百零五页。Natural History of Chronic HBV InfectionAcuteAcuteInfectionInfectionChronic CarrierChronic CarrierResolutionResolution30 50 YearsChronicChronicHepatitisHepatitisStabilisationStabilisationProgress
48、ionProgressionCirrhosisCirrhosisCompensatedCompensatedCirrhosisCirrhosisLiver Liver CancerCancerDeathDecompensatedDecompensatedCirrhosisCirrhosis（DeathDeath）长期病毒复制与免疫长期病毒复制与免疫(miny)清除的过程清除的过程Liver Transplatationresection第六十七页，共一百零五页。提高宿主提高宿主(szh)(szh)的特异性免疫水平的特异性免疫水平-是清除病毒的关键是清除病毒的关键n 宿主(szh)对HBV各种抗
49、原产生不同程度的特异性免疫无应答, 即免疫耐受; 共性n APC功能不足, 特异性CTL不足或缺失; 共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异; 个性CHB患者的共同免疫患者的共同免疫(miny)特征特征:背景背景第六十八页，共一百零五页。图图 HBV感染感染(gnrn)的免疫应答过程的免疫应答过程第六十九页，共一百零五页。急性感染急性感染(gnrn)及恢复及恢复慢性感染慢性感染B细胞(xbo)一过性TH细胞(xbo)B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性急、慢性HB
50、V感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151第七十页，共一百零五页。急、慢性乙型肝炎患者急、慢性乙型肝炎患者(hunzh)的的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎 - CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点 - HLA-类分子的识别类分子的识别(shbi)位点众多位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或 寡特异性寡特异性 - 受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下第七十一页，
51、共一百零五页。CHBCHB的细胞免疫的细胞免疫(miny)(miny)特点特点nNK细胞(xbo)活化受限，r-IFN生成减少固有(gyu)免疫适应性免疫nDC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍nCD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡nCD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降n调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能nB细胞HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群ChangJJ,etal.ImmunolCellBiol.2007,85(1):16-23AntonioBertolettietal.JournalofGeneralVirology,2006第七十二页，共一百零五页。CHB的免疫的免疫(miny)
52、特点特点Journal of Hepatology 2011 vol. 54 12861296第七十三页，共一百零五页。n不同(btn)免疫状态NK细胞亚群的变化组别（n）HBVDNA（log10copies/ml）ALT（U/L）CD56brightNK细胞占淋巴细胞比例（%）CD56dimNK细胞占淋巴细胞比例（%）健康对照组（10）11.51土2.470.546土0.17312.507土5.344免疫耐受期组（25）8.18土0.4423.77土6.21*0.647土0.29412.943土6.287免疫清除期组（21）6.00土1.46#143.97土105.03*#0.877土0.4
53、93*#11.849土5.481吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义 .胃肠病学,2010,15(5):271-274CHBCHB的免疫的免疫(miny)(miny)特点特点NK细胞亚群Wu Chao et al. Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287. 第七十四页，共一百零五页。nCD56brightNK细胞(xbo)与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫(miny)特点NK细胞亚群Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010, 52: s3
54、99.吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patients第七十五页，共一百零五页。PD-1 expression on CD4+, CD8+T cells in different immune status of CHB patientsGroupHBV-DNA(log10copies/ml)ALT(
55、U/L)PD-1+cellsonCD4+Tcells(%)PD-1+cellsonCD8+Tcells(%)Healthy-control(n=12)-12.414.524.021.593.792.20Immune-tolerancePhase(n=23)8.190.4423.075.733.682.974.363.51Immune-reactivePhase(n=30)7.270.70#223.16164.51*#6.162.92#7.323.76*#HBeAg-negativeCHB(n=21)5.601.37#181.80129.16*#7.684.84*#10.297.79*#Thev
56、alueswerereportedasmeansstandarddeviation.*significantstatisticaldifferencewithhealthy-controlsgroup.(P0.05)#significantstatisticaldifferencewithimmune-tolerancephasegroup.(P0.05)significantstatisticaldifferencewithimmune-reactivephasegroup.(P0.05)李新慧, 吴超. 慢性乙型肝炎患者不同(b tn)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达. 江苏医药
57、2011 PD-1, a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB (Submit)第七十六页，共一百零五页。不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD4+TCD4+T细胞表面细胞表面PD-1PD-1表达表达(biod)(biod)水平水平第七十七页，共一百零五页。不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD8+T细胞细胞(xbo)表面表面PD-1表达水平表达水平第七十八页，共一百零五页。n不同免疫状态(zhungti)下PD-1表达与HBV-DNA载量无相
58、关性CHBCHB的免疫特点的免疫特点淋巴细胞表面(biomin)PD-1表达李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同(btn)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药2011PD-1,anewindicatorforevaluationofimmunestatusandpredictionofclinicaloutcomesofCHB(Submit)第七十九页，共一百零五页。uCHBCHB患者外周血患者外周血T T细胞表面细胞表面PD-1PD-1的表达水平与机体的的表达水平与机体的免疫状态有关免疫状态有关u肝脏炎症损伤肝脏炎症损伤(snshng)(snshng)程度是影响外周血程度是影响外
59、周血T T细胞细胞表面表面PD-1PD-1表达的重要因素。表达的重要因素。uPD-1PD-1在抗在抗HBVHBV适应性免应答中发挥重要的免疫调节适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用，与作用，与ALTALT相似，可以作为判断机体进入免疫活相似，可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一化状态的指标之一CHBCHB的免疫的免疫(miny)(miny)特点特点淋巴细胞表面PD-1表达第八十页，共一百零五页。CHB的免疫评估的免疫评估(pn )策略策略n治疗前评估n治疗过程(guchng)中评估n治疗结束后的评估第八十一页，共一百零五页。治疗治疗(zhlio)前评估前评估nHBV-DNAnALTnHB
60、eAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞(xbo)亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子第八十二页，共一百零五页。9202212242814304701020304050安慰(nwi)剂 拉米夫定血清转换(%)IFN1ULN2ULN5ULN治疗(zhlio)前ALT水平ULN,正常值上限(shngxin)PerrilloRet al. Hepatology 1999;29:15816. 基线基线ALTALT水平与抗病毒水平与抗病毒( (贺普丁贺普丁) )治疗治疗1 1年后年
61、后HBeAgHBeAg血清转换成正相关血清转换成正相关治疗前评估治疗前评估-ALT第八十三页，共一百零五页。ALT较高的患者接受(jishu)抗病毒治疗5年的 HBeAg 血清转换率更高27375456633842656977010203040506070809012345 疗程(liochng) (年)患者(hunzh)(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)Guanetal.2002治疗前评估治疗前评估-ALT第八十四页，共一百零五页。基线病毒载量中等水平的患者早期(zoq)病毒学应答好32%68%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%2
62、4周时PCR检测(jinc)不到24周时PCR阳性(yngxng)全部ITT人群54%46%基线ALT2ULN和HBVDNA9log1071%29%81%19%HBeAg阴性患者基线HBVDNA7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221n=103N=221n=103HBeAg阳性患者NewEnglandjournalofmedicine357;25December20,2007治疗前评估治疗前评估-HBVDNA载量载量第八十五页，共一百零五页。治疗治疗(zhlio)中评估中评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluati
63、on indexnNK细胞亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面(biomin)PD-1表达n细胞因子第八十六页，共一百零五页。NK细胞(xbo)亚群n抗病毒治疗后，CD56brightNK细胞比例逐渐下降，且与血清(xuqng)HBV-DNA载量、ALT、AST水平呈正相关X.Li, Chao Wu, et al. Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients. Hep
64、atol Int, 2011治疗中评估治疗中评估(pn )NK细胞亚群细胞亚群第八十七页，共一百零五页。n意意义：n免疫清除期CD56brightNK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一n免疫耐受期时CD56brightNK细胞的比例与血清HBVDNA载量呈负相关，提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用n抗病毒治疗后CD56brightNK细胞的比例下降，且与血清HBVDNA载量、ALT水平(shupng)呈正相关，提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关。CHBNK细胞(xbo)亚群的评估意义第八十八页，共一百零五页。时间点HBV-D
65、NA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cellsonCD4+Tcells(%)PD-1+cellsonCD8+Tcells(%)T0(0w)7.310.68218.93163.826.813.747.853.80T1(2-5w)4.711.20*149.3495.695.873.405.702.92T2(6-10w)4.121.23*100.2079.204.122.135.053.36T3(11-18w)3.571.25*53.6137.95*3.921.654.252.06T4(22-33w)3.341.1742.1330.954.812.714.552.76T5(
66、41-67w)2.820.4230.1830.384.523.544.262.47n抗病毒治疗后PD-1表达逐渐(zhjin)下调夏娟,吴超.恩替卡韦治疗后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1表达与HBeAg血清转换(zhunhun)的关系.中华肝脏病杂志,2011治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8 + T细胞表面细胞表面(biomin)PD-1表达表达第八十九页，共一百零五页。n抗病毒治疗后PD-1表达(biod)与HBV-DNA、ALT呈正相关Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287夏娟 吴超等；中华
67、肝脏(gnzng)病杂志 2011；19.2 93-97治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8 + T细胞表面细胞表面(biomin)PD-1表达表达第九十页，共一百零五页。n抗病毒治疗(zhlio)后PD-1表达与HBeAg血清转换的关系Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏(gnzng)病杂志 2011；19.2 93-97治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8 + T细胞细胞(xbo)表面表面PD-1表达表达第九十一页，共一百零五页。n意义：意义：nPD-1在HBV感染的免疫(miny)发病机制中
68、有重要调节作用，并可以作为判断慢性HBV感染者免疫(miny)状态的指标之一nPD-1/PD-L信号通路参与CHB患者的抗病毒免疫应答反应，且与血清病毒载量、肝脏炎症程度间存在相关性nCHB患者抗病毒治疗早期外周血T细胞表面PD-1表达的快速下降和血清HBV-DNA载量相似，可作为HBeAg血清转换的预测指标之一CHBPD-1第九十二页，共一百零五页。不同疾病不同疾病(jbng)状态下及抗病毒治疗过程状态下及抗病毒治疗过程中的免疫变化中的免疫变化n机体的免疫功能,特别是细胞免疫功能在抗病毒治疗过程中起重要作用;n采用有效的方法上调机体细胞免疫功能,是目前抗病毒治疗过程中一个重要的策略;n结合现
69、有的抗病毒药物,建立以活化(huhu)B细胞为基础的抗肝炎病毒免疫调节个体化治疗新策略提示提示(tsh)第九十三页，共一百零五页。血清血清HBeAg定量定量(dngling)检测检测治疗中评估治疗中评估(pn )HBeAg定量定量第九十四页，共一百零五页。郝迎迎吴超等;血清HBeAg定量(dngling)检测对慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物治疗后e抗原血清转换的预测作用 中华临床医师杂志 2012血清血清(xuqng)HBeAg定量检测定量检测治疗中评估治疗中评估(pn )HBeAg定量定量第九十五页，共一百零五页。停药后评估停药后评估(pn )nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsA
70、gnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞(xbo)亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子第九十六页，共一百零五页。HBeAgHBeAg消失消失消失消失(xiosh)(xiosh)HBV DNAHBV DNA消失消失消失消失(xiosh)(xiosh)Anti-HBe+Anti-HBe+HBsAgHBsAg消失消失消失消失(xiosh)(xiosh)Anti-HBs+Anti-HBs+治治疗终点在抗病毒点在抗病毒药物和免疫物和免疫为基基础的治的治疗中的区中的区别时间抗病毒治疗的不同终点ide
71、al end-pointsatisfactory end-pointdesirable end-point第九十七页，共一百零五页。CHB的临床治疗(zhlio)难点抑制病毒抑制病毒(bngd)复制复制增强宿主增强宿主(szh)免疫免疫基本终点基本终点理想终点理想终点第九十八页，共一百零五页。CHB治疗治疗(zhlio)过程中免疫评估的意义过程中免疫评估的意义n把握治疗时机-更多判断免疫活化的指标n制定治疗方案-药物的选择？调整(tiozhng)？n预测治疗效果-根据免疫指标的变化n防止耐药发生-及早进行挽救及调整治疗n判断最终结局-停药时机及用药时间第九十九页，共一百零五页。CHB免疫免疫(
72、miny)评估的问题评估的问题n免疫状态(zhungti)的复杂性n指标的非特异性n多因素n实验条件的限制性第一百页，共一百零五页。展望展望(zhnwng)n建立CHB免疫状态评估的综合指标体系n通过有效评估CHB的免疫状态指导临床治疗n在综合免疫评估的基础(jch)上进行免疫干预或治疗第一百零一页，共一百零五页。提高提高CHB患者患者(hunzh)免疫功能的策略免疫功能的策略Journal of Hepatology 2011 vol. 54 12861296第一百零二页，共一百零五页。Journal of Hepatology 2011 vol. 54 12861296提高提高(t go)CHB患者免疫功能的策略患者免疫功能的策略第一百零三页，共一百零五页。第一百零四页，共一百零五页。内容(nirng)总结30年前。甲型肝炎和戊型肝炎主要表现(bioxin)为急性肝炎。HBeAg半定量与HBsAg定量。前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解。P区变异：HBV复制停止，YMDD变异。在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前。LAM可有效抑制HBV，标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生。HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低）。HBeAg-negative CHB”。不同年龄感染HBV结局不同第一百零五页，共一百零五页。
