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1、分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨血液病肿瘤研究所马马 军军治疗淋巴瘤的主要靶向药物治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 抗抗CD20 单抗单抗 抗抗CD22单抗单抗 抗抗CD52单抗单抗 抗抗CD30单抗单抗 放射免疫治疗放射免疫治疗 I131抗抗CD20抗体抗体 钇钇90 抗抗CD20抗体抗体 其他新型靶向药物其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2R维甲酸类维甲酸类抗血管生成治疗抗血管生成治疗 蛋白质复杂性：结构生物制剂结构的多
2、样性生物制剂结构的多样性初级结构初级结构氨基酸序列氨基酸序列二级结构二级结构阿尔法螺旋阿尔法螺旋贝塔折叠贝塔折叠三级结构三级结构蛋白质折叠蛋白质折叠四级结构四级结构多肽排布多肽排布生物制剂生物制剂 - 多水平的复杂结构多水平的复杂结构阿司匹林= C9H8O4化学药化学药 - 分子结构简单分子结构简单生物产品的复杂性： 蛋白质修饰的范例：固有修饰或由生产工艺产生的修饰蛋白质修饰的范例：固有修饰或由生产工艺产生的修饰Adapted from: Steven Kozlowski; FDAK焦酚-EGDODGOD焦酚-E焦谷氨酰胺肽脱酰胺基蛋氨酸氧化糖化高甘露糖, G0, G1, G1, G2甲硅烷基
3、化羧基端赖氨酸KDDDOOGG结构修饰可能产生约结构修饰可能产生约 108 种潜在结构变异体种潜在结构变异体抑制信号传导或受体激活抑制信号传导或受体激活抑制配体结合抑制配体结合(例如：西妥昔单抗例如：西妥昔单抗)诱导受体内吞作用诱导受体内吞作用(例如：胰岛素样生长因子例如：胰岛素样生长因子-1R-单抗单抗)抑制受体二聚化作用抑制受体二聚化作用(例如：帕妥珠单抗例如：帕妥珠单抗)抑制受体脱落抑制受体脱落(例如：曲妥珠单抗例如：曲妥珠单抗)诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡（例如：利妥昔单抗）（例如：利妥昔单抗）激活效应机制激活效应机制补体激活补体激活(CDC)(例如：利妥昔单抗例如：利妥昔单抗)阻断配体结
4、合阻断配体结合（例如：贝伐珠单抗）（例如：贝伐珠单抗）毒素靶向作用毒素靶向作用（例如：（例如：T-DM1） EGFRVEGF-RCD20CD20CD20HER2T细胞的激活细胞的激活（例如：卡妥索单抗）（例如：卡妥索单抗）CD3HER2HER2T细胞细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)(例如：利妥昔单抗、曲妥珠单抗例如：利妥昔单抗、曲妥珠单抗)自然杀伤自然杀伤细胞细胞补体补体1q肿瘤肿瘤细胞细胞Modified from: Hasmann, M. et al. (2009) ChiuZ, in press通常不能完全了解体内作用模式，且不同适应症之间可能
5、存在差异。通常不能完全了解体内作用模式，且不同适应症之间可能存在差异。单抗的作用非常复杂单抗的作用非常复杂且可能涉及多种机制且可能涉及多种机制分子靶向药物的关键问题分子靶向药物的关键问题1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡参与细胞凋亡参与细胞凋亡参与细胞凋亡/ /细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落结
6、合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落靶靶抗抗原原的的选选择择淋淋巴巴瘤瘤治治疗疗新新抗抗体体霍奇金淋巴瘤的病理新分型霍奇金淋巴瘤的病理新分型结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 ( (约占约占5%)5%)经典型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化性结节硬化性 (60%-80%)(60%-80%)混合细胞性混合细胞性 (25%-30%)(25%-30%)淋巴细胞为主性淋巴细胞为主性 (5%)(5%)淋巴细胞削减性淋巴细胞削减性 (1%)(1%) 霍奇金淋巴瘤发病重要机制霍奇金淋巴瘤发病重要机制 B B细胞表型
7、丢失和转录因子下调细胞表型丢失和转录因子下调：调节：调节B B细胞特异基因细胞特异基因的一些关键转录因子在的一些关键转录因子在RSRS中不表达或显著下降；中不表达或显著下降；cHLcHL的的RSRS细胞极少或不表达细胞极少或不表达B B细胞典型表型。细胞典型表型。NF-NF-BB活性增强活性增强：肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因NFKBIANFKBIA、TNFAIP3TNFAIP3的突的突变下调导致变下调导致NF-NF-BB活性增强，从而引起活性增强，从而引起RSRS细胞异常增细胞异常增殖。殖。局部微环境局部微环境：微环境中的：微环境中的CD4+ThCD4+Th细胞比例较高，多为细胞比例较高，多为T
8、regTreg细胞，可抑制细胞毒性细胞，可抑制细胞毒性T T细胞，从而阻止对细胞，从而阻止对HRSHRS细细胞的杀伤，有助于其存活和生长。胞的杀伤，有助于其存活和生长。霍奇金淋巴瘤的临床研究重点霍奇金淋巴瘤的临床研究重点提高治愈率，降低死亡率提高治愈率，降低死亡率降低治疗不良反应，维持长期生存降低治疗不良反应，维持长期生存对难治对难治/ /复发患者研发新的治疗手段复发患者研发新的治疗手段积极探索新的靶向治疗药物是提高积极探索新的靶向治疗药物是提高HLHL治愈率、治愈率、降低长期并发症的关键！降低长期并发症的关键！ HLHL靶向治疗的新靶点靶向治疗的新靶点靶向靶向HRSHRS细胞表面高细胞表面高
9、表达的分子受体表达的分子受体靶向胞内调控靶向胞内调控HRSHRS细细胞存活、凋亡的信胞存活、凋亡的信号通路蛋白号通路蛋白靶向靶向HRSHRS细胞周围微细胞周围微环境中的反应性细环境中的反应性细胞和因子胞和因子BrentuximabBrentuximab vedotinvedotin (SGN-35) (SGN-35) l将微管蛋白抑制剂将微管蛋白抑制剂(MMAE)(MMAE)通过酶可裂解的连接部分附着通过酶可裂解的连接部分附着至至CD30-CD30-特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体cAC10cAC10的的抗体药物扼合物抗体药物扼合物lI I期和期和IIII期临床研究显示期临床研究显示brent
10、uximabbrentuximab vedotinvedotin对对CD30CD30阳阳性淋巴瘤安全有效性淋巴瘤安全有效l成为自成为自19771977年第一个被年第一个被FDAFDA批准治疗霍杰金淋巴瘤，同时批准治疗霍杰金淋巴瘤，同时也适用于治疗间变大细胞性淋巴瘤的新药也适用于治疗间变大细胞性淋巴瘤的新药(2011(2011年年8 8月月) )JCO 2012Brentuximab vedotin (SGN-35) ADC抗微管药物 monomethyl auristatin E (MMAE)蛋白酶可裂解的连接桥anti-CD30 单克隆抗体ADC 结合CD30MMAE 抗微管ADC-CD30
11、 c复合物内化、蛋白酶裂解，MMAE 被释放凋亡G2/M 细胞周期停滞Brentuximab Vedotin 作用机制作用机制BrentuximabBrentuximab VedotinVedotin: I : I 期临床研究结果期临床研究结果每周方案每周方案44 44 例患者例患者 (38 HL, 5 ALCL, 1 PTCL-NOS)(38 HL, 5 ALCL, 1 PTCL-NOS)68%68%为为 ASCTASCT后复发患者后复发患者剂量：剂量：0.4 to 1.4 mg/kg on D1, 8, 15 0.4 to 1.4 mg/kg on D1, 8, 15 ， 每每2828天重
12、复天重复MTD 1.2 mg/kgMTD 1.2 mg/kg肿瘤退缩率：肿瘤退缩率：85%, 58% ORR, 34% CR85%, 58% ORR, 34% CR周围神经毒性：周围神经毒性： 1 1度度66%66% Younes A et al, NEJM, 2010; Fanale, M et al, CCR, 2011可评价的98例患者中96例肿瘤病灶明显退缩CRORRRate34%75%Median Duration20.5 mo6.7 mo抗抗CD30CD30单抗单抗CD30CD30在霍奇金淋巴瘤的在霍奇金淋巴瘤的RSRS细胞和间变大细细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤
13、的胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点理想靶点嵌合性嵌合性CD30CD30单抗单抗SGN-30SGN-30及人源化及人源化CD30CD30单抗单抗MDX-60MDX-60治疗耐药性治疗耐药性HDHD、ALCL ALCL 和其他和其他CD30+CD30+淋巴瘤的淋巴瘤的I/III/II期临床试验正在进行中期临床试验正在进行中对复发对复发123123例例HDHD，CRCR率为率为48%48%，PRPR率为率为40%40%，OROR率为率为88%88%。ASH 2013靶向其他靶向其他HRSHRS细胞表面分子治疗细胞表面分子治疗抗抗CD30CD30单克隆抗体单克隆抗体 抗抗CD80CD80单
14、克隆抗体单克隆抗体 GalixiabGalixiab抗抗CD40CD40单克隆抗体单克隆抗体 ( (HCD122,HCD122, lucatumumablucatumumab） 抗抗CD25CD25单克隆抗体单克隆抗体 RFT5-SPMT-dgA RFT5-SPMT-dgA 抗抗IL-13IL-13单克隆抗体单克隆抗体 TNX-650 TNX-650 抗抗CD20CD20放射免疫治疗放射免疫治疗HLHL 仍处于初期的仍处于初期的I-III-II期的临床研究阶段期的临床研究阶段惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展分子靶向新药治疗进展 患者患者 (%)198719961976198619601
15、975 年年1008060402000510152025302000 2010利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存人源化人源化CD20CD20单抗单抗VeltuzumabVeltuzumab治疗治疗难治难治/ /复发性复发性NHLNHL的的I/III/II期临床研究期临床研究N=82 N=82 （FL 55FL 55例，其他例，其他 2727例例) )中位先前治疗疗程：中位先前治疗疗程：2 2含美罗华治疗方案：含美罗华治疗方案：1 1个方案个方案 4949例，例，2 2个以上方案个以上方案 2424例例VeltuzumabVeltuzumab耐受性良好，未见
16、耐受性良好，未见III-IVIII-IV度毒性度毒性VeltuzumabVeltuzumab对难治对难治/ /复发复发FL ORR 44%FL ORR 44%，CR 27%CR 27%；对对MZL MZL ORR 83%ORR 83%，CR 33%CR 33%；对；对DLBCL PR 43%DLBCL PR 43%VeltuzumabVeltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究J Clin Oncol 2009, 27:3346-3353.苯达莫司丁苯达莫司丁- -美罗华美罗华 (B-R) vs CHOP-R苯达莫司汀苯达莫司汀- -美罗华美罗华
17、CHOP-CHOP-美罗华美罗华滤泡性滤泡性华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症边缘区边缘区小淋巴细胞小淋巴细胞套细胞套细胞R StiL NHL 1-2003苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m2 2 d1,2 d1,2 + + 美罗华美罗华 d1d1, , 每四周为一周期，最多进行每四周为一周期，最多进行6 6周期周期. . CHOP-R, CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行每三周为一周期，最多进行6 6周期周期. .(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)随机分组一线滤泡淋巴瘤1、2或3a级美罗华静脉注射：375 mg/m2美罗华皮下注射：1,40
18、0 mg 固定剂量www.clinicaltrials.govIIIIII期期BO22334BO22334研究研究: : 美罗华皮下注射美罗华皮下注射一线治疗滤泡淋巴瘤一线治疗滤泡淋巴瘤诱导治疗8美罗华静脉注射维持治疗12美罗华静脉注射每2周CRCRuPR+化疗(CVP或CHOP)诱导治疗1美罗华静脉注射7美罗华皮下注射维持治疗12美罗华皮下注射 每2周+化疗(CVP或CHOP)N = 530 CRCRuPRCDCCDCCell death/proliferatADCCCDC细胞凋亡ADCCCDC利妥昔单抗细胞凋亡CDCADCCGA101 ASH 2011; Abstract 3655 (po
19、ster)； Sehn LH et al. ASH 2011 从现在去寻找从现在去寻找. .第二代第二代CD20CD20单抗：单抗：GA101GA101BO20999 II期研究：GA 101单药治疗复发难治aNHL DLBCL MCL ORRCRCRuPR400/400 1600/800 400/400 1600/800 mg n=10 mg n=15 mg n=11 mg n=4 3（30）0（0）1（10）2（20） 5（33）3（20）0（0）2（13） 2（18） 2（18）0（0）0（0） 2（50）0（0）0（0）2（50）GAUD GAUD 期研究期研究GA 101GA 101
20、联合联合FCFC或或CHOPCHOP治疗复发难治治疗复发难治FLFLG-CHOP n=28G-FC n=28ORR27 96.4%26 92.9%CR 11 39.3%14 50.0%PR16 57.1%12 42.9%Andrew Davies et al. ASH 2011抗抗CD22CD22单抗单抗VC2C2C2C2C2C2NCv60%60%8080的的B-NHLB-NHL细胞表达细胞表达CD22 CD22 v滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区区B B细胞性淋巴瘤高表达细胞性淋巴瘤高表达CD22 CD22 vAnti-CD22Anti-CD22与与CD22
21、CD22结合后迅速内在化结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性人源性IgG1抗抗CD22单抗单抗 抗抗CD22CD22单抗单抗 复发滤泡性淋巴瘤复发滤泡性淋巴瘤剂量组剂量组总有效率（总有效率（CRCRPRPR）中位中位TTP TTP 360mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期临床试验期临床试验 结果结果EHS 20
22、12抗抗CD52CD52单抗单抗抗瘤作用机制：抗瘤作用机制：ADCCADCC及及CDCCDC作用作用FDAFDA已批准已批准AlemtuzumabAlemtuzumab作为氟达拉滨耐药作为氟达拉滨耐药的的CLLCLL的一线治疗，可单独使用的一线治疗，可单独使用AlemtuzumabAlemtuzumab单独用于单独用于CLLCLL疗效优于瘤可宁疗效优于瘤可宁等化疗药等化疗药弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展DLBCLDLBCL的的4040年治疗征程年治疗征程？靶向治疗药物美罗华,esp. R-CHOP含蒽环类药物联合方案，esp. CHOP1972年，Lev
23、itt M首次报道联合化疗完美境界？50%-70%40%治愈有望Levitt M, et al. Cancer, 1972; 29(3):630-636; DeVita VT Jr, et al. Lancet, 1975;1(7901):248-250; Fisher et al, NEJM, 1993； Feugier et al, JCO, 2005； Shipp et al. N Engl J Med. 1993； WHO classification(4th edition)病理分类与诊断预后评价分期与评效难以逾越的难以逾越的R-CHOP21R-CHOP21：RCHOP14RCHOP
24、14，RCHOPE,R-RCHOPE,R-ACVBP,R-MEGA-CHOPACVBP,R-MEGA-CHOP。WHY? WHY? 遭遇遭遇ChesonCheson Rule! Rule!目前的条件下，更贴近现实的做法：利用对目前的条件下，更贴近现实的做法：利用对DLBCLDLBCL临床和病理特征的现有了解，发挥有限临床和病理特征的现有了解，发挥有限的主观能动性，分层次、分等级、差别对待、的主观能动性，分层次、分等级、差别对待、优化治疗、个体化治疗优化治疗、个体化治疗同病不同命的同病不同命的DLBCLDLBCL：WHYWHY？高度异质性的一组疾病高度异质性的一组疾病 临床表现不一临床表现不一
25、分子生物学谱系不同分子生物学谱系不同 对标准一线治疗方案对标准一线治疗方案R-CHOPR-CHOP疗效不同疗效不同 预后差异大预后差异大目前目前DLBCLDLBCL的分层治疗：的分层治疗：ESMOESMO及中国及中国预后较差预后较差8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14aaIPI=1和和/或伴大包块或伴大包块13%预后良好预后良好6-8R+4-6CHOPaaIPI=0且无大包块且无大包块9%年轻年轻 (60 岁岁)老年老年 (60岁岁)蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一为抗肿瘤治疗的靶点之
26、一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂体抑制剂临床前研究显示临床前研究显示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性恶性肿细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性细胞性NHL、套细、套细胞性胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 ASH 2012Staudt LM, et al . BLOOD 2011NF-kB ActivationPCI-32765ABCABC亚型的了解亚型的了解新治疗靶点新治疗靶点
27、研究者评价的研究者评价的VBRVBR最佳疗效最佳疗效最佳疗效末次既往治疗 (N=63)VBR (N=59)ORR, n (%)37 (59)51 (86)CR20 (32)31 (53)PR17 (27)20 (34)SD, n (%)18 (29)5 (8)PD, n (%)7 (11)3 (5)与末次既往治疗相比较，与末次既往治疗相比较，VBRVBR提高了缓解率以及缓解提高了缓解率以及缓解程程度度中位随诊时间为中位随诊时间为177177天；天；1111例例 (17%) (17%)患者仍在治疗中患者仍在治疗中Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from o
28、ral presentationVEGFVEGF抗体贝伐单抗抗体贝伐单抗 BevacizumabBevacizumab联合联合R-CHOPR-CHOP方案治疗初治方案治疗初治DLBCLDLBCL的的期临床研究：期临床研究：N=13N=13，CR 38CR 38，ORR 85ORR 85，1 1年年PFS 77PFS 77血清血清VEGFVEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者升高主要见于年轻及伴大包块患者BevacizumabBevacizumab和和RituximabRituximab的血药浓度不受联合的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前
29、瞻性前瞻性期期RCT MAINRCT MAIN研究结果令人期待研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005多项随机临床试验方案提示美罗华联合多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOPCHOP、CHOP-14CHOP-14、CHOEPCHOEP或或 ACVBP ACVBP 均优于均优于CHOPCHOP方案方案DA-EPOCH-RDA-EPOCH-R方案正在方案正在NIHNIH进行随机临床试验进行随机临床试验R-CHOP 21 R-CHOP 21 和和 R-CHOP 14R-CHOP 14等效等效因因50%NF-KB50%NF-KB调节子的突变，活化调节子的突变
30、，活化B B细胞型的细胞型的- -DLBCLDLBCL类型加上硼替佐米可能有效类型加上硼替佐米可能有效 K. Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009K. Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤: : 什么才是最佳化疗方案什么才是最佳化疗方案? ?CHOPCHOPCHOPCHOP不再是标准治疗方案不再是标准治疗方案不再是标准治疗方案不再是标准治疗方案 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（MCL Most Challenging Lymphoma）分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展套细胞淋巴瘤治疗现状套细胞淋巴瘤治疗
31、现状兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存时间目前仍然无法治愈，中位生存时间3 3年，年，5 5年年PFS 11%PFS 11%，5 5年年OS 27% OS 27% 缺乏标准治疗方案缺乏标准治疗方案, ,前沿研究提示强烈化前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（疗有可能延长生存（ASCTASCT、HyperCVADHyperCVAD）复发复发/ /难治性难治性MCLMCL仍需要新的药物来提高仍需要新的药物来提高疗效、改善生存疗效、改善生存DFSP=0.31osP=0.93Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-
32、1992 R-CHOP R-CHOP未明显提高未明显提高MCLMCL的总生存的总生存 l N = 16, N = 16, 中位年龄中位年龄 67 (48 to 75) 67 (48 to 75) 岁岁l 之前治疗中位数为之前治疗中位数为 3 (1-6)3 (1-6)BortezomibBortezomib + + RituximabRituximab + + DexamethasonDexamethason (BORID) (BORID) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤治疗复发难治套细胞淋巴瘤患者患者Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)lORR = 69% (
33、11ORR = 69% (11例例/16/16例例); CR = 38% (6 ); CR = 38% (6 例例, , 其中其中 5 5例例PETPET阴性阴性); PR 5 ); PR 5 例例l缓解程度与无进展生存缓解程度与无进展生存 (PFS) (PFS) 相关：相关： CR CR 患者有更长的患者有更长的PFSPFS结果果结论结论Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)l BORID BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效l 副作用可以预见处理副作用可以预见处理l 获得获得CRCR是使疾病得到持久控制的
34、重要因素是使疾病得到持久控制的重要因素l 需要进一步评价该方案需要进一步评价该方案BortezomibBortezomib + + RituximabRituximab + + DexamethasoneDexamethasone (BORID (BORID方案方案) ) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤治疗复发难治套细胞淋巴瘤哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( (mTORmTOR) )抑制剂抑制剂 EHS 2012TemsirolimusTemsirolimus (TEMSR) (TEMSR)治疗复治的治疗复治的MCLMCL患者，患者，175mg175mg每周每周1 1次，连用次，连用3
35、 3周后改周后改75mg75mg每周每周1 1次，结果次，结果ORR 22%ORR 22%，中位，中位OS OS 10.910.9个月个月, ,中位中位PFS 4.8PFS 4.8个月个月EverolimusEverolimus (RAD001) (RAD001)治疗治疗1919例复发难治性霍奇金淋巴瘤例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，患者，ORR 47%ORR 47%，中位，中位PFS 7.2PFS 7.2个月个月在另一项在另一项RAD001RAD001治疗治疗3737例复发难治性侵袭性非霍奇金淋例复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的研究中，巴瘤的研究中，2020例例DLBCLDLBCL的的ORR
36、35%;14ORR 35%;14治疗治疗MCLMCL的的ORR ORR 29%29%，全部患者的中位，全部患者的中位PFS 3.1PFS 3.1个月个月目前临床前研究和临床资料都显示，目前临床前研究和临床资料都显示，mTORmTOR抑制剂有广阔抑制剂有广阔的应用前景的应用前景 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( (mTORmTOR) )抑制剂抑制剂 ASH 2009小分子抗血管生成抑制剂小分子抗血管生成抑制剂 KaufmannKaufmann等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗1616例例难治复发的难治复发的MCLMCL，ORR 81ORR 81，C
37、R 31CR 31, ,中位中位PFS PFS 20.420.4月，月，3 3年年0S 750S 75，发生，发生2 2例血栓形成和例血栓形成和1 1例例4 4度中度中性粒细胞减少性粒细胞减少一项一项LenalidomideLenalidomide单药治疗复发难治惰性单药治疗复发难治惰性NHLNHL的的期期临床研究：临床研究：ORR 23ORR 23，CR 7CR 7，中位，中位PFS 4.4PFS 4.4个月，个月，毒性可耐受毒性可耐受另一项另一项LenalidomideLenalidomide单药治疗复发难治侵袭性单药治疗复发难治侵袭性NHLNHL临临床研究：床研究：ORR 35ORR 3
38、5，CR/Cru 12CR/Cru 12，中位，中位PFS 4PFS 4个月个月, ,毒性可耐受毒性可耐受 ASH 2011T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展 已在临床应用的已在临床应用的T T细胞淋巴瘤靶向药物细胞淋巴瘤靶向药物 阿仑单抗阿仑单抗阿仑单抗阿仑单抗 （AlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumab, , , , 抗抗抗抗CD52CD52CD52CD52） 组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 ( ( ( (SAHA etc)SAHA etc)SAHA etc)SAHA
39、etc) 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 ( ( ( (硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 etc)etc)etc)etc) m-TORm-TORm-TORm-TOR抑制剂（抑制剂（抑制剂（抑制剂（RAD-001 etcRAD-001 etcRAD-001 etcRAD-001 etc） 地尼白介素地尼白介素地尼白介素地尼白介素IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R（DinileukinDinileukinDinileukinDinileukin diftitoxdiftitoxdiftitoxdiftitox） 维甲酸类维甲酸类维甲酸类维甲酸类 抗血管生成治疗抗血管
40、生成治疗抗血管生成治疗抗血管生成治疗( ( ( (来那度胺来那度胺来那度胺来那度胺 VEGFVEGFVEGFVEGF抗体抗体抗体抗体 etc)etc)etc)etc)一一. . 抗抗B B细胞淋巴瘤单克隆抗体细胞淋巴瘤单克隆抗体 InotuzumabInotuzumab ozogamicinozogamicin（IOIO，CMC-CMC-544544）：）：IOIO是与卡奇霉素是与卡奇霉素（calicheamicincalicheamicin）共轭的）共轭的CD22CD22抗体。美国抗体。美国报道的临床试验入组报道的临床试验入组7979例患者，采用双盲例患者，采用双盲随机入组，其中弥漫性大随机
41、入组，其中弥漫性大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL）和滤泡性淋巴瘤（）和滤泡性淋巴瘤（FLFL）各占）各占44%44%，套细胞淋巴瘤（，套细胞淋巴瘤（MCLMCL）占）占8%8%，最大耐受剂，最大耐受剂量（量（MTDMTD）为）为1.8mg/m1.8mg/m2 2，总有效率为，总有效率为39%39%。MTDMTD患者的不良反应包括无力（患者的不良反应包括无力（67%67%）、中）、中性粒细胞减少（性粒细胞减少（51%51%）、血小板减少）、血小板减少（90%90%）、消化道症状（）、消化道症状（51%51%）、肝功异常）、肝功异常（41%41%）、食欲不振（）、食欲不振（31%
42、31%）等。）等。20%20%以上患以上患者有者有3 3、4 4度血小板减少和中性粒细胞减少。度血小板减少和中性粒细胞减少。 日本报道的临床试验入组患者日本报道的临床试验入组患者1313例例MCLMCL、DLBCLDLBCL（1.3mg/m1.3mg/m2 2、1.8mg/m1.8mg/m2 2剂量分别为剂量分别为3 3、1010例，均接受过利妥昔单抗单药或联合化疗）例，均接受过利妥昔单抗单药或联合化疗），CRCR率为率为54%54%，病理学完全缓解（，病理学完全缓解（pCRpCR）率为）率为31%31%，疾病稳定（，疾病稳定（SDSD）率为）率为15%15%，客观缓解率，客观缓解率（ORRO
43、RR）为）为85%85%，不良反应与美国的报道相同。，不良反应与美国的报道相同。 二二. . 抗抗T T细胞淋巴瘤单克隆抗体细胞淋巴瘤单克隆抗体 人源化抗人源化抗CCR4CCR4抗体：抗体：CCR4CCR4在成人在成人T T细细胞白血病淋巴瘤（胞白血病淋巴瘤（ATLLATLL）中高表达，主要）中高表达，主要表现为皮肤浸润。应用抗表现为皮肤浸润。应用抗CCR4CCR4抗体抗体1.0 1.0 mg/kgmg/kg每周每周1 1次，共次，共4 4次，次，ORR 50%ORR 50%，OSOS为为1313个月。外周个月。外周T T细胞淋巴瘤非特指型（细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-PTCL-NOSNOS
44、）约）约40%40%表达表达CCR4CCR4。CCR4CCR4是是ATLLATLL和和PTCLPTCL的不良预后因素。的不良预后因素。I I期临床试验推荐剂量为期临床试验推荐剂量为1.0 mg/kg1.0 mg/kg。PTCL-NOSPTCL-NOS患者有效率为患者有效率为50%50%。 微小管抑制剂微小管抑制剂SGN-35SGN-35：美国：美国FDAFDA已经已经批准批准SGN-35SGN-35用于治疗复发难治间变大用于治疗复发难治间变大B B淋巴淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤（瘤和间变性大细胞淋巴瘤（ALCLALCL）。美国）。美国多中心临床中心应用多中心临床中心应用SGN-35SGN-35
45、（0.1-0.1-3.6mg/kg3.6mg/kg）治疗）治疗4545例复发难治的例复发难治的CD30CD30阳性阳性恶性淋巴瘤患者（恶性淋巴瘤患者（HD 42HD 42例、例、ALCL 2ALCL 2例、例、AITL 1AITL 1例），例），CR+PRCR+PR率为率为50%50%，中位，中位OSOS为为9.79.7个月。个月。20132013年年ASHASH报告了报告了102102例复发难治例复发难治HDHD中中CRCR率达率达75%75%的最好疗效。治疗的最好疗效。治疗5858例复发难例复发难治治ALCLALCL患者的患者的ORRORR为为86%86%，CRCR率为率为57%57%，P
46、RPR率率为为29%29%，OROR达达1616个月。美国个月。美国FDAFDA已快速批准已快速批准此药。此药。三三. . 基因重组融合蛋白基因重组融合蛋白（DenileukinDenileukin diftitoxdiftitox：E7777E7777） 美国进行了美国进行了E7777E7777治疗复发难治治疗复发难治CTCLCTCL的的IIIIII期临床试验。期临床试验。 试验入组试验入组144144例，有效率例，有效率为为44%44%， CRCR率为率为10%10%。2 2年中位年中位PFSPFS为为124 d124 d，优于对照组。日本对复发难治，优于对照组。日本对复发难治PTCLPT
47、CL进行进行了临床研究，了临床研究，CRCR率为率为18%18%，2 2年年PFSPFS为为160 d160 d。四四. . 低分子化合物低分子化合物 1.1.蛋白酶体抑制剂硼替佐米：蛋白酶体抑制剂硼替佐米：20132013年年法国抗淋巴瘤学会法国抗淋巴瘤学会bortezomibbortezomib治疗复发难治疗复发难治性惰性淋巴瘤（治性惰性淋巴瘤（FLFL）的随机多中心）的随机多中心IIII期期临床试验结果：临床试验结果：A A组组BortezomibBortezomib剂量为剂量为1.5 1.5 mg/mmg/m2 2 第第1 1、4 4、8 8、1111及及2121天应用，天应用，B B
48、组组BortezomibzBortezomibz 1.6 mg/m 1.6 mg/m2 2第第1 1、8 8、1515、2222、3535天应用。共天应用。共8787例患者入组，例患者入组，A A组有效率为组有效率为30%30%，B B组有效率为组有效率为22%22%，A A、B B组中位生存时组中位生存时间分别为间分别为1616、1515个月。美国应用个月。美国应用BortezomibBortezomib治疗治疗2626例例FLFL的的IIII期临床试验结期临床试验结果显示，总缓解（果显示，总缓解（OROR）率为）率为58%58%，其中，其中9 9例例FLFL患者的患者的OROR率为率为77
49、%, CR77%, CR和不确定的完全缓和不确定的完全缓解（解（CRuCRu）各）各1 1例。例。1010例例MCLMCL的的OROR率为率为50%50%，1 1例例CRuCRu。 2.2.雷帕霉素靶蛋白（雷帕霉素靶蛋白（mTORmTOR）抑制剂雷帕）抑制剂雷帕霉素：雷帕霉素主要用于霉素：雷帕霉素主要用于R-CHOPR-CHOP治疗获得治疗获得CRCR的的DLBCLDLBCL患者。全球开展了随机患者。全球开展了随机期临床期临床研究研究RAD001RAD001，现已完成入组。，现已完成入组。 3.3.嘌呤核苷磷酸化酶（嘌呤核苷磷酸化酶（PNPPNP）抑制剂）抑制剂ForodesineForode
50、sine： PNPPNP抑制剂抑制剂forodesineforodesine主要主要针对针对PTCLPTCL和和CTCLCTCL， CR+PRCR+PR分别为分别为59%59%和和63%63%。 4.4.蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂EnzastgaurinEnzastgaurin：EnzastgaurinEnzastgaurin为为DLBCLDLBCL靶向药物，也是蛋白靶向药物，也是蛋白激酶激酶CC抑制剂，在美国首先进行了临床多抑制剂，在美国首先进行了临床多中心研究，治疗中心研究，治疗5555例复发难治例复发难治DLBCLDLBCL患者患者CR+PRCR+PR为为46%46%。20132013
51、年年ASHASH上报道对复发难治上报道对复发难治DLBCLDLBCL的的CR+PRCR+PR为为52%52%。五五. .免疫调节药物免疫调节药物LenalidomideLenalidomide 20132013年年MD Anderson MD Anderson 癌症中心在白血癌症中心在白血病杂志发表病杂志发表LenalidomideLenalidomide联合利妥昔单抗联合利妥昔单抗治疗难治复发治疗难治复发DLBCLDLBCL（3232例），转化大细胞例），转化大细胞淋巴瘤（淋巴瘤（TLTL）（）（9 9例）和例）和/期期FLFL（4 4例）例）的的IIII期临床试验结果。期临床试验结果。le
52、nalidomidelenalidomide 20 20mg mg /d 21 d/d 21 d，28 d28 d为为1 1个疗程，利妥昔单抗个疗程，利妥昔单抗375375mg/mmg/m2 2 每周每周1 1次。次。 ORRORR为为33%33%，6 6例达到例达到CRCR，9 9例达例达pCRpCR；中；中位缓解时间位缓解时间10.2 10.2 个月，个月，PFSPFS和和OSOS分别为分别为 3.7 3.7 和和10.7 10.7 个月。证实应用个月。证实应用RituximabRituximab 联联合口服合口服 lenalidomidelenalidomide 具有良好的耐受性具有良好
53、的耐受性和有效性。移植后以联合用药做维持治疗和有效性。移植后以联合用药做维持治疗可延长无病生存时间。可延长无病生存时间。 20132013年欧洲淋巴瘤协作组在欧洲癌症年欧洲淋巴瘤协作组在欧洲癌症杂志发表杂志发表lenalidomidelenalidomide 单药治疗难治复发单药治疗难治复发PTCL PTCL 单臂开放多中心临床试验结果。单臂开放多中心临床试验结果。lenalidomidelenalidomide 20 20mg /dmg /d，1-21d1-21d，28d28d为为1 1个个疗程，最长疗程，最长2424个月。入组个月。入组5454例，例，ORRORR为为22% 22% （12
54、 /5412 /54），），CR+CRuCR+CRu为为11%11%。中位。中位PFSPFS和中和中位有效时间分别为位有效时间分别为2.5 2.5 和和3.63.6个月，个月，AITLAITL的的有效率为有效率为31%31%，CRCR为为15%15%，中位，中位PFSPFS和中位有和中位有效时间分别为效时间分别为4.6 4.6 和和3.53.5个月。个月。 20142014年年AhmadiAhmadi等应用等应用LenalidomideLenalidomide 联联合低剂量地塞米松和利妥昔单抗治疗对利合低剂量地塞米松和利妥昔单抗治疗对利妥昔单抗耐药的难治复发惰性妥昔单抗耐药的难治复发惰性B B
55、细胞或套细细胞或套细胞淋巴瘤的胞淋巴瘤的IIII期临床试验结果：给药剂量期临床试验结果：给药剂量为为2 2个疗程的个疗程的lenalidomidelenalidomide 10mg/d 10mg/d，dexamethasonedexamethasone 8 mg 8 mg，一周期（，一周期（part Ipart I）共共3434疗程，每周疗程，每周rituximabrituximab 375 mg/m 375 mg/m2 2 （part IIpart II）. . 入组入组2727例患者（例患者（FL 18FL 18例、例、MCL5MCL5例、小淋巴细胞淋巴瘤例、小淋巴细胞淋巴瘤3 3例、例、
56、MZL 1MZL 1例）。例）。 PART IPART I治疗后治疗后ORRORR为为29% 29% （4 4 例例CRCR、3 3例例pCRpCR）, part II , part II 后后ORRORR为为58%58%（8 8 例例CRCR、6 6 例例pCRpCR），中位），中位PFSPFS为为23.7 23.7 个月。个月。六六. .组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHASAHA：羟：羟肟酸主要应用于复发难治性惰性淋巴瘤及肟酸主要应用于复发难治性惰性淋巴瘤及MCLMCL，亚洲已完成了单药治疗复发难治，亚洲已完成了单药治疗复发难
57、治B-B-NHLNHL的临床的临床期试验，治疗期试验，治疗FLFL患者患者ORRORR为为40%40%，MCLMCL为为23%23%，治疗，治疗PTCL-NOSPTCL-NOS的的CR+PRCR+PR率为率为74%74%。 RomidepsinRomidepsin（罗米地辛）：美国的（罗米地辛）：美国的临床试验显示，其对难治复发临床试验显示，其对难治复发PTCLPTCL和和CTCLCTCL有效。其中对有效。其中对2727例例PTCLPTCL患者的患者的CR+PRCR+PR率为率为40%40%，中位，中位OSOS为为1010个月；对个月；对6 6例例PTCLPTCL患者的患者的CR+PRCR+P
58、R率为率为16.7%16.7%。 西达本胺（西达本胺（ChidamideChidamide，爱谱沙，爱谱沙 ）：）：是中国深圳微芯生物科技有限责任公司自是中国深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的全球知识产权保护的全新分子实主研发的全球知识产权保护的全新分子实体（体（New Molecular New Molecular EntiryEntiry, NME, NME），是国），是国际上开发进展最快的口服剂型的亚型选择际上开发进展最快的口服剂型的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACiHDACi），属），属于全新作用机制的表观遗传调控剂类新型于全新作用机制的表观遗传
59、调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。靶向抗肿瘤药物。 七七. .应用信号转导和转录活化因子应用信号转导和转录活化因子3 3（STAT3STAT3）抑制剂）抑制剂OPB-51602OPB-51602 OPB-51602OPB-51602是日本开发的口服是日本开发的口服STAT3STAT3抑抑制剂，正在进行治疗难治复发淋巴瘤的制剂，正在进行治疗难治复发淋巴瘤的I I期期临床试验。临床试验。八八. . BrutonBruton酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（BTKBTK）抑制剂抑制剂IburtinbIburtinb 20132013年年7 7月月JCOJCO发表了美国应用发表了美国应用IburtinibIburti
60、nib复发难治复发难治B B细胞淋巴瘤和细胞淋巴瘤和CLLCLL的的I I期临床试验结果，分二种给药方法（给药期临床试验结果，分二种给药方法（给药28d28d、休息、休息7d7d和每天给药）。和每天给药）。5656例入组患者例入组患者只有只有1 1、2 2度不良反应，度不良反应，CRCR率达率达16%16%，有效率，有效率达达60%60%。中位无病生存时间为。中位无病生存时间为13.613.6个月。个月。 20132013年年8 8月月MD Anderson MD Anderson 癌症中心的癌症中心的LuhuaLuhua Wang Wang研究团队在新英格兰杂志发表研究团队在新英格兰杂志发表
61、了了IburtinibIburtinib难治复发难治复发MCLMCL的的IIII期临床实验期临床实验结果。入组患者结果。入组患者111111例，患者分为二组，一例，患者分为二组，一组为治疗前至少接受组为治疗前至少接受2 2个疗程的个疗程的bortezomibbortezomib治疗，一组为治疗前没有接受或少于二个治疗，一组为治疗前没有接受或少于二个疗程疗程bortezomibbortezomib治疗的患者。治疗的患者。IburtinibIburtinib剂剂量量560 mg/d, 560 mg/d, 有效率为有效率为68%68%，CRCR率为率为21%21%，pCRpCR为为47%47%，18
62、18个月中位总生存时间为个月中位总生存时间为58%58%。3 3度以上血液学不良反应主要为中性粒细胞度以上血液学不良反应主要为中性粒细胞减少（减少（16%16%），血小板减少（），血小板减少（11%11%），贫血），贫血（10%10%）。）。20132013年年FDAFDA已批准其用于已批准其用于MCLMCL的治的治疗。疗。九九. Aurora. Aurora激酶抑制剂激酶抑制剂AlisertibAlisertib AlisertibAlisertib是口服药，美国开展的治疗是口服药，美国开展的治疗复发难治淋巴瘤复发难治淋巴瘤I I期临床试验结果显示，单期临床试验结果显示，单药对药对B B细胞
63、淋巴瘤的有效率为细胞淋巴瘤的有效率为20%20%，对，对T T细胞细胞淋巴瘤的有效率为淋巴瘤的有效率为57%57%。日本的临床试验仍。日本的临床试验仍在进行中。在进行中。十十. . 化疗药化疗药 1. 1. 苯达莫司丁：可治疗多种淋巴瘤、苯达莫司丁：可治疗多种淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓瘤和CLLCLL。近年来的临床试验表明，其。近年来的临床试验表明，其治疗恶性度低的淋巴瘤和治疗恶性度低的淋巴瘤和MCLMCL具有非常好的具有非常好的疗效。日本的疗效。日本的IIII期临床试验结果表明，期临床试验结果表明，120mg/m120mg/m2 2剂量剂量3636个疗程治疗惰性个疗程治疗惰性B B细胞淋巴细胞淋巴
64、瘤（瘤（5858例）和例）和MCLMCL（1111例）的总有效率为例）的总有效率为91.3%91.3%，CRCR率为率为66.7%66.7%。3 3、4 4度血液学不良度血液学不良反应包括白细胞减少（反应包括白细胞减少（65.2%65.2%），中性粒细），中性粒细胞减少（胞减少（72.5%72.5%），血小板减少（），血小板减少（15.95%15.95%），），贫血（贫血（5.8%5.8%）。）。3 3度非血液学不良反应包括度非血液学不良反应包括食欲不振（食欲不振（2.9%2.9%）、呕吐（）、呕吐（4.3%4.3%）、静脉）、静脉炎（炎（2.9%2.9%），未见），未见4 4度非血液学不良反
65、应。度非血液学不良反应。苯达莫司丁在我国已上市。苯达莫司丁在我国已上市。 2. 2. 叶酸代谢拮抗剂叶酸代谢拮抗剂PralatrextaePralatrextae：在：在治疗复发难治治疗复发难治T T细胞淋巴瘤的细胞淋巴瘤的IIII期临床试验期临床试验中，入组患者中，入组患者111111例（例（PTCL-NOS 59PTCL-NOS 59例），例），有效率为有效率为29%29%。美国。美国FDAFDA已经快速绿色通道已经快速绿色通道批准该药用于治疗复发难治的批准该药用于治疗复发难治的PTCL-NOSPTCL-NOS患患者。者。十一十一. .有机亚砷酸（有机亚砷酸（darinaparsindar
66、inaparsin） 美国在美国在20102010年对复发难治年对复发难治T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤进行了多中心临床研究，有效率为进行了多中心临床研究，有效率为42%42%。日。日本也在开展应用本也在开展应用DarinaparsinDarinaparsin治疗难治复治疗难治复发发T T细胞淋巴瘤的细胞淋巴瘤的I I期临床试验。期临床试验。 未来的主要研究任务未来的主要研究任务深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子遗传学改变遗传学改变进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治疗药物疗药物寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测和预后因子，实行个体化治疗和预后因子，实行个体化治疗探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的合理搭配和应用合理搭配和应用开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤的循证医学研究作出新贡献的循证医学研究作出新贡献 谢谢 谢谢
