注射剂药品与包装材料相容性试验之二

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1、注射剂药品与包装材料相容性试验广东省医疗器械质量监督检验所广东省医疗器械质量监督检验所广东省医疗器械质量监督检验所广东省医疗器械质量监督检验所检验室主任雷秀峰检验室主任雷秀峰检验室主任雷秀峰检验室主任雷秀峰0200200200201注射剂药品与包装材料相容性试验主要内容主要内容n n相关法规与文件相关法规与文件n n试验目的与原则试验目的与原则n n评价方法与条件评价方法与条件n n审评要求及存在的问题审评要求及存在的问题2注射剂药品与包装材料相容性试验相关法规与文件相关法规与文件中国药典稳定性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验

2、指导原则ICH药品注册的国际技术要求 3注射剂药品与包装材料相容性试验n n要求提供本资料的文件要求提供本资料的文件直接接触药品包装材料和容器管理办法 附件2. 附件3. 附件54附件附件2 : 药包材药包材生产生产申请资料要求申请资料要求申报资料目录申报资料目录n n（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。n n（二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申（二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。报产品质量检验报告书。n n（三）

3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具（三）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。的洁净室（区）洁净度检验报告书。 n n（四）申请企业营业执照。（四）申请企业营业执照。n n（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。n n（六）申报产品的配方。（六）申报产品的配方。n n（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。n n（八）申报产品的质量标准。（八）申报产品的质量标准。n n（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。（九

4、）三批申报产品的生产企业自检报告书。n n（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。研究资料。研究资料。研究资料。n n（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。n n（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律

5、规定，所取得的有关合格证明。关法律规定，所取得的有关合格证明。5附件附件3: 药包材药包材进口进口申请资料要求申请资料要求申报资料目录申报资料目录 n n（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳定性试验定性试验定性试验定性试验。6附件附件5: 药包材药包材补充申请补充申请资料要求资料要求十十十十. .采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验

6、研究资料稳定性试验研究资料稳定性试验研究资料稳定性试验研究资料 1. 1. 变更变更药包材注册证所载明的药包材注册证所载明的“ “规格规格” ”项目项目 4. 4. 变更变更药包材配方中药包材配方中原料产地原料产地 5. 5. 变更变更药包材药包材生产工艺生产工艺 6. 6. 变更变更药包材配方中的药包材配方中的添加剂添加剂 等等 7关于相容性与稳定性关于相容性与稳定性n n两种试验是不同的，但是相关的。n n试验的选择 应通过相容性试验进行药包材的选择验证应通过相容性试验进行药包材的选择验证 应通过应通过 药物稳定性试验对选择加以确认药物稳定性试验对选择加以确认 审评中发现审评中发现: :申

7、报资料概念混淆，多为题目为相容申报资料概念混淆，多为题目为相容性，内容为稳定性性，内容为稳定性8药包材与药物相容性试验n n定义定义: : 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。 这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。9药包材与药物相容性试验n n目的目的： 为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。10一、药包材与药物相容性试验n n原则原则: : 是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受

8、到控制。11稳定性试验n n定义定义: 为考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律而进行的试验。 这个试验为药品的生产、包装、贮存、运输条件及有效期的建立提科学的依据。12稳定性试验n n目的目的: 为保证药物的安全有效,选择适合药品剂型、处方、生产、包装、贮存、运输条件与有效期。13稳定性试验n n原则原则: ( (基本要求基本要求) ) 是采用合成工艺路线是采用合成工艺路线、方法步骤方法步骤、制剂处方制剂处方、工艺工艺、规格及包装与上市产品一致的药品规格及包装与上市产品一致的药品, ,按规定按规定的考察时间的考察时间、项目项目、批数批数、批量及试验条件批量及试验条件, , 照法照

9、法定的药品质量标准定的药品质量标准 ( (或采用专属性强或采用专属性强、准确准确、精密精密、灵敏并经验证的方法灵敏并经验证的方法) ) 、研究考察药物质量随时间研究考察药物质量随时间的变化情况的变化情况( (尤其对降解产物及其他与药物相关的尤其对降解产物及其他与药物相关的重点考察项目重点考察项目), ),从而使药物在效期内的安全有效得从而使药物在效期内的安全有效得到证实到证实。 14被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准被评价药物的包装应为上市包装评价前提15评价内容n n相容性相容性: :药包材的保护功能和承受能力药包材的保护功能和承受能力。药药包包材材是是否否与与药药物物发发生生生生

10、物物、化化学学、物物理理意意义义上上的反应的反应。药包材在药物有效期自身的稳定性药包材在药物有效期自身的稳定性。n n稳定性稳定性: :药物在有效期内的稳定性药物在有效期内的稳定性。 在在该该包包装装条条件件下下，药药品品是是否否发发生生了了生生物物、化化学学、物理意义上改变物理意义上改变。161.根据药包材的性质2.根据药品制剂的性质3.建立新的试验方法 评价方法17 评价方法1.1.根据药包材的性质根据药包材的性质常用药包材材料有: 塑料 玻璃 金属 橡胶 新材料( (未曾在中国境内使用的药包材未曾在中国境内使用的药包材) )18 评价方法n药包材考察项目选择依据YBB00142002药品

11、包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点SFDA药品包装相关标准19评价方法n n塑料材料的重点考察项目:双向穿透性（溶剂，水分、气体及挥发性药物的渗入与透出等）（溶剂，水分、气体及挥发性药物的渗入与透出等）溶出性（塑料添加剂的溶出；有害金属元素的释放）（塑料添加剂的溶出；有害金属元素的释放）吸附性（塑料对药物的吸附、转移）（塑料对药物的吸附、转移）化学反应性（与溶剂的作用及加工时分解物对药物的影响）（与溶剂的作用及加工时分解物对药物的影响）微粒（塑料容器制备不良产生）（塑料容器制备不良产生）密封性 20评价方法n 玻璃材料的重点考察项目: 玻璃中碱性离子的释放

12、- -药液的药液的pHpH 有害金属离子向药物制剂的释放 不溶性微粒（含脱片） 药物与添加剂的被吸附性药物有效性药物有效性 有色玻璃的避光性21评价方法n橡胶材料重点考察项目: 溶出性（有害添加物的溶出与释放）（有害添加物的溶出与释放） 吸附性（对药物的吸着）（对药物的吸着） 不溶性微粒（填充料在溶液中的脱落及制备不良产生微粒）（填充料在溶液中的脱落及制备不良产生微粒） 化学反应性 等 22评价方法n n 金属材料的重点考察项目: 药物对金属的腐蚀 金属离子对药物稳定性的影响 金属覆盖层是否有足够的惰性23评价方法n新材料的重点考察项目相容性试验 关注点：吸附 迁移 稳定性 关注点：药品各项检

13、测值的变化 包装条件的影响24 2. 2.根据药品制剂的性质根据药品制剂的性质 药品考察项目的选择依据：n n中中国国药药典典20102010年年版版附附录录C C稳稳定定性性试试验验指指导导原原则则 “ “三三、稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目” ” 规规定定: :原原料料药药及及主主要要制制剂剂的的重重点点考考察察项项目目见见附附表表, ,表表中中未未列列入入的的项项目目与与剂型剂型, ,可根据剂型及品种的特点制定可根据剂型及品种的特点制定。 即即采采用用的的药药品品质质量量标标准准项项下下规规定定的的项项目目( (注注意意包包括括“应符合注射剂项下的有关规定应符合注射剂项下的有关规定

14、” ” ) )评价方法25注射剂重点考察项目n n性状n n含量n npH值n n可见异物n n有关物质n n无菌n n剂型项下规定项目：装量、装量差异、渗透压摩尔浓、不溶性微粒、细菌内毒素或热原26评价方法n n关于考察项目药品与药包材的药品与药包材的性状性状、外观外观与其质量间有一定的联系，一与其质量间有一定的联系，一般可对产品的质量作出初步的评价般可对产品的质量作出初步的评价鉴别鉴别项对中药复方制剂项对中药复方制剂( (特殊性特殊性) )的质量控制与评价尤为重要的质量控制与评价尤为重要检查检查项下的内容，强调了对其物理项下的内容，强调了对其物理、化学化学、生物等方面生物等方面的安全性、有

15、效性和纯度的评价的安全性、有效性和纯度的评价含量测定含量测定的考察值，可以提示药品发生的变化是否显著的考察值，可以提示药品发生的变化是否显著总之总之, ,重点考察项目重点考察项目不可缺项不可缺项, ,药物发生的每项变化都可能药物发生的每项变化都可能与药包材的包装条件及相互作用相关与药包材的包装条件及相互作用相关, ,都应特别关注都应特别关注. .27评价方法n n关于考察项目 例如:【性状】检查 稳定性与贮藏条件及包装材料的性质稳定性与贮藏条件及包装材料的性质、形式形式相互关联相互关联; ; 性状项下性状项下所显示的变化与其内在质量也是密不可分所显示的变化与其内在质量也是密不可分。复验1：维生

16、素C片 性状颜色描述易分歧性状颜色描述易分歧( (略带淡黄色略带淡黄色),),故故质标又设质标又设检查检查溶液的颜色溶液的颜色, ,规定规定A A不得超过不得超过0.07,0.07, 其黄色加深由化学变其黄色加深由化学变化引起，说明部分有效成分已氧化为有毒物质化引起，说明部分有效成分已氧化为有毒物质。28评价方法评价方法n n关于考察项目复验2：盐酸雷尼替丁胶囊 性状易潮解霉变性状易潮解霉变, ,呈棕色块状物，导致含量也呈棕色块状物，导致含量也已明显下降达已明显下降达15%15%。复验3：维生素B12片 性状具强引湿性性状具强引湿性, ,吸湿后吸湿后;UV;UV鉴别鉴别550nm550nm波长

17、处波长处的最大吸收消失的最大吸收消失, ,说明原分子结构已发生改变说明原分子结构已发生改变; ;随随之含量降为之含量降为75758 8，证明已影响到药品的内在质证明已影响到药品的内在质量量。29评价方法 3 3、建立新的试验方法、建立新的试验方法 有必要时应建立新的试验方法， 应进行方法学的研究， 并保存相应数据30评价方法3.3.建立新的试验方法建立新的试验方法例例1:1:新包装材料用于注射剂新包装材料用于注射剂、滴眼剂滴眼剂、等等n n应关注相容性试验:聚合物添加剂聚合物添加剂单体单体、起始物质起始物质、降解产物降解产物药品接触材料中物质残留量的数据药品接触材料中物质残留量的数据样品化学组

18、成样品化学组成、物理组成物理组成方法的检测限方法的检测限、精密度精密度、回收率与试验结果回收率与试验结果. .31评价方法 3 3建立新的试验方法建立新的试验方法例2：注射用粉液双室袋药物稳定性试验 方法的建立 除符合一般的考察原则及方法条件外除符合一般的考察原则及方法条件外注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件双室袋虚焊开通前药物各时间点的全项考察数据双室袋虚焊开通前药物各时间点的全项考察数据虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据注意虚焊用黏合剂的安全性考察注意虚焊用黏合剂的安全性考察32相容性试验n n

19、光照试验n n加速试验n n长期试验n n特别要求试验n n过程要求试验n n必要时应考察使用过程的相容性试验33稳定性试验n n影响因素试验影响因素试验 包括包括 : : 1. 1. 高温试验高温试验 2. 2. 高湿度试验高湿度试验 3. 3. 强光照射试验强光照射试验 4. 4. 需研究：需研究：PHPH值值、氧及其他条件的影响氧及其他条件的影响, , 分解产物的分析方法分解产物的分析方法, , 创新药物分解产物性质的分析创新药物分解产物性质的分析n n加速试验加速试验n n长期试验长期试验34影响因素试验试验条件比加速试验更激烈试验条件比加速试验更激烈n n目的：目的： 1. 1.原料

20、药：原料药： 探讨药物固有的稳定性；探讨药物固有的稳定性； 了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；与降解产物； 为制剂工艺生产为制剂工艺生产、包装包装、贮藏条件和建立降贮藏条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。解产物分析方法提供科学依据。35影响因素试验n n 2.制剂 首先查阅原料药的稳定性资料，特别了解温首先查阅原料药的稳定性资料，特别了解温度度、湿度湿度、光线对原料药稳定性的影响；光线对原料药稳定性的影响； 在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，进行必要的稳定性影响因素试验；辅料性质，进行

21、必要的稳定性影响因素试验； 同时考察包装条件。同时考察包装条件。36影响因素试验n n试验条件试验条件（一般情况）（一般情况）: : 时间为时间为1010天；第天；第5 5天和天和1010天分别取样检测天分别取样检测n n高温试验高温试验 6060n n高湿试验高湿试验 25 25 ；905905n n光照试验光照试验 4500LX4500LX500500LX LX 关注点：关注点：药物的稳定性及包装条件药物的稳定性及包装条件 注注: : 光照试验与相容性试验条件相同，光照试验与相容性试验条件相同， 但其关注的是药物与药品包装材料的变化但其关注的是药物与药品包装材料的变化. . 37加速试验n

22、 n定义: 是在加速条件下进行的试验。n n目的: 通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。38加速试验加速试验n n一般情况一般情况 ( (温度温度/RH)/RH)pp 时间周期时间周期: 6: 6个月个月中国药典2010版 40402/7552/755SFDA( (普通固体制剂普通固体制剂) ) 40402/7552/755YBB ( (泡罩铝箔泡罩铝箔) ) 40402/2/90109010ICH ( (一般制剂一般制剂) ) 40402/7552/75539加速试验加速试验n n特殊制剂特殊制剂 时间周期时间周

23、期: 6: 6个月个月中国药典中国药典20102010版版 ( (乳剂乳剂、混悬剂混悬剂、软膏剂软膏剂、乳膏剂乳膏剂、糊剂糊剂、 凝胶剂凝胶剂、眼膏剂眼膏剂、栓剂栓剂、气雾剂气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒泡腾片及泡腾颗粒) ) 30 30 2/65 52/65 5SFDA SFDA ( (乳剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及颗粒乳剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及颗粒 塑料瓶装口服和外用溶液剂塑料瓶装口服和外用溶液剂 ) ) 30 30 2/60 52/60 5 YBB YBB ( (注注、眼眼、悬悬) ) 25 25 2/20 52/20 5 ( (铝塑铝塑、泡罩泡罩) ) 25 25 2

24、/90 102/90 10 40加速试验n n对温度特别敏感的药物对温度特别敏感的药物 pp时间周期时间周期: 6: 6个月个月中国药典中国药典20102010版版 25252/60102/6010SFDA SFDA 25252/60102/6010YBB YBB 25252/60102/6010ICH ICH ( (拟冷藏拟冷藏) ) 25252/2/605605 ( (参考值参考值) )41加速试验n n对包装在半透性容器中的药物对包装在半透性容器中的药物 pp时间周期时间周期: 6: 6个月个月中国药典2010版 402/255402/255( (液体液体) )SFDA( (塑料袋及瓶装

25、注射液塑料袋及瓶装注射液, ,塑瓶装滴眼和滴鼻剂塑瓶装滴眼和滴鼻剂) ) 252252/202/202YBB ( (塑料半透塑料半透) ) 402/202402/202ICH 402/402/不超过不超过252542长期试验n n定义: 是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验。n n目的: 为制定药品的有效期提供依据。43长期试验n n一般情况一般情况pp时间周期: 12个月中国药典2010版 252/6010252/6010 或或302/655302/655YBB 252/6010252/6010ICH 252/252/605605( ( 气候带气候带) )44长期试验n n对温度特别敏感的

26、药物对温度特别敏感的药物pp时间周期: 12个月中国药典2010版 62YBB 62/6010ICH( (拟冷藏拟冷藏) ) 53 ( (拟冷冻拟冷冻) ) -20545长期试验n n对包装在半透性容器中的药物 ( /RH( /RH( /RH( /RH ) ) ) ) ICH 时间周期时间周期: 12: 12个月个月 252 252/405/405 或或 302302/355/355 由申请者决定由申请者决定 说明说明: : 采用前者为长期试验条件时采用前者为长期试验条件时, ,中间试验条件为中间试验条件为302302/655/655 ( (时间周期时间周期: 6: 6个月个月) )46特别要

27、求试验(相容性)n n本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度252、相对湿度为20%5%。在温度252、相对湿度90%10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。47过程要求试验整个试验药物应与包装充分接触, 并摸拟实际使用状况。如注射剂、软膏剂、溶液剂应倒置及側放。多剂量包装应进行多次开启。48使用过程试验n n必要时应考察临用时配置和使用过程的变化情况 49试验条件n n试验条件小结：n n相同点相容性与稳定性试验所规定的条

28、件均一致相容性与稳定性试验所规定的条件均一致。（即多容器及普通制剂的光照（即多容器及普通制剂的光照、加速与长期试验条件均一致）加速与长期试验条件均一致）。n n不同点:半透性容器及特殊制剂的试验条件，多表现在分类的粗细半透性容器及特殊制剂的试验条件，多表现在分类的粗细程度上的差异。程度上的差异。 50试验条件n n建议首选建议首选中国药典2010年版附录规定的试验条件中国药典中国药典20102010年版与其它文件相比，定稿时间最年版与其它文件相比，定稿时间最晚晚SFDASFDA审查要点明确规定审查要点明确规定: :试验药品的稳定性试验药品的稳定性考察项考察项目目设置及设置及试验时间取样点试验时

29、间取样点应与中国药典应与中国药典20102010年版年版附录附录C C相符相符另参考另参考ICHICH试验条件时注意国际气候带的选择试验条件时注意国际气候带的选择51试验条件n n审评原则审评原则: : 企业申报资料凡采用有效法定文件规定的试验条件进行考察的，均予可。52申报资料技术审评要求及存在的问题(稳定性)n n要求要求: : 13号令第十一条指出:“申请药包材注册所报送的资料必须完整,规范,数据真实可靠,申请人应当对其申报资料内容的真实性负责。”n n问题问题: :部分资料欠完整、规范。个别资料数据欠真实。53申报资料技术审评要求及存在的问题n n要求要求: : 本资料应为原件; 并加

30、盖申报单位的公章。n n问题问题:提供为复印件未盖章54申报资料技术审评要求及存在的问题n n要求要求: :应提供规范的药包材与药品名称应为经法定标准检验合格的药包材与药品申报的品种与试验资料应一致n n问题问题: :不一致不一致: : 如申报品种为注射液用包材，却提供了包装的滴眼剂的试如申报品种为注射液用包材，却提供了包装的滴眼剂的试验资料，验资料， 55申报资料技术审评要求及存在的问题n n要求要求: :出具试验数据的单位应具备药品检验资质应有该单位的签名与红章 n n问题问题: :不具备药检资质,资料不被认可.未签名与盖章,不能证明本试验数据的有效性56申报资料技术审评要求及存在的问题n

31、 n要求要求要求要求: : : :应提供规范的药包材与药品批号，明确药包材与药品规格应提供规范的药包材与药品批号，明确药包材与药品规格满足药包材与药品的批数满足药包材与药品的批数 注明考察时药包材与药品批号的对应关系注明考察时药包材与药品批号的对应关系n n问题问题问题问题: : : :用代号表示批号用代号表示批号。批数不足批数不足。药包材与药品批号的资料对应混乱药包材与药品批号的资料对应混乱。57n n要求要求要求要求: : : :应提供药品质量标准复印件，加盖出具试验数据单位的公应提供药品质量标准复印件，加盖出具试验数据单位的公章章。应说明药品质量标准的类型及编号应说明药品质量标准的类型及

32、编号。考察用药品与所附质量标准应一致考察用药品与所附质量标准应一致。 n n问题问题问题问题: : : :质量标准为打印件质量标准为打印件, , 无标准类型与编号无标准类型与编号, ,无法确认标准来源无法确认标准来源与合法性与合法性。 考察用药品与所附质量标准不一致考察用药品与所附质量标准不一致( (如考察资料为如考察资料为VcVc银翘片，而所附标准为银翘片，而所附标准为复方氨酚穿心莲片复方氨酚穿心莲片) )申报资料技术审评要求及存在的问题58申报资料技术审评要求及存在的问题加速试验与长期试验n n要求应提供试验用仪器设备信息应提供试验用仪器设备信息要明确要明确考察条件考察条件, ,选择值要选

33、择值要正确正确，应应提供具体的温提供具体的温度与相对湿度数据度与相对湿度数据。取样时间取样时间要要规范规范，加速试验加速试验( (0 0、1 1、2 2、3 3、6 6月月) )，长期试验长期试验(0.3.6.9.12(0.3.6.9.12月月),),均应给出具体的试验日均应给出具体的试验日期（如第期（如第2 2个月：某年某月某日）个月：某年某月某日）考察项目考察项目要要齐全齐全，不得随意减少或改变药品质量不得随意减少或改变药品质量标准规定的项目，如增加项目随附方法及来源。标准规定的项目，如增加项目随附方法及来源。应按各项标准规定提供规范的考察数据应按各项标准规定提供规范的考察数据。应提供试验

34、用新方法的研究资料应提供试验用新方法的研究资料59申报资料技术审评要求及存在的问题n n加速试验与长期试验问题问题: :未提供考察条件或选择条件错误未提供考察条件或选择条件错误。信息不全信息不全, ,无具体考察日期无具体考察日期( (年月日年月日),),只有只有0123601236月月。考察时间不足考察时间不足; ;取样点不规范取样点不规范; ;无无0 0月数据月数据。考察项目不全考察项目不全, ,多缺少各剂型项下应检查的项目与中药制剂的鉴别与微多缺少各剂型项下应检查的项目与中药制剂的鉴别与微生物限度考察结果生物限度考察结果。包材使用不正确（如：聚酯包材使用不正确（如：聚酯/ /聚丙烯复合膜袋

35、包清凉油）致含量下降数聚丙烯复合膜袋包清凉油）致含量下降数值已属明显变化，仍来申报。值已属明显变化，仍来申报。试验结果用试验结果用“合格合格”“”“符合规定符合规定”代替应申报的具体数值，看不到数代替应申报的具体数值，看不到数据变化的趋势，反映不出试验信息。据变化的趋势，反映不出试验信息。资料数据变化与理论及实际情况相反。失水反稀资料数据变化与理论及实际情况相反。失水反稀两个不相关注册号的试验数据完全一致两个不相关注册号的试验数据完全一致, ,欠真实。欠真实。60申报资料技术审评要求及存在的问题n n特别要求试验特别要求试验n n要求要求要求要求: : : :特别要求试验要提供倒、侧置使药液充

36、分接触的数据特别要求试验要提供倒、侧置使药液充分接触的数据条件选择要正确条件选择要正确n n问题问题问题问题: : : : 无倒、侧置试验数据无倒、侧置试验数据, ,试验不规范试验不规范。条件选择不正确条件选择不正确, ,或相反或相反, ,试验数据无意义试验数据无意义。 例如：例如： 塑料包装的眼药水，注射剂，混悬液等液体制剂：塑料包装的眼药水，注射剂，混悬液等液体制剂： 考察水分透过包装溢出的情况考察水分透过包装溢出的情况, ,采用采用25252 2，909010% 610% 6个月个月 铝塑泡罩：铝塑泡罩： 考察水分透过包装的渗入情况考察水分透过包装的渗入情况, , 采用采用 25252

37、2，20205%5%， 6 6个月，个月， 61申报资料技术审评要求及存在的问题n n对温度特别敏感的药物n n要求要求:注意试验条件的选择n n问题问题:n n试验条件选择错误,考察无意义。62申报资料技术审评要求及存在的问题n过程要求试验n要求要求要充分接触 多剂量包装要进行多次开启63例一: 氯化钠注射液n n氯化钠注射液 -药品为输液产品n n输液产品：静脉输液，即供静脉滴注用的大体积注射液 -属于要求更严格的剂型属于要求更严格的剂型64例一: 氯化钠注射液n n无菌、热源、不溶性微粒、等渗、粒度、稳定性等 n n液态介质、灭菌要求、可见异物（大于50微米）、不溶性微粒、稳定性 关注点

38、为本剂型项下规定项目为本剂型项下规定项目65例一: 氯化钠注射液n n溶液型输液产品不溶性微粒：溶液型输液产品不溶性微粒：100ml100ml，1010微米微米以上不得过以上不得过2525粒粒/ml/ml，2525微米以上不得过微米以上不得过3 3粒粒/ml/mln n输液产品用包材不溶性微粒：输液产品用包材不溶性微粒：5 5微米以上不得过微米以上不得过100100粒粒/ml/ml， 1010微米以上不得过微米以上不得过1010粒粒/ml/ml，2525微米微米以上不得过以上不得过1 1粒粒/ml/ml 输液产品的微粒要求66例一: 氯化钠注射液n n瓶+塞+盖n n袋+接口+组合盖（内盖+

39、垫片+外盖）输液产品用包材的组成67例一: 氯化钠注射液玻璃瓶及配件（铝盖 铝塑组合盖 胶塞）n n塑料输液瓶及配件（组合盖 ）n n输液袋及配件（组合盖 接口）输液产品用包材的材质68例一: 氯化钠注射液 稳定性考察内容1.品种名称2.出具数据的单位名称3.药包材批号4.药品名称5.药品批号6.药品质量标准，类型及编号69例一: 氯化钠注射液7.7.试验条件及时间试验条件及时间加速试验 玻璃瓶包装 40 4022，75755%5%（可不要求（可不要求RHRH）；）；0.1.2.3.6.0.1.2.3.6.月，倒置月，倒置 塑料输液瓶或输液袋包装 40 4022，20202% 2% ； 0.1

40、.2.3.6.0.1.2.3.6.月，倒置月，倒置留样观察试验 25 252 2 ，606010% 10% ； 0.3.6.9.120.3.6.9.12月，倒置月，倒置70例一: 氯化钠注射液8.考察项目(玻璃瓶包装) 性状 可见异物 紫外吸收紫外吸收 鉴别 不溶性微粒 胶塞的外观胶塞的外观 PH 无菌 容器的变化容器的变化 重金属 细菌内毒素 塑料容器与药物相容性塑料容器与药物相容性 含量测定 注意相容性试验中：注意相容性试验中：输液产品、抗生素粉针产品与药用胶塞的选择！输液产品、抗生素粉针产品与药用胶塞的选择！71例一: 氯化钠注射液9试验结论： 对试验数据的变化情况进行分析并对稳定性（药

41、物相容性）考察做出结论性意见。72例二: 薄荷桉油含片n n易挥发性药物选择塑料瓶为包装材料易挥发性药物选择塑料瓶为包装材料 应严格进行评价应严格进行评价复验复验4 4：薄荷桉油含片：薄荷桉油含片（ ）曾用名曾用名 四季润喉片四季润喉片 药品批号药品批号 、20070701; 070602 20070701; 070602 、070201070201生产企业生产企业 JXWSHJXWSH 药业有限公司药业有限公司; ;JXJYJXJY药业有限公司药业有限公司供样单位供样单位 HNHN食品药品检验所食品药品检验所检验目的检验目的 复验复验检验项目检验项目 性状性状检验依据检验依据 国家药品标准地

42、标升国标第七册国家药品标准地标升国标第七册送验日期送验日期 2008.11.6; 2008.11.182008.11.6; 2008.11.18原检验结论原检验结论 不符合规定不符合规定73例二:薄荷桉油含片【处方】 每片 ： 薄荷油薄荷油 0.0007ml0.0007ml 桉油桉油 0.0008 ml 0.0008 ml 薄荷脑薄荷脑 1mg 1mg 辅料辅料 适量适量【类别类别】 消毒防腐药消毒防腐药【贮藏贮藏】 密封，在干燥处保存密封，在干燥处保存【有效期有效期】 暂定暂定2 2年年74例二:薄荷桉油含片75例二:薄荷桉油含片n n复验结论：复验结论： 本品为带有橘黄色块斑的淡黄色片，片

43、与片之本品为带有橘黄色块斑的淡黄色片，片与片之间有粘连，且边缘缺损不光洁，并有碎片；有薄间有粘连，且边缘缺损不光洁，并有碎片；有薄荷油、桉油特臭，不符合规定。荷油、桉油特臭，不符合规定。 标准规定：应为淡黄色或橘黄色片，有薄荷油、标准规定：应为淡黄色或橘黄色片，有薄荷油、桉油特臭。桉油特臭。 另另1A1A附录片剂项下规定附录片剂项下规定: :片剂外观应完整光洁片剂外观应完整光洁, ,色色泽均匀泽均匀, ,有适宜的硬度和耐磨性有适宜的硬度和耐磨性. .76例二: 薄荷桉油含片（ ）n n制药企业提出置疑制药企业提出置疑 - “ “样品变化巨大样品变化巨大, ,该样品有被该样品有被破坏的嫌疑破坏的

44、嫌疑!”!” 究竟谁破坏了样品?药品生产企业？药品生产企业？药包材生产企业？药包材生产企业？药品监督部门？药品监督部门？贮存不当贮存不当 ! ! ？- 抽自不同单位抽自不同单位, ,且多批号且多批号？n n分析药品变化情况,可能为药包材选择不当n n建议： 先进行相容性试验（特别要求试验与（特别要求试验与 包材比包材比对试验）对试验）, 再下结论。77结束语n 药包材与药物相容性试验以及药物稳定性试验,事关人们用药安全有效,关注她,在某种意义上来说就是关注身体健康,关注生命安全,真诚希望各有关企业认认真真按文件的规定和要求去完成考察,提供出更完善更规范更真实的信息,让我们的工作更上一层楼!78 请批评指正 谢谢大家！79