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1、食管癌综合治疗的思考食管癌综合治疗的的思考流行病学2008年世界范围数据食管癌是第8位常见肿瘤，第6位癌性死亡原因 482,300新发病例 406,800死亡病例亚洲及东非以鳞癌为主西方以腺癌为主Jemal Ca Cancer J Clin 61:69-90,2011食管癌综合治疗的的思考2013年预计癌症死亡病例年预计癌症死亡病例Jemal, et al. Ca Cancer J Clin 63:113, 2013美国的数据美国的数据食管癌综合治疗的的思考2009年癌症发病率及死亡率年癌症发病率及死亡率中国的数据中国的数据食管癌综合治疗的的思考 2009年农村癌症发病率及死亡率年农村癌症发病
2、率及死亡率中国的数据中国的数据食管癌综合治疗的的思考目前根治性手术切除仍然是食管癌的主要治疗手段，R0切除是公认的影响远期疗效的重要因素 手术的目的在于完整切除肿瘤并清扫相应引流区域的淋巴结，以达到准确分期、良好局控和延长生存、提高生活质量目的 食管癌综合治疗的的思考食管癌：手术治疗疗效不同期别食管癌的手术治疗结果5年生存率(%)作者病例数IIIAIIBIIIWaston(UK)1647110Millikan(Rush)15750443416O Rourke (AUS) 116535715Fok(HK)21866502814Zhang(Beijing)360358452713Nakadi(Be
3、l)101915218Visbal (Mayo)22094361410食管癌综合治疗的的思考2013食管癌NCCN指南 （鳞癌）T1b, N+T2-T4a, N0-N+首选术前同步放化疗首选术前同步放化疗食管癌综合治疗的的思考2013食管癌NCCN指南 （鳞癌）肿瘤分期内镜下黏膜切除术（内镜下黏膜切除术（EMR）后消融（优先选择）或食管切除）后消融（优先选择）或食管切除术术内镜下黏膜切除术（内镜下黏膜切除术（EMR）或消融）或消融食管切除术食管切除术术前放化疗（非颈段食管）（放疗：术前放化疗（非颈段食管）（放疗：41.4- 50.4Gy+同步化同步化疗）疗）或或根治性放化疗（只针对拒绝手术的病
4、人）（适用于根治性放化疗（只针对拒绝手术的病人）（适用于颈段食管）（放疗：颈段食管）（放疗：50-50.4Gy+同步化疗）同步化疗）或或食管切除术食管切除术（非颈段食管癌）（针对低风险、（非颈段食管癌）（针对低风险、2cm，高分化病变），高分化病变）根治性放化疗（放疗：根治性放化疗（放疗：50-50.4Gy+同步化疗）同步化疗）T1b N+，T2-T4a N0-N+原位癌原位癌T1aT1bN0T4bT1b, N+ T2-T4a, N0-N+ 首选术前同步放化疗首选术前同步放化疗食管癌综合治疗的的思考中国中国食管癌规范化诊治指南食管癌规范化诊治指南2010版版术前放化疗：术前放化疗：治疗前临床分
5、期为T3N0M0、T1-2伴淋巴结转移、T3-4伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者，可采用术前放化疗。术后化疗：术后化疗：对于食管鳞癌患者目前没有足够证据支持术后对于食管鳞癌患者目前没有足够证据支持术后化疗，但有脉管瘤栓和多个淋巴结转移者，可考虑给予术化疗，但有脉管瘤栓和多个淋巴结转移者，可考虑给予术后辅助化疗。后辅助化疗。术后放疗：术后放疗：对于完全性根治性切除且无淋巴结转移的食管对于完全性根治性切除且无淋巴结转移的食管癌患者目前尚无足够证据支持行预防性放疗，但对于根治癌患者目前尚无足够证据支持行预防性放疗，但对于根治性切除并有局部淋巴结转移的患者或局部外侵的患者，术性
6、切除并有局部淋巴结转移的患者或局部外侵的患者，术后放疗可能获益；尤其左后外侧开胸手术者建议行术后放后放疗可能获益；尤其左后外侧开胸手术者建议行术后放疗。疗。术后同步放化疗：术后同步放化疗： 对于对于T1-4N1期即期即bb期患者，应期患者，应在术后在术后34周开始同步放化疗。（周开始同步放化疗。（4-6周期）周期）食管癌综合治疗的的思考中国治疗现状中国治疗现状：中国属于食管癌的高发地区，死亡率高中国属于食管癌的高发地区，死亡率高就诊时局部晚期患者所占比例较高，单纯就诊时局部晚期患者所占比例较高，单纯手术治疗预后差手术治疗预后差过度依赖手术，以术后辅助治疗为主，对过度依赖手术，以术后辅助治疗为主
7、，对术前新辅助治疗缺少研究结果术前新辅助治疗缺少研究结果对于以食管鳞癌为主的中国人群，目前的对于以食管鳞癌为主的中国人群，目前的最佳治疗模式是不明确的最佳治疗模式是不明确的食管癌综合治疗的的思考食管鳞癌治疗模式食食管管鳞鳞癌癌辅助治疗Adjuvant新辅助治疗Neoadjuvant新辅助化疗Neoadjuvant CT新辅助放化疗Neoadjuvant RCT新辅助放疗 Neoadjuvant RT辅助放疗Adjuvant RT辅助化疗Adjuvant CT辅助放化疗Adjuvant RCTWeimin Mao et al, World J of Surg Oncol, 2012,10:173
8、食管癌综合治疗的的思考 新新 辅辅 助助 化化 疗疗 （Neoadjuvant CT）食管癌综合治疗的的思考新辅助化疗在食管鳞癌中的应用新辅助化疗在食管鳞癌中的应用Pros：减少原发肿瘤负荷，可增加手术控制率；减少原发肿瘤负荷，可增加手术控制率；消灭可能存在的微转移灶；消灭可能存在的微转移灶；减少术中肿瘤血行播散和种植的机会；减少术中肿瘤血行播散和种植的机会；使局部晚期肿瘤降期而获得手术治愈机会。使局部晚期肿瘤降期而获得手术治愈机会。Cons：可能增加手术操作难度；可能增加手术操作难度；可能增加手术并发症发生率等。可能增加手术并发症发生率等。食管癌综合治疗的的思考新辅助化疗在食管鳞癌中的随机对
9、照试验Study组织学类型SCC%治疗NMS402 （月）3年 OS%P 值Schlag SCC100CF手术手术222476NSNygarrdet al SCC100BC手术手术44417739NSMaiping et al SCC100BVC手术手术242217173136NSLaw et al SCC100CF手术手术747317134013NSAnco et alSCC100CF手术手术474725243422NSKelsen et alAC/SCC54CF手术手术21322715161920NSAllum et alAC/SCC31CF手术手术400402171343340.01MR
10、C-OE 02INT 0113食管癌综合治疗的的思考食管癌：新辅助化疗MRC-OE02802例可手术患者ACA（533）SQC（247）R5-FUCDDP手术手术中位中位OS2年年OS率率17个月个月43%13.5个月个月34%P=0.004允许术前放疗（允许术前放疗（9%）：）：2组相似组相似手术手术MRC Lancet 359 1727-33 2002食管癌综合治疗的的思考MRC-OE020 1 2 3 4 5 随访时间（年）0.80.60.40.20CSP=0.004S1.0Pt at risk（events）CS400（164）231（73）143（26）81（13）36（2）14S4
11、02（185）212（76）124（32）70（18）28（5）10MRC Lancet 359 ：1727-33.2002总生存（%）食管癌综合治疗的的思考JCOG 9907研究H. Igaki et al Journal of Clinical Oncology Vol 26, No 15S, 2008: 4510DDP: 80mg/mDDP: 80mg/m2 2,d1,d15-FU:800 mg/m2, cid15 5-FU:800 mg/m2, cid15 手术手术Q28d X 2cyclesQ28d X 2cycles研究主要研究主要终点：点：PFSPFS研究次要研究次要终点：点：O
12、SOS，CRCR，AesAes和手和手术并并发症症II,IIIII,III期食管癌期食管癌患者患者病理确病理确诊为食管食管鳞癌癌可手可手术切除切除足足够的器官功能的器官功能可耐受手可耐受手术及化及化疗DDP: 80mg/mDDP: 80mg/m2 2,d1,d1 5-FU:800 mg/m2, cid15 5-FU:800 mg/m2, cid15Q28d X 2cyclesQ28d X 2cycles研究设计研究设计手术研究基于研究基于JCOG9204辅助化疗在在辅助化疗在在SCC中的数据中的数据食管癌综合治疗的的思考JCOG 9907研究结果2000年5月-2006年5月，24个中心，共3
13、30名患者。mPFS: 手术+辅助化疗 2.0y vs 新辅助化疗+手术 2.9 y。PFS HR=0.76 ，新辅助组受益， p = 0.044。OS HR=0.64，新辅助组受益， p = 0.014。mOS: SC 2.9y VS CS 未达到。两组间毒性，手术并发症无差别。Sato M, et al Nihon Geka Gakkai Zasshi 2011, 112:104110.结论：术前前cisplatin /5-FU 新新辅助化助化疗成成为II/III期期ESCC的新的新的的标准治准治疗。食管癌综合治疗的的思考新辅助化疗Meta分析结果Sjoquist KM, et al. L
14、ancet Oncol 2011;12(7):681-92In all histological subtypes an HR of 0.87 was reported (95% CI: 0.79 to 0.96; P = 0.05).食管癌综合治疗的的思考新辅助化疗Meta分析：亚组分析There was no significant benefit for patients with SCC(HR: 0.92, 95% CI: 0.81 to 1.04; P = 0.18).食管癌综合治疗的的思考新辅助化疗在ESCC中的研究小结新辅助化疗在ESCC中应用的临床研究结果以有获益趋势为主。 M
15、eta分析也显示新辅助化疗在SCC中有获益趋势。高效低毒的新辅助化疗方案在ESCC中的研究值得进一步探索。食管癌综合治疗的的思考Weimin Mao et al, World J of Surg Oncol, 2012,10:173A 新辅助放、化疗新辅助放、化疗+手术手术 B 手术手术+辅助放、化疗辅助放、化疗孰优？孰优？Vs.食管癌综合治疗的的思考食管食管鳞癌癌新新辅助化放助化放疗 Vs.单纯手手术的随机的随机对照照试验（疗效比效比较）试验试验组织学组织学鳞癌鳞癌(%)治疗模式治疗模式例例中位生存中位生存 (月月)5年生存年生存 (%)P值值Bosset et al, 1997SCC100
16、C + 37 Gy143197NSSurgery139199Lee et al, 2004SCC100CF + 45 Gy512849aNSSurgery502741aBurmeister et al, 2005AC/SCC35CF + 35 Gy1282217NSSurgery1281913Natsugoe et al, 2006SCC100CF + 40 Gy22570.58Surgery2341Tepper et al, 2008AC/SCC25CF + 50.4 Gy3054390.01Surgery262116Mariette et al, 2010AC/SCC66CF + 45 G
17、y973249a0.68Surgery984455aP. van Hagen et al, 2012AC/SCC23PC + 41.4 Gy1784959a0.003Surgery1882448aC: Cisplatin; CF: Cisplatin+ Fluorouracil; PC: paclitaxel + carboplatin; NS: Not significant; SCC: Squamous cell carcinoma; AC: Adenocarcinoma; a： 3年生存 CALGB 9781CROSS食管癌综合治疗的的思考CROSS III 期研究术前CT/RT Vs.
18、 手术 366例患者T2-3N0-184 SQC275 ACAR手术手术41.4GyCBDCA紫杉紫杉手术手术中位中位OS5年年OS率率24个月个月34%49个月个月47%P=0.003pCR 23% ACA 49% SQCVan Hagen, NEJM 2012 366 2074-84食管癌综合治疗的的思考Van Hagen, NEJM 2012 366 2074-84CRT+SSP=0.0030 12 24 36 48 60 随访时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0CROSS III 期研究术前CT/RT Vs.手术 总生存（%）食管癌综合治疗的的思
19、考Van Hagen, NEJM 2012 366 2074-84SCC CRT+SAC SAC， P=0.049SCC， p=0.0110 12 24 36 48 60 随访时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0AC CRT+SSCC SCROSS III 期研究术前CT/RT Vs. 手术 总生存（%）食管癌综合治疗的的思考食管癌新辅助放化疗的Meta分析 20032003年年, , 荟萃萃5 5项研究，研究，669669例患者例患者 Kaklamanos IG, et al. Ann Surg Oncol, 2003,10:754-61. 20042
20、004年年, , 荟萃萃6 6项研究，研究，764764例患者例患者 20072007年年, , 荟萃萃1010项研究，研究，12091209例患者例患者 Fiorica F, et al. Gut, 2004, 53:925-30. Gebski V, et al. Lancet Oncol, 2007, 8:226-34. 20052005年年, , 荟萃萃6 6项研究，研究，738738例患者例患者 Greer SE et al. Surgery. 2005 Feb;137(2):172-7. 20032003年年, , 荟萃萃9 9项研究，研究，11161116例患者例患者 Ursch
21、el JD, Am J Surg. 2003 Jun;185(6):538-43. 20112011年年, , 荟萃萃1212项研究，研究， 18541854例患者例患者 Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16食管癌综合治疗的的思考2011年，Sjoquist KM，Meta分析涵盖涵盖时间：1980-20101980-2010年年纳入研究：入研究：1212项随机研究随机研究患者例数：患者例数： 18541854例患者例患者Sjoquist K M, etal. Lancet Oncol 2011;12(7):681-92食管癌
22、综合治疗的的思考Meta分析结果：总生存新新辅助放化助放化疗显著改善了生存著改善了生存p90KPS90分；分；7 7患者知情同意。患者知情同意。食管癌综合治疗的的思考化 疗放疗顺 铂25mg/m225mg/m225mg/m225mg/m2或25mg/m275mg/m201040822282925常规分割放射剂量2.0Gy/次/天，总剂量40Gy天长 春 瑞 滨或25mg/m275mg/m2术前放化疗方案术前放化疗方案食管癌综合治疗的的思考手术方式手术方式经右胸食管癌切除食管胃左颈吻合术或经右胸食管癌切除食管胃胸顶吻合术现代二野淋巴结清扫术试验组：放化疗结束后46周食管癌综合治疗的的思考目前项目
23、进展顺利目前项目进展顺利截至2013年4月1日共入组胸部食管鳞癌患者273例试验组131例，对照组142例试验组12例（9.2%）放化疗后拒绝手术对照组1例(0.7%)拒绝手术。食管癌综合治疗的的思考患者一般情况试验组对照组P值病例数病例数131142性别性别 男性男性111(84.7%) 107 (75.4%)0.054 女性女性20 (15.3%)35 (24.6%) 年龄年龄 （meanSD）53.7+6.056.3+3.70.310肿瘤部位肿瘤部位 胸上段胸上段22 (16.8%)15 (10.6%)0.319胸中段胸中段84 (64.1%)99 (69.7%)胸下段胸下段25 (19
24、.1%)28 (19.7%) 临床分期临床分期 IIB期期29 (22.1%)22 (15.5%)0.159 III期期 102 (77.9%)120 (84.5%)食管癌综合治疗的的思考术前放化疗提高R0切除率试验组对照照组P值R0切除切除116 (88.5%) 123 (86.6%)0.001非非R0切除切除3 (2.3%)18 (12.7%)拒拒绝手手术12 (9.2%)1 (0.7%)清清扫淋巴淋巴结站数站数7.3+2.68.0+2.70.758清清扫淋巴淋巴结个数个数22.1+9.027.8+13.20.001食管癌综合治疗的的思考术前放化疗取得明显降期疗效病理分期病理分期试验组对照
25、照组P值pCR55 (42.0%)0 (0.0%)0.0546%52% P0.05IIb(T1-2N1) S 147 S+RT 632530 P0.0542%42% P0.05III(T3N1, T4N0-1) S 346 S+RT 2311519 P0.001 18%29% P0.001食管癌综合治疗的的思考中国医科院肿瘤医院1986-1997 1986-1997 入组条件入组条件: : 鳞癌鳞癌, 69, 69岁岁, ,病变病变4CM,4CM,胸段食管胸段食管. .549549例进入研究：手术例进入研究：手术 275, 275, 手术手术+ +放疗放疗274274开胸手术开胸手术, ,行胸
26、腔和胃左淋巴结清扫行胸腔和胃左淋巴结清扫. .术后术后3-43-4周放疗周放疗,T,T形野形野, ,纵隔纵隔60Gy,60Gy,锁骨上锁骨上50Gy.50Gy.肖泽芬肖泽芬,中华肿瘤学杂志中华肿瘤学杂志. 2002Xiao Z, The Annals of Thoracic Surgery. 2003 75 361-6Xiao Z, IJRPB. 2005 62（1）82-90食管癌综合治疗的的思考P=0.634食管癌综合治疗的的思考N11或或2个阳性淋巴结个阳性淋巴结3个以上淋巴结阳性个以上淋巴结阳性食管癌综合治疗的的思考P=0.003食管癌综合治疗的的思考Number and locati
27、on of positive nodes,postoperative radiotherapy,and survival after esophagectomy with 3F lymphnode dissection for TESCCIJROBP 2012 82(1) 475-82590355术后放疗有提高生存疗效作用，术后放疗有提高生存疗效作用，尤其是转移淋巴结数目尤其是转移淋巴结数目3 3食管癌综合治疗的的思考The Role of Radiation Therapy in Resected T2 N0 Esophageal Cancer: A Population-Based Ana
28、lysis 目的：目的：T2N0M0T2N0M0患者术后是否需要辅助放疗？患者术后是否需要辅助放疗？材料和方法：材料和方法：1998-20081998-2008年年SEERSEER中中T2N0M0T2N0M0的鳞癌或腺癌根的鳞癌或腺癌根治性术后患者入组治性术后患者入组结果：结果： 490490例入组例入组 总体总体5 5年生存率：年生存率：40.3%40.3% 各分组各分组5 5年生存率：年生存率： 单纯手术组（单纯手术组（267267例）例） 38.6%38.6% 手术手术+ +术后放疗（术后放疗（223223例）例） 42.3% 42.3% （P P0.050.05）结论：结论：术后放疗未
29、能提高术后放疗未能提高T2N0M0T2N0M0食管癌患者的生存率。食管癌患者的生存率。 Ann Thorac Surg 2012 Oct 11 食管癌综合治疗的的思考术后放疗现有研究的小结术后放疗现有研究的小结术后复发的高危因素术后复发的高危因素: : 1 1）T T分期晚者；分期晚者；2) N2) N转移者；转移者；3 3）N N转移度高者转移度高者 ( (Cancer 2003 97(7) 1616-23) )临床研究显示术后放疗可能获益人群临床研究显示术后放疗可能获益人群 1 1） III(T3N1, T4N0-1)III(T3N1, T4N0-1)(SEER(SEER，J Thorac
30、 Oncol. 2010;5:244-250) ) 2 2）IIIIII期或淋巴结转移数目超过期或淋巴结转移数目超过3 3个个 ( (Xiao ZF, IJRPB. 2005 62（1）82-90) ) 3 3）淋巴结转移数目超过）淋巴结转移数目超过3 3个或者与淋巴结转移数个或者与淋巴结转移数目相关目相关 (Chen JQ(Chen JQ， IJROBP 2012 82(1) 475-82) )食管癌综合治疗的的思考不同亚组患者术后辅助放疗研究结果不同亚组患者术后辅助放疗研究结果 主要的文献：主要的文献：1）Schreiber D et al. Impact of Postoperative
31、 Radiation after Esophagectomy for Esophageal Cancer (SEER database of of the United States): J Thorac Oncol 2010;5: 244-50. （PORT对对III期期AC和和SCC均能提高其均能提高其3年总生存）年总生存）2） Chen J et al. Postoperative Radiotherapy Improved Survival of Poor Prognostic Squamous Cell Carcinoma Esophagus: Ann Thorac Surg 201
32、0;90:43542. （PORT可提高伴有不利预后因素患者的可提高伴有不利预后因素患者的5年总生存）年总生存）3）Mao W et al. Prognostic impact of postoperative radiation in patients undergoing radical esophagectomy for pathologic lymph node positive esophageal cancer: Radiat Oncol 2013;8(1):116-20. （PORT提高术后淋巴结阳性提高术后淋巴结阳性III期患者总生存，联合化疗未显著延长其生存）期患者总生存，联
33、合化疗未显著延长其生存）4) Lu J et al. Prognostic factors of radiotherapy in patients with node-positive thoracic esophageal squamous cell carcinoma after radical surgery: Dis Esophagus. 2009;22(6):490-5. ( 淋巴结转移率和肿瘤局部侵犯程度是独立预后因素，联合化疗不延长生存）淋巴结转移率和肿瘤局部侵犯程度是独立预后因素，联合化疗不延长生存）食管癌综合治疗的的思考 目前食管癌国内治疗现状：目前食管癌国内治疗现状： - -缺少治疗前的多学科讨论缺少治疗前的多学科讨论(MDT )(MDT )； -过度依赖手术； -以术后辅助治疗为主，对术前新辅助治疗缺少研究结果； -缺乏前瞻性的多中心临床研究。应该借助各种平台，推动食管癌多学科综合治疗和研究的开展： -建立食管癌规范化治疗模式； -加强各个区域和各个中心的多中心研究协作 。探索新的化疗药物、靶向药物、以及新的放射治疗技术在食管癌中的应用。寻找生物分子标记物、利用现代功能影像学技术及建立预测疗效和毒副反应的数学模型，指导ESCC的个体化治疗。展望未来食管癌综合治疗的的思考
