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1、 一种新的容易被误诊自身免疫病一种新的容易被误诊自身免疫病 IgG4相关性疾病相关性疾病12nIgG4相关性疾相关性疾病病21世纪被发世纪被发现的新的疾病现的新的疾病体体3定义定义n又称为又称为lgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征阳性多器官淋巴细胞增生综合征n是一种与是一种与lgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病身免疫性疾病n特征：特征：一个或多个器官弥漫性肿大；一个或多个器官弥漫性肿大；血清高血清高lgG4血症；血症；组织中淋巴细胞和组织中淋巴细胞和lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、硬浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。化改变。4I
2、gG4nIgG是血清中是血清中免疫球蛋白免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的总含量的75%。其中。其中4050%分布于血清中，其余分布在分布于血清中，其余分布在组织中。组织中。nIgG：IgG16070%IgG21520%IgG3510%IgG417%5认识历史认识历史n1995年由年由Yoshida(吉田吉田)提出自身免疫性胰腺炎，并提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。n2001年首次介绍年首次介绍AIP与与IgG4+浆细胞的关系，提出唾液浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类
3、似病变，腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，活检标本显示：活检标本显示：大量大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。阳性淋巴细胞浸润。n2003年年Kamisawa(卡米萨瓦卡米萨瓦)等首次引入等首次引入IgG4相关性相关性疾病的概念，疾病的概念，又称为又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综阳性多器官淋巴细胞增生综合征。合征。n2010年在年在(自身免疫综述自身免疫综述)AutoimmunRev杂志上宣杂志上宣布该种疾病的诞生。布该种疾病的诞生。TakahashiH，YamamotoM，SuzukiC，etal.Thebirthdayofanewsyndrome:IgG4-relateddiseasesc
4、onstituteaclinicalentityJ.AutoimmunRev，2010，9:591-594.6n 该病临床谱很广，该病临床谱很广，包括胰腺包括胰腺（自身免疫性胰（自身免疫性胰腺炎）腺炎）唾液腺和泪腺唾液腺和泪腺（米库利次病（米库利次病）肺（间）肺（间质性肺炎质性肺炎）腹膜后间隙）腹膜后间隙（腹膜后纤维化）（腹膜后纤维化）肾肾（间质性肾炎）（间质性肾炎）蛛网膜（蛛网膜（硬脑膜炎硬脑膜炎）垂体（）垂体（垂体机能减退综合症）等、同时在眼眶垂体机能减退综合症）等、同时在眼眶肺和乳肺和乳腺等组织腺等组织或器官或器官尤其倾向于导致炎性假瘤尤其倾向于导致炎性假瘤.7临床表现临床表现n中老年易
5、患，男性多见中老年易患，男性多见n发热、发热、CRP升高升高n较隐匿较隐匿n临床谱广泛，包括多种疾病临床谱广泛，包括多种疾病n症状因受累器官不同而异，伴器官肿大症状因受累器官不同而异，伴器官肿大n多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等腺、心包和皮肤等n泪腺、唾液腺、胰腺最常见泪腺、唾液腺、胰腺最常见n多个器官受累常常不是同时出现多个器官受累常常不是同时出现8相关疾病谱相关疾病谱已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织已知疾病已知疾病影
6、响器官组织影响器官组织Mikulicz综合征综合征(米库利次米库利次)唾液腺和泪腺唾液腺和泪腺AIP 型型胰腺胰腺kuttners肿瘤肿瘤(库特纳氏库特纳氏)下颌下腺下颌下腺硬化性胆管炎硬化性胆管炎胆管胆管嗜酸性血管中心性纤嗜酸性血管中心性纤维化维化眼眶、甲状腺、腹膜眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈后、纵膈及其他组织及其他组织非结石硬化性胆囊炎非结石硬化性胆囊炎胆囊胆囊炎性假瘤炎性假瘤眼眶、肺、肾眼眶、肺、肾及其他及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝硬化等肝脏肝脏纵膈纤维化纵膈纤维化纵膈纵膈硬化性乳腺炎硬化性乳腺炎乳房乳房腹膜后纤维化腹膜后纤维化腹膜后腹膜后前列腺炎前列腺炎前列腺
7、前列腺主动脉周围炎主动脉周围炎主动脉主动脉硬化性脑膜炎硬化性脑膜炎垂体炎垂体炎中枢神经系统中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤炎症性腹主动脉瘤腹主动脉腹主动脉淋巴结肿大淋巴结肿大淋巴结淋巴结特发性低补体肾间质特发性低补体肾间质小管肾炎小管肾炎肾间质肾间质炎性假瘤、间质肺炎炎性假瘤、间质肺炎肺脏肺脏910 该病临床谱很广，由于其独特的临床该病临床谱很广，由于其独特的临床及病理学表现，及病理学表现，IgG4相关性疾病逐渐相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视得到了国际社会的关注和重视 .11诊断标准诊断标准1.一个或多个器官出现弥漫性一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床局限性肿胀或肿块的临床
8、表现表现2.血清血清IgG4升高升高浓度浓度135mg/dl3.组织病理学检查组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：浆细胞浸润：IgG4+/IgG+40%，且且IgG4+浆细胞浆细胞10个个/HPFn1+2+3确定诊断确定诊断n1+3很可能诊断很可能诊断n1+2可能诊断可能诊断12一一.MD（米库利次病）（米库利次病）n1888年，米库利次年，米库利次(Mikulicz)报道了报道了1例对称性泪腺、例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺
9、体中有究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润大量淋巴细胞浸润，称此，称此病为米库利次病。病为米库利次病。n长期以来，长期以来，MD被认为是干燥综合征的被认为是干燥综合征的1种；种；n发现发现MD仅在累及器官方面与仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学理学(纤维化和硬化的纤维化和硬化的IgG4+细胞百分比细胞百分比)及治疗方及治疗方面面与与SS有很大差异有很大差异13MD与SS比较n(1)中老年，男性、女性均可发病，而中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；则较多见于女性；n
10、(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；节痛症状相对较轻；n(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；疫性疾病；n(4)RF、ANA、抗、抗SS-A/RO、抗、抗SS-B/La抗体发生率较低；抗体发生率较低；n(5)血清血清IgG4水平显著升高，组织中有大量水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总细胞浸润；总IgG、IgG1、IgG2、IgE均较均较ss显著增高，而显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低；
11、则显著降低；n(6)组织具有典型纤维化和硬化；组织具有典型纤维化和硬化；n(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。对糖皮质激素治疗反应敏感。目前的研究多认为，目前的研究多认为，MD是是IgG4相关性疾病相关性疾病14151617二二.自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎n自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis，AIP)是一种以是一种以梗阻性黄疸梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。床表现的特殊类型的胰腺炎。nAIP由由自身免疫自身免疫介导，主要特征：影像学表现胰腺介导，主要特征：影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、胰腺淋巴细胞及
12、浆细胞肿大和胰管不规则狭窄、胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、血清浸润并发生纤维化、血清IgG4水平升高、类固醇水平升高、类固醇激素疗效显著。激素疗效显著。18AlP（自身免疫性胰腺炎）（自身免疫性胰腺炎）n慢性炎症性疾病；慢性炎症性疾病；n胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；n多见于老年男性；多见于老年男性；n轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食；轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食；n部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远端越管导致狭窄所致）；端越管导致狭窄所致）；19AlP（自身免疫性胰腺炎
13、）（自身免疫性胰腺炎）nIgG4相关性胰腺病变组织学特征：相关性胰腺病变组织学特征：n(1)胰腺弥漫性间质纤维化呈胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状辐射状；n(2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎；累及门静脉导致闭塞性静脉炎；n(3)胰腺腺泡萎缩；胰腺腺泡萎缩；n(4)胰腺组织炎症细胞浸润；胰腺组织炎症细胞浸润；n(5)IgG4相关性相关性AIP对对激素治疗反应良好激素治疗反应良好。20 AIP CT检查表现检查表现局限性肿大（多见于胰头部），胰管不扩张局限性肿大（多见于胰头部），胰管不扩张胰腺弥漫性肿大，胰管不扩张胰腺弥漫性肿大，胰管不扩张常有胆总管狭窄（尤其是胰头部受累时），常有胆总管狭窄（尤其是胰头
14、部受累时），管壁增厚，管腔鸟嘴样狭窄，多发生于胰头部管壁增厚，管腔鸟嘴样狭窄，多发生于胰头部胆总管，少数也可见于胆总管上段或胆囊胆总管，少数也可见于胆总管上段或胆囊21 AIP 血清学检查血清学检查IgG4水平升高水平升高具有很高的敏感性（具有很高的敏感性（95%）和特）和特异性（异性（97%），但仅血清），但仅血清IgG4水平升高并不能水平升高并不能确诊确诊IgG4相关性疾病，因为在原发性胆管炎、相关性疾病，因为在原发性胆管炎、胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中也有也有3%10%血清血清IgG4增高增高 22与胰腺癌鉴别与胰腺癌鉴别 IgG4相关
15、性胰腺病变有其典型的组织学特征：相关性胰腺病变有其典型的组织学特征：（1）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状； （2）累及门静脉导致闭塞性静脉炎；）累及门静脉导致闭塞性静脉炎； （3）胰腺腺泡萎缩；）胰腺腺泡萎缩； （4）胰腺组织炎症细胞浸润）胰腺组织炎症细胞浸润23n自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎1例例临床肝胆病杂志临床肝胆病杂志作者：吉林大学白求作者：吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科恩第一医院肝胆胰内科李婉玉李婉玉齐月齐月吴娜吴娜时宇时宇蔡艳俊蔡艳俊2014-08-2524图1患者入院时MRCPa：胰头饱满，信号欠均匀；b：胆总管扩张；c：胰管略扩张25n图2激
16、素治疗过程中患者临床指标的变化na：肝功能的变化；b：胰腺酶学的变化；nc：肿瘤标志物的变化；d：IgG4的变化26n图图3治疗后复查胰腺治疗后复查胰腺CT肝内胆管未见扩张，胆总管未见扩张。胰腺肝内胆管未见扩张，胆总管未见扩张。胰腺形态尚可，实质内未见异常密度影，胰管未见扩张。形态尚可，实质内未见异常密度影，胰管未见扩张。a：冠状位；：冠状位；b：矢状位：矢状位27nT2WIA图非脂肪抑制相，图非脂肪抑制相，B图脂肪抑制相：胆总管末端狭图脂肪抑制相：胆总管末端狭窄，但仍可见管腔窄，但仍可见管腔28n胆囊体积增大，胆囊壁轻度增厚胆囊体积增大，胆囊壁轻度增厚。29n脂肪抑制相平扫：胰腺头部均未见异
17、常信号改变。脂肪抑制相平扫：胰腺头部均未见异常信号改变。30n脂肪抑制相增强扫描轴位：所见胰腺颈体部实脂肪抑制相增强扫描轴位：所见胰腺颈体部实质强化程度较为均匀一致，胰管未见扩张。质强化程度较为均匀一致，胰管未见扩张。31三三.腹膜后组织腹膜后组织（腹膜后纤维化.RPF）n1905年由法国学者年由法国学者Albarran提出；提出；n多见于老年男性，多见于老年男性，早期无明显表现，早期无明显表现，n表现为表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。器受压发生梗阻症状。n压迫肾、输尿管，压迫肾、输尿管，可导致肾盂积水，可导致肾盂积水，
18、引起腰部酸痛，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。严重时可引起急性肾功能衰竭。n压迫肠管，压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；导致不完全或完全肠梗阻；n压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；32腹膜后腹膜后纤维化纤维化(RPF) IgG4相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化（膜后纤维化（retroperitoneal fibrosis，RPF），），是一种以腹膜后纤维组织增生，特别是显著增是一种以腹膜后纤维组织增生，特别是显著增多的高密度多的高密度淋巴细胞浸润为特征淋巴细胞浸润为特征的疾病的疾病33RPFn病理组织学：病理组织学：
19、IgG4+淋巴细胞广泛浸润；淋巴细胞广泛浸润；n多中心淋巴滤泡形成；多中心淋巴滤泡形成；n组织硬化和纤维化。组织硬化和纤维化。n血清学检查有血清学检查有IgG4淋巴细胞显著增高。淋巴细胞显著增高。nCT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。nB超显示肾积水。超显示肾积水。n腹膜后纤维化患者多合并有腹膜后纤维化患者多合并有AIP或或MDn并且多对激素治疗反应良好。并且多对激素治疗反应良好。3435四四.IgG4相关硬化性胆管炎相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC)n概念及临床特征：概念及临床特征：nIg
20、G4-SC是以胆管壁是以胆管壁IgG4阳性浆细胞阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，其中约胆管炎，其中约90%的患者同时合并的患者同时合并1型型AIP。36nIgG4-SC多累及大胆管，临床主要表现为梗阻性多累及大胆管，临床主要表现为梗阻性黄疸，胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，与原黄疸，胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，与原发性硬化性胆管炎（发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）、壶腹周围癌或胆管癌相似。但）、壶腹周围癌或胆管癌相似。但超声内镜检查可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，超声内镜检查
21、可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段（近端扩其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段（近端扩张胆管或胆管造影无异常节段）胆管壁也有增厚张胆管或胆管造影无异常节段）胆管壁也有增厚(大大于于0.8mm)，此与胆管癌明显不同。且，此与胆管癌明显不同。且IgG4-SC应用应用激素治疗有效。激素治疗有效。37关于关于IAC的诊断标准的诊断标准n在在2012年推出了以下年推出了以下4条标准的诊断原则条标准的诊断原则:n(1)特征性胆管影像学表现特征性胆管影像学表现:肝内和肝内和(或或)肝外胆管壁增厚、肝外胆管壁增厚、弥弥漫或节段擞漫或节段擞窄窄;n(2)升高的血清升高的血
22、清IgG4水平水平(1.35g/L)n(3)同时并存有同时并存有AIP、IgG4相关的泪腺、涎腺炎或相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相相关的关的腹膜后纤维化腹膜后纤维化;n(4)组织病理学特征性表现组织病理学特征性表现:标志性的淋巴或浆细胞的浸润及标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化纤维化;IgG0阳阳性的浆细胞的浸润性的浆细胞的浸润(每高倍视野中每高倍视野中IgG0阳阳性性浆细胞浆细胞10个个);轮辐状纤维化轮辐状纤维化,闭塞性静脉炎。需要注意的闭塞性静脉炎。需要注意的是是,尽管血清尽管血清IgG0升高是升高是IAC的特征的特征,但单独血清但单独血清IgG4水水平升高平升高不能作出不能作出IAC的
23、诊断的诊断。38n对于合并对于合并AIP或其他或其他IgG4-RD的患者，如的患者，如有硬化性胆管炎影像学表现及血清有硬化性胆管炎影像学表现及血清IgG4升高，升高，即可诊断即可诊断IgG4-SC；若临床表现不典型，可；若临床表现不典型，可考虑行组织学检查。若无胰腺或其他器官病考虑行组织学检查。若无胰腺或其他器官病变，则必须通过组织学检查才可明确诊断变，则必须通过组织学检查才可明确诊断。39组织学检查组织学检查n组织学检查可选择十二指肠壶腹部、胆管组织学检查可选择十二指肠壶腹部、胆管或肝脏。壶腹部活检造成的组织学损伤最小；或肝脏。壶腹部活检造成的组织学损伤最小；内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆
24、管癌；内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆管癌；肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义。肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义。40n一些胰腺癌或一些胰腺癌或PSC患患者血清者血清IgG4水水平也升高平也升高,并伴有并伴有IgG4阳阳性细胞在胰腺性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中,血清血清IgG4水水平亦升高。因此平亦升高。因此,尽管血清尽管血清IgG4是是诊断诊断IAC的敏感标志的敏感标志,但不是诊但不是诊断断IAC的金标准。的金标准。41五五.IgG4相关肝病相关肝病nIgG4-RD累
25、及肝脏所导致的累及肝脏所导致的非胆管病变非胆管病变，统称为统称为IgG4相关肝病。主要表现为相关肝病。主要表现为炎性肿炎性肿块或汇管区炎症，前者以块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎淋巴浆细胞型炎性假瘤为主性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎，几乎均伴有硬化性胆管炎，需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别；后者与需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别；后者与自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)的临床及病理表现均相似的临床及病理表现均相似。42IgG4相关肝病相关肝病n近期日本学者发现近期日本学者发现3.3%的的1型型AIH患者血清患者血清及组织中及组织中IgG4升高，且汇管
26、区升高，且汇管区IgG4阳性浆细阳性浆细胞数胞数5个个/HPF的的AIH患者对激素应答更快且维患者对激素应答更快且维持缓解更久，因此认为这是一类特殊的持缓解更久，因此认为这是一类特殊的AIH，即即IgG4相关相关AIH。但。但目前报道的目前报道的IgG4相关相关AIH病例缺乏其他病例缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学的主要影像学及组织学特点，仍需进一步研究才能确定此类疾病是否特点，仍需进一步研究才能确定此类疾病是否属于属于IgC4-RD的范畴。的范畴。43六六.垂体垂体（IgG4相关性垂体炎）相关性垂体炎）nIgG4相关性垂体炎；相关性垂体炎；n典型特征：垂体组织弥漫性肿大，典型特征：
27、垂体组织弥漫性肿大，其间有大量其间有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润；阳性淋巴细胞浸润；n多见于老年人，多见于老年人，男性、女性均有发病；男性、女性均有发病；n垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；n临床表现无特异性，临床表现无特异性，多表现为倦怠、无力、身体疲多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，惫、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症；且可有不明原因的尿崩症；44垂体垂体n合并其他自身免疫性疾病，合并其他自身免疫性疾病，如如AIP、MD、DM等；等；n急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；n垂体激素不同程度降低，垂体
28、激素不同程度降低，激发试验减低、混乱；激发试验减低、混乱；n血清学：血浆血清学：血浆IgG4+淋巴细胞显著增高；淋巴细胞显著增高；nCT/MRI示垂体弥漫性肿大，示垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；垂体柄增厚变大；n淋巴结活检：淋巴结活检：大量大量IgG4+淋巴细胞组织浸润；淋巴细胞组织浸润；n激素治疗后肿胀显著减小，激素治疗后肿胀显著减小，血浆血浆IgG4水平降低；水平降低；45垂体垂体n垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH）n但但LYH多见于年轻女性炎，多见于年轻女性炎，尤其是产后或怀孕时期尤其是产后或怀孕时期n垂体活检垂体活检IgG4阳性细胞进行鉴别诊断。
29、阳性细胞进行鉴别诊断。HaraguchiA，EraA，YasuiJ，etal.PutativeIgG4-relatedpituitarydiseasewithhypopituitarismand/ordiabetesinsipidusaccompaniedwithelevatedserumlevelsofIgG4J.EndocrJ，2010，57:719-725.46n可发生于垂体可发生于垂体,且部分患者表现为且部分患者表现为孤立性鞍区肿物和孤立性鞍区肿物和(或或)垂体柄增粗垂体柄增粗,由于缺乏特征性影像学表现由于缺乏特征性影像学表现,若无血若无血清清IgG4水平异常之证据水平异常之证据,术前
30、明确诊术前明确诊断困难且易误诊为垂体腺瘤断困难且易误诊为垂体腺瘤47七七.IgG4相关性肺病相关性肺病n1炎性假瘤型：炎性假瘤型：CT表现单发或多发性结节表现单发或多发性结节状实变影，边界不清，常疑肿瘤。病理表状实变影，边界不清，常疑肿瘤。病理表现以较多浆细胞浸润及纤维组织增生。现以较多浆细胞浸润及纤维组织增生。n2间质性肺炎型间质性肺炎型:CT为双肺弥漫性磨玻璃影为双肺弥漫性磨玻璃影或条索阴影，可伴有支气管血管束增粗、或条索阴影，可伴有支气管血管束增粗、小叶间隔增厚及蜂窝肺。病理组织主要表小叶间隔增厚及蜂窝肺。病理组织主要表现非特异性间质性肺炎，部分为机化性肺现非特异性间质性肺炎，部分为机化
31、性肺炎。炎。48n3小气道分布型：小气道分布型：CT表现沿支气管血管束表现沿支气管血管束分布的多发小实变影，可伴小囊腔。病理分布的多发小实变影，可伴小囊腔。病理组织为小气道及其周围组织淋巴细胞、浆组织为小气道及其周围组织淋巴细胞、浆细胞浸润及间质纤维组织增生，可有局部细胞浸润及间质纤维组织增生，可有局部肺泡腔激化。肺泡腔激化。49505152八.IgG4相关性肾脏疾病相关性肾脏疾病nIgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿、急性或慢性肾功能不全，影像学蛋白尿、急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾实质受累，组织病理为上可见肾实质受累，组织病理为TIN，以间，
32、以间质大量质大量IgG4+浆细胞浸润为主要特征。浆细胞浸润为主要特征。n分类分类n间质性肾炎间质性肾炎n膜性肾病等肾小球疾病膜性肾病等肾小球疾病n腹膜后纤维化腹膜后纤维化n硬化性肾盂炎硬化性肾盂炎53临床表现临床表现n急性或慢性肾功能不全及蛋白尿急性或慢性肾功能不全及蛋白尿(大部分尿蛋大部分尿蛋白定量白定量1g/24h，少数尿蛋白定量，少数尿蛋白定量1g/24h者可能合并肾小球损害者可能合并肾小球损害)。n累及腹膜后，导致腹膜后纤维化，出现非特累及腹膜后，导致腹膜后纤维化，出现非特异的畏寒、发热、疲劳和体重减轻等系统性异的畏寒、发热、疲劳和体重减轻等系统性症状，背部疼痛、侧腹或下腹部疼痛最常见
33、。症状，背部疼痛、侧腹或下腹部疼痛最常见。n腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗阻和肾积水阻和肾积水(伴或不伴肾脏间质损害伴或不伴肾脏间质损害)54n85%患者存在肾脏影像异常，主要累及肾脏实质，患者存在肾脏影像异常，主要累及肾脏实质，少数累及肾周组织、肾窦及肾盂。少数累及肾周组织、肾窦及肾盂。n肾实质受累的影像学表现肾实质受累的影像学表现:n(1)外周皮质的小结节状改变，多靠近肾脏包外周皮质的小结节状改变，多靠近肾脏包膜膜;n(2)边界清楚或不清楚的圆形损害边界清楚或不清楚的圆形损害;n(3)边界规则的楔形损害边界规则的楔形损害;n(4)肾实质弥漫斑片
34、状受累。肾实质弥漫斑片状受累。n部分患者表现为肾脏肿块，类似肿瘤样，突出于肾部分患者表现为肾脏肿块，类似肿瘤样，突出于肾脏轮廓外脏轮廓外55565758IgG4-RD的诊断诊断n诊断重要指标血清诊断重要指标血清IgG4水平增高、肺组织内免疫组织化学染色水平增高、肺组织内免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞数值及阳性浆细胞数值及IgG4阳性浆细胞数阳性浆细胞数/ /IgG阳性细胞数增高。阳性细胞数增高。目前诊断阈值尚不统一。目前诊断阈值尚不统一。n考虑考虑IgG4病应检查：病应检查：1有较多浆细胞浸润的肺部病变；有较多浆细胞浸润的肺部病变；2纤维化纤维化性肺病；性肺病；3血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸
35、润，但缺乏纤维性坏死血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸润，但缺乏纤维性坏死及肉芽肿的血管炎；及肉芽肿的血管炎；4血免疫指标轻度升高，但不足以诊断已知血免疫指标轻度升高，但不足以诊断已知胶原血管性疾病。胶原血管性疾病。n日本标准：日本标准：1.临床检查发现单或多个器官出现弥漫性或局限性肿临床检查发现单或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀、团块；胀、团块；2.血清血清IgG4浓度大于浓度大于1.35g/L;3./L;3.组织病理学检查显示组织病理学检查显示明显淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，明显淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4+ +浆细胞浆细胞大于每高倍大于每高倍视野视野1010个，个，IgG4+ +浆细
36、胞占浆细胞占IgG+ +浆细胞比例大于浆细胞比例大于40%40%。3 3条为确诊，条为确诊，1 1及及3 3疑诊，疑诊，1 1和和2 2可能诊断。可能诊断。59诊断诊断高度怀疑高度怀疑1）对称性对称性泪腺或者腮腺或颌泪腺或者腮腺或颌下腺肿大；下腺肿大；2）自身免疫性胰腺炎；）自身免疫性胰腺炎；3）炎性假瘤；）炎性假瘤；4）腹膜后纤维化；）腹膜后纤维化；5）组织病理提示淋巴浆细胞）组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑增生或怀疑Castlemans disease(巨淋巴结增生症巨淋巴结增生症)；怀疑IgG4-RD1）单侧单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；泪腺或腮腺或颌下腺肿大；2）眼部肿瘤样病变；）眼部肿
37、瘤样病变；3）自身免疫性肝炎；）自身免疫性肝炎；4）硬化性胆管炎；）硬化性胆管炎；5）前列腺炎；）前列腺炎；6）间质性肺炎；）间质性肺炎；7）间质性肾炎；）间质性肾炎；8）甲状腺炎或甲减；）甲状腺炎或甲减；9） 垂体炎；垂体炎；10）炎性动脉瘤；）炎性动脉瘤；11）硬脑膜炎；）硬脑膜炎；12）纵膈纤维化；）纵膈纤维化；60诊断诊断化验化验血清血清IgG4升高（升高（135mg/dl）活检活检IgG4+浆细胞浆细胞/ IgG4+浆细胞浆细胞40%提示提示IgG4-RD1.不明原因的高丙种球蛋白血症不明原因的高丙种球蛋白血症2.低补体或存在免疫复合物低补体或存在免疫复合物3.IgE升高或嗜酸细胞增
38、多升高或嗜酸细胞增多4.PET发现瘤样病变或淋巴肿大发现瘤样病变或淋巴肿大61诊断标准诊断标准1.一个或多个器官出现弥漫性一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床局限性肿胀或肿块的临床表现表现2.血清血清IgG4升高升高浓度浓度135mg/dl3.组织病理学检查组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：浆细胞浸润：IgG4+/IgG+40%，且且IgG4+浆细胞浆细胞10个个/HPFn1+2+3确定诊断确定诊断n1+3很可能诊断很可能诊断n1+2可能诊断可能诊断62IgG4疾病病理表现共识疾病病理表现共识201
39、2年国际病理学界年国际病理学界诊断诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，其次标主要依赖其组织病理学特征，其次标准是其组织内的准是其组织内的IgG4+细胞计数及细胞计数及IgG4+/IgG+细细胞比例胞比例。IgG4组织病理学特征组织病理学特征大量淋巴浆细胞浸润；大量淋巴浆细胞浸润；纤维化，特征性的形态为席纹状；纤维化，特征性的形态为席纹状；闭塞性静脉炎。闭塞性静脉炎。注IgG4+细胞计数的阳性界点：IgG4+/IgG+大于40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件。63鉴别诊断鉴别诊断n1.血清血清IgG4升高的疾病：查格升高的疾病：查格-施特劳斯综施特劳斯综合征合征(Ch
40、urgStrausssyndrome(CSS)或过敏性肉芽肿”.IgG4升高也可见于其它疾病，如过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心Castleman病），因此不是IgG4-RD特异性指标.通过加做免疫组化加以鉴别。2.器官肿大疾病器官肿大疾病结节病、结节病、wegener(韦格纳韦格纳)肉芽肿、淋巴瘤、肉芽肿、淋巴瘤、Castlemans(巨淋巴结巨淋巴结增生症增生症)等等.n3.病理相似的疾病病理相似的疾病.64IgG4相关性疾病的治疗相关性疾病的治疗n糖皮质激素，大部分有效糖皮质激素，大部分有效.n血清血清IgG4的水平能反应疗效、监测是否复的水平能反应疗效、监测是否复发发.n硬化纤维化硬化
41、纤维化难治、不可逆难治、不可逆.n甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、MMF/CD20单抗单抗.65病例报道一病例报道一n64例例IgG4相关性疾病：相关性疾病：n25例以唾液腺、泪腺肿胀为主要表现的患者的泼例以唾液腺、泪腺肿胀为主要表现的患者的泼尼松的起始剂量为尼松的起始剂量为1030mg/d，13例有多个器例有多个器官组织并发症患者的起始剂量为官组织并发症患者的起始剂量为4060mg/d，另有另有26例或因症状轻微或拒绝激素治疗而未进行例或因症状轻微或拒绝激素治疗而未进行激素治疗。激素治疗。n经激素治疗后临床症状和体征都有了显著改善，经激素治疗后临床症状和体征都有了显著改善，泪腺肿胀明
42、显减轻。但有泪腺肿胀明显减轻。但有15例患者由于糖皮质激例患者由于糖皮质激素早期减量或不能维持治疗而导致病情复发。素早期减量或不能维持治疗而导致病情复发。n在在38例使用激素治疗的患者中例使用激素治疗的患者中37例使用例使用2.510mg/d维持剂量的糖皮质激素维持剂量的糖皮质激素66病例报道二病例报道二n53例例IgG4相关性硬化性胆管炎病例相关性硬化性胆管炎病例n激素治疗激素治疗30例，平均随访例，平均随访29.5个月；个月；n手术手术18例，平均随访例，平均随访58个月；个月；n保守治疗保守治疗5例，例，平均随访平均随访35个月；个月；n53%停用激素后复发，停用激素后复发，44%手术后
43、复发手术后复发.67病例报道三病例报道三n急性垂体功能减退患者在急性期使用急性垂体功能减退患者在急性期使用氢化可的松氢化可的松10mg/d，急性减压术后用急性减压术后用200mg/d，其后用地塞米松其后用地塞米松0.5mg/d进进行维持治疗。治疗后可见垂体及垂体柄肿行维持治疗。治疗后可见垂体及垂体柄肿胀明显减轻，胀明显减轻，血清血清IgG4阳性细胞比例下阳性细胞比例下降。降。68IgG4诊断共识及建议诊断共识及建议69表表1IgG4+米库利奇病诊断标准米库利奇病诊断标准（日本干燥综合症社团，（日本干燥综合症社团，2008）n1.双侧泪腺、腮腺、颌下腺对称性持续肿胀大于双侧泪腺、腮腺、颌下腺对称
44、性持续肿胀大于3个月，个月，并且并且n2.血清血清IgG4水平升高水平升高(135mg/dl);或者或者n3.免疫组化包括淋巴细胞和免疫组化包括淋巴细胞和IgG4+浆细胞浸润（浆细胞浸润（IgG4+浆浆细胞细胞/IgG+浆细胞浆细胞50%，伴随特征性的组织纤维化及，伴随特征性的组织纤维化及硬化。硬化。n注意同其它疾病的鉴别诊断，包括结节病、注意同其它疾病的鉴别诊断，包括结节病、Castleman病、病、Wegener肉芽肿、淋巴瘤、癌，尽管肉芽肿、淋巴瘤、癌，尽管SS中有一些中有一些病人是病人是IgG4+的米库利奇病，但是二者的临床病理是不的米库利奇病，但是二者的临床病理是不同的。同的。70表
45、表2日本自身免疫性胰腺炎临床日本自身免疫性胰腺炎临床诊断标准诊断标准(2006)n1.弥漫或部分主胰管的不规则狭窄，运用腹部彩超、弥漫或部分主胰管的不规则狭窄，运用腹部彩超、CT、MRI，发现胰腺形态弥漫或局限性的肿大，发现胰腺形态弥漫或局限性的肿大.n2.血清高血清高F球蛋、球蛋、IgG或者或者IgG4，或者出现自身抗体，或者出现自身抗体，包括抗核抗体及类风湿因子包括抗核抗体及类风湿因子.n3.小叶间隙纤维化，胰管周围淋巴细胞及浆细胞浸润，小叶间隙纤维化，胰管周围淋巴细胞及浆细胞浸润，有时伴淋巴滤泡增生有时伴淋巴滤泡增生.n诊断诊断,条件条件1必备，以及必备，以及2或者或者3.注意注意,必须
46、与恶性肿瘤必须与恶性肿瘤相鉴别，比如胰腺癌和胆管癌相鉴别，比如胰腺癌和胆管癌.71表表4IgG4相关性疾病综合相关性疾病综合诊断标准诊断标准,(2011)n1.查体：单个查体：单个/多脏器呈弥漫多脏器呈弥漫/局限性肿胀或局限性肿胀或肿大为特征肿大为特征.n2.血清血清IgG4升高（升高（=135mg/dl）.n3.组织病理检查：组织病理检查：n淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化.n浸润的浸润的IgG4阳性浆细胞：阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率比率40%，并且，并且10个个IgG4+浆细胞浆细胞/HPFn备注：72血液学检查：血液学检查：n1.多克隆血清多克隆血清r球
47、蛋白，球蛋白，IgG，IgE常常升高常常升高,以及低以及低补体血症补体血症.n2.IgG4升高也可见于其它疾病，如升高也可见于其它疾病，如过敏性皮炎、天过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心疱疮、哮喘、多中心Castleman病），因此不是病），因此不是IgG4-RD特异性指标特异性指标.n3.在极少情况下，恶性肿瘤血清在极少情况下，恶性肿瘤血清IgG4可能会升高，可能会升高，但是对于但是对于IgG4高于高于270mg/dl患者就不太可能是胰腺患者就不太可能是胰腺癌了癌了.n4.对于单个器官受累患者，血清对于单个器官受累患者，血清IgG4浓度低于浓度低于135mg/dl时，时，IgG4+/IgG+比
48、率会有助于诊断。比率会有助于诊断。73免疫组化：免疫组化：n1.轮辐状纤维变或者闭塞性静脉炎是轮辐状纤维变或者闭塞性静脉炎是IgG4-RD重要性诊断特点重要性诊断特点n2.嗜酸性浸润，伴随嗜酸性浸润，伴随IgG4+细胞浸润细胞浸润n3.反应性的反应性的IgG4+细胞和纤维化表现，可以在细胞和纤维化表现，可以在胰腺癌组织的边缘发生胰腺癌组织的边缘发生74鉴别诊断鉴别诊断n1.累及器官的恶性肿瘤，必须通过组织病理学检查累及器官的恶性肿瘤，必须通过组织病理学检查.n2.相似疾病相似疾病(SS、原发硬化性胆管炎、原发硬化性胆管炎、Castleman病病(CD.属原因未明的反应性淋巴结病之一属原因未明的
49、反应性淋巴结病之一)、继发、继发腹膜后纤维化、腹膜后纤维化、Wegener9(韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿)、ChurgStrauss综合征综合征(AGPA），），又称嗜酸性肉芽肿又称嗜酸性肉芽肿性血管炎性血管炎.要要运用诊断标准一一加以鉴别运用诊断标准一一加以鉴别.n3.即使满足即使满足IgG4-RD诊断标准，多中心型诊断标准，多中心型Castleman病不属于病不属于IgG4-RD，而是一种高，而是一种高IL-6综合征综合征.75类固醇激素类固醇激素n1.恶性淋巴瘤患者或者癌旁病灶可能经类固醇恶性淋巴瘤患者或者癌旁病灶可能经类固醇激素使用而改善，因此，类固醇激素尝试性的激素使用而改善，因此，类
50、固醇激素尝试性的使用应该严格避免使用应该严格避免.n2.应该努力收集获取组织样本进行诊断，但是应该努力收集获取组织样本进行诊断，但是有时很难取病理活检，如腹膜后腔、脑垂体等有时很难取病理活检，如腹膜后腔、脑垂体等等，如果对类固醇有效说明可能是等，如果对类固醇有效说明可能是IgG4-RD.n3.根据自身免疫性胰腺炎的治疗指南，激素的根据自身免疫性胰腺炎的治疗指南，激素的起始量应为起始量应为0.50.6mg/kg/天，如果对起始类天，如果对起始类固醇量没有反应，要重新评估诊断固醇量没有反应，要重新评估诊断.76【解读首个】IgG4相关性疾病国际相关性疾病国际指南共识解读指南共识解读( (2015
51、年年 3 月月) ) IgG4 相关性疾病管理和治疗的国际相关性疾病管理和治疗的国际指南共识指南共识于于 2015 年年 3 月发表于月发表于关关节炎和风湿病节炎和风湿病杂志。参加指南制杂志。参加指南制定的专家共定的专家共 42人人.作者作者( (唯一中国专家唯一中国专家) )：北京协和医院风北京协和医院风湿免疫科湿免疫科 张文张文77 关于患者评价方面关于患者评价方面声明一声明一: : 对对 IgG4-IgG4-D D 最准确的评价是基最准确的评价是基于全面于全面临床病史、体格检查、相应的实验室及影临床病史、体格检查、相应的实验室及影像学检查。像学检查。( 96% ( 96% 同意，证据级别
52、同意，证据级别: 4: 4，推荐级别，推荐级别: C): C)78 治疗前组织学确认治疗前组织学确认 声明二声明二: : 强烈推荐进行组织活检以明确诊强烈推荐进行组织活检以明确诊断，并断，并排除恶性病变和其他排除恶性病变和其他 IgG4-IgG4-D D 相似相似疾病。疾病。( 94% ( 94% 同意，证据级别同意，证据级别: 5: 5，推荐级别，推荐级别: D): D)79 治疗适应证治疗适应证 声明三声明三: : 有症状、病情活动的有症状、病情活动的 IgG4-IgG4-D D 患者均需患者均需治疗，病情严重者需积极治疗。部治疗，病情严重者需积极治疗。部分无症状的分无症状的 IgG4Ig
53、G4D D 患者也需要治疗。患者也需要治疗。( 87% ( 87% 同意，证据级别同意，证据级别: 4: 4，推荐级别，推荐级别: : C)-80用糖皮质激素进行缓解诱导用糖皮质激素进行缓解诱导n声明四声明四:在无禁忌证的情况下，对于在无禁忌证的情况下，对于所有活动所有活动性、未治疗性、未治疗IgG4-D患者，患者，糖皮质激素是诱导缓解的糖皮质激素是诱导缓解的一线药物。一线药物。(94%同意，证据级别同意，证据级别:2b，推荐级，推荐级别别:B)81除糖皮质激素外的药物使用除糖皮质激素外的药物使用n声明五声明五:起始治疗时，部分患者需联合使起始治疗时，部分患者需联合使用糖皮用糖皮质激素和免疫抑
54、制药物。这是由于质激素和免疫抑制药物。这是由于糖皮质激素单药治糖皮质激素单药治疗不能最终控制疾病，疗不能最终控制疾病，且长期使用糖皮质激素也可能且长期使用糖皮质激素也可能增加不良反增加不良反应的风险。应的风险。(46%同意，证据级别同意，证据级别:4，推，推荐级别荐级别:C)n对于该项声明，专家意见存在较大分歧。对于该项声明，专家意见存在较大分歧。82传统的免疫抑制剂包括传统的免疫抑制剂包括:n硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦、吗替麦考酚酯考酚酯(MMF)、6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)、氨甲、氨甲蝶呤蝶呤(MTX)、他克莫司和环磷酰胺、他克莫司和环磷酰胺(CYC)。这些药物的。这些药物的
55、有效性尚未在前有效性尚未在前瞻性临床试验中进行评价，因此亟需瞻性临床试验中进行评价，因此亟需开展这方面的研究。开展这方面的研究。83抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体n国外研究提示，用抗国外研究提示，用抗CD20单克单克隆抗体利妥昔单隆抗体利妥昔单抗抗进行进行B细胞清除细胞清除可有效治疗可有效治疗IgG4-D，对于部分传，对于部分传统治疗失败的患者可以选择该药统治疗失败的患者可以选择该药。84总 结 IgG4IgG4相关性疾病是最近才逐渐被大家认识的免疫性相关性疾病是最近才逐渐被大家认识的免疫性疾病，是一种累及多器官和组织，以血清疾病，是一种累及多器官和组织，以血清IgG4IgG4淋巴细胞淋巴细
56、胞显著增生，进而导致纤维化和显著增生，进而导致纤维化和 硬化为主要特征的慢性硬化为主要特征的慢性疾病。由于累及器官组织广泛，早期临床特征无特殊性，疾病。由于累及器官组织广泛，早期临床特征无特殊性，诊断多依靠组织学、影像学、血清学检查，且多个器官诊断多依靠组织学、影像学、血清学检查，且多个器官组组 织受累可交叉存在，为明确诊诊断带来了困难织受累可交叉存在，为明确诊诊断带来了困难 . . 85总 结 nIgG4 RD是一组可累及多个器官和组织的疾病总称n以显著的IgG4 +淋巴细胞浸润和组织纤维化为特征n血清IgG4升高，可伴其他自身抗体阳性n激素治疗具有良好疗效86ThankThankyou!you!87
