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1、功能基因组学功能基因组学最新进展最新进展1 1American Journal of Human Genetics，2008.09.011，TerryVrijenhoek,RoelA.Ophoff,JorisA.VeltmanRecurrentCNVsDisruptThreeCandidateGenesinSchizophreniaPatients加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶分校发现了可能导致发现了可能导致精神分裂症精神分裂症的的3个新候选基因个新候选基因3种基因的拷贝数突变种基因的拷贝数突变CNVs（copy-numbervariants）与脑部功能有关，增加患有精神分裂症的）与脑部功能
2、有关，增加患有精神分裂症的几率几率MYT1L,CTNND2,ASTN2精神分裂症的新候选基因精神分裂症的新候选基因2 2Nature Genetics，2008.11，JamesDMcKay，PaulBrennanLungcancersusceptibilitylocusat5p15.3318个国家科学家参与，个国家科学家参与，6000名肺癌患者和名肺癌患者和9000名非肺癌患者名非肺癌患者第五条染色体上的两种基因第五条染色体上的两种基因TERT和和CRR9的的变异可能使患肺癌的几率增加高达变异可能使患肺癌的几率增加高达60%基因变异可能增加患肺癌几率基因变异可能增加患肺癌几率3 3PLoS
3、Genetics，2008.10，SoniaDavila，MarkSeielstadGeneticAssociationandExpressionStudiesIndicateaRoleofToll-Like Receptor8inPulmonaryTuberculosis与结核病易感性有关的基因，男性比女性更易感染结与结核病易感性有关的基因，男性比女性更易感染结核病核病全球约有全球约有1/3的人感染了结核分支杆菌，但仅的人感染了结核分支杆菌，但仅5%10%的人得结核病。推测可能是与宿主免疫应答的人得结核病。推测可能是与宿主免疫应答相关的相关的免疫基因免疫基因发生了变异。发生了变异。结核病易感
4、基因结核病易感基因 4 4印尼的印尼的375个肺结核病人和个肺结核病人和387个对照组的个对照组的18个基因个基因之间的差别。发现男性易感结核病与之间的差别。发现男性易感结核病与TLR8基因的突基因的突变有关。变有关。俄国的俄国的1837个肺结核病人和个肺结核病人和1779个对照组的个对照组的TLR8基因的变化，结果与上述一致。基因的变化，结果与上述一致。TLR8基因位于基因位于X染色体染色体上，男性只有一条上，男性只有一条X染色体。染色体。TLR8基因的遗传变异与肺结核易感性相关。基因的遗传变异与肺结核易感性相关。男性男性仅仅携带一条仅仅携带一条X染色体，因此感染概率更大；染色体，因此感染概
5、率更大；此前此前TLR8基因被认为只与基因被认为只与病毒病毒有联系，该研究首次有联系，该研究首次发现它与发现它与病菌病菌感染相关感染相关识别识别TLR8在结核病易感性中的作用，为科学家和临在结核病易感性中的作用，为科学家和临床医学家提供了一个床医学家提供了一个干预治疗的新靶点干预治疗的新靶点由于印度人与中国人的基因变异相似，因此这个发由于印度人与中国人的基因变异相似，因此这个发现也同样适用中国这个世界上第二大结核病国现也同样适用中国这个世界上第二大结核病国5 5Nature Genetics，doi:10.1038/ng.240，KayaBilguvar，MuratGnelSusceptibi
6、litylociforintracranialaneurysminEuropeanandJapanesepopulations耶鲁大学医学院、日本、荷兰等国科学家耶鲁大学医学院、日本、荷兰等国科学家扫描了扫描了2000个患有颅内动脉瘤和个患有颅内动脉瘤和8000个健康个体的个健康个体的基因组基因组发现了发现了3个个特殊的染色体片段特殊的染色体片段2q,8qand9p，其上的遗传突，其上的遗传突变显著增加脑动脉瘤的风险，从而导致变显著增加脑动脉瘤的风险，从而导致中风中风。危险基因突变数的增加会加大患脑动脉瘤的风险，携带较多危险基因突变数的增加会加大患脑动脉瘤的风险，携带较多危险基因突变的个体患病
7、风险是常人的危险基因突变的个体患病风险是常人的3倍。倍。提供了基础性的认识，有助于了解一些遗传和生化变化导致提供了基础性的认识，有助于了解一些遗传和生化变化导致了脑动脉瘤，可能在血管破裂发生前进行预防性的治疗。了脑动脉瘤，可能在血管破裂发生前进行预防性的治疗。特殊基因突变增加脑动脉瘤风险特殊基因突变增加脑动脉瘤风险6 6PNAS,2008（11），），AinhoaBilbao,JanRodriguezParkitna，德国曼海姆精神卫生研究中心，德国曼海姆精神卫生研究中心LossoftheCa2+/calmodulin-dependentproteinkinasetypeIVindopamin
8、oceptiveneuronsenhancesbehavioraleffectsofcocaineCaMKIV、CREB(cAMP-responsiveelementbindingprotein)CaMKIV基因变异体，基因变异体，asinglenucleotidepolymorphismintheCaMKIVpromoter携带这种基因变异的人比一般人更容易对香烟和毒品上隐，携带这种基因变异的人比一般人更容易对香烟和毒品上隐，可卡因上瘾者中，可卡因上瘾者中，25的人携带有这种基因的人携带有这种基因目前主要是采取目前主要是采取劝导或保护劝导或保护的手段，使携带者抵制对可卡因的手段，使携带者抵制
9、对可卡因的诱惑。的诱惑。希望藉此希望藉此防止防止想尝试毒品的行为以及研发相关的手段。想尝试毒品的行为以及研发相关的手段。正在正在研制一种疫苗研制一种疫苗，携带者注射后可降低对毒品的兴奋度，携带者注射后可降低对毒品的兴奋度一一种蛋白激酶基因变异易导致毒品上瘾种蛋白激酶基因变异易导致毒品上瘾7 7Science，322(5906)1395-1399，2008,AtulR.Chopra，BertW.OMalleyAbsenceoftheSRC-2CoactivatorResultsinaGlycogenopathyResemblingVonGierkesDisease葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶G
10、lucose-6-phosphatase(G6Pase)：作用：作用于肝脏中磷酸化葡萄糖，使之进入血液，血流中于肝脏中磷酸化葡萄糖，使之进入血液，血流中90%的葡萄糖的葡萄糖来自于此来自于此类固醇受体类固醇受体2-SRC-2，coactivator，masterregulatorgene，影响，影响G6PaseSRC-2缺乏，磷酸化葡萄糖不能离开肝脏，就会以肝糖缺乏，磷酸化葡萄糖不能离开肝脏，就会以肝糖glycogen的形的形式留在肝脏，积累会使肝脏病变式留在肝脏，积累会使肝脏病变SRC-2过多？过多？糖尿病糖尿病主宰基因在血糖水平调控中起关键作用主宰基因在血糖水平调控中起关键作用 8 8PL
11、oS Genet2008，ChristianGieger,LudwigGeistlingerGeneticsMeetsMetabolomics:AGenome-WideAssociationStudyofMetaboliteProfilesinHumanSerumGermany，InstituteofEpidemiology共扫描了共扫描了284个人的基因，发现个人的基因，发现4个基因个基因FADS1、LIPC、SCAD和和MCAD决定人体的新陈代谢速度决定人体的新陈代谢速度新陈代谢情况的不同会导致一些人更易患上新陈代谢情况的不同会导致一些人更易患上糖尿病糖尿病之类的之类的疾病疾病饮食、锻炼、
12、药物对不同病人产生的饮食、锻炼、药物对不同病人产生的结果各不相同结果各不相同的的原因原因个性化护理和营养个性化护理和营养4个基因决定人体新陈代谢速度个基因决定人体新陈代谢速度9 9Environmental and Experimental Botany，2008.12，YupingQiu，DiqiuYuOver-expressionofthestress-inducedOsWRKY45enhancesdiseaseresistanceanddroughttoleranceinArabidopsisWRKY45：水稻逆境诱导的：水稻逆境诱导的cDNA文库中克隆获得，有效文库中克隆获得，有效调控
13、植物抗干旱和盐碱能力的转录调节基因调控植物抗干旱和盐碱能力的转录调节基因通常，能有效提高转基因植株对抗逆水平的基因，会降低通常，能有效提高转基因植株对抗逆水平的基因，会降低转基因植物的生物量，导致转基因植物的生物量，导致产量降低产量降低WRKY45在水稻和拟南芥中高表达，有效地提高转基因植在水稻和拟南芥中高表达，有效地提高转基因植株株抗干旱抗干旱能力，且未引起任何转基因植物在其形态发生、能力，且未引起任何转基因植物在其形态发生、花器官发育、授粉特征、结实率及最终产量等指标没有任花器官发育、授粉特征、结实率及最终产量等指标没有任何降低，相反还有何降低，相反还有一定程度的改善一定程度的改善一个重要
14、的水稻抗干旱功能基因一个重要的水稻抗干旱功能基因1010有助心脏免受高脂饮食伤害的基因突变有助心脏免受高脂饮食伤害的基因突变Science2008.12ANullMutationinHumanAPOC3ConfersaFavorablePlasmaLipidProfileandApparentCardioprotectionAPOC3，NullMutation，表达正常数量一半的，表达正常数量一半的apoC-III甘油三酸酯的水平低甘油三酸酯的水平低higherlevelsofHDL-cholesterol高密度脂蛋白高密度脂蛋白lowerlevelsofLDL-cholesterol不容易发
15、生心血管性疾病不容易发生心血管性疾病研发以研发以apoc-III或编码或编码apoc-III的基因为标靶的药物，用于的基因为标靶的药物，用于治疗心脏病治疗心脏病1111爱吃爱吃垃圾食品垃圾食品可能是基因变异作怪可能是基因变异作怪NEJM：359:2558-2566December11,2008AnObesity-AssociatedFTOGeneVariantandIncreasedEnergyIntakeinChildrenFTO基因发生变异基因发生变异这类肥胖与新陈代谢率、运动量、摄食量无关这类肥胖与新陈代谢率、运动量、摄食量无关倾向于选择更不健康、更易致胖食物倾向于选择更不健康、更易致胖
16、食物健康饮食健康饮食经常运动经常运动1212发现心房颤动和猝死致病新基因发现心房颤动和猝死致病新基因Cell,135,2008.XianqinZhang,ShenghanChenMutationinNuclearPoreComponentNUP155LeadstoAtrialFibrillationandEarlySuddenCardiacDeath五代成员五代成员的大型房颤疾病家系进行遗传分析，七个心脏病患者，的大型房颤疾病家系进行遗传分析，七个心脏病患者，其中五人不到两岁发生猝死，患者体内其中五人不到两岁发生猝死，患者体内NUP155基因存在突变基因存在突变基因基因NUP155的突变会导致
17、房颤和猝死的突变会导致房颤和猝死NUP155编码编码核孔复合物核孔复合物组分组分主要功能：控制遗传物质主要功能：控制遗传物质mRNA由细胞核到细胞质的转运由细胞核到细胞质的转运控制一些重要蛋白质由细胞质到细胞核的转运。控制一些重要蛋白质由细胞质到细胞核的转运。NUP155-处于上游的位置调控基因、新的导致房颤和猝死的分子靶点、处于上游的位置调控基因、新的导致房颤和猝死的分子靶点、一个全新的分子通路一个全新的分子通路对房颤和猝死进行对房颤和猝死进行分子诊断分子诊断，创立基因诊断，创立基因诊断试剂试剂盒，预防房颤盒，预防房颤和猝死和猝死为开发为开发治疗治疗房颤和猝死等心脏病提供了新的策略和靶点房颤
18、和猝死等心脏病提供了新的策略和靶点1313睡眠基因突变增加糖尿病风险睡眠基因突变增加糖尿病风险Nature Genetics，2008.12，ValeriyaLyssenko，LeifGroopCommonvariantinMTNR1Bassociatedwithincreasedriskoftype2diabetesandimpairedearlyinsulinsecretion退黑激素退黑激素帮助调节睡眠模式帮助调节睡眠模式睡眠较少的人容易罹患睡眠较少的人容易罹患糖尿病糖尿病和和肥胖症肥胖症生理节奏紊乱的实验室小鼠则更容易体重增加生理节奏紊乱的实验室小鼠则更容易体重增加编码人体退黑激素受体
19、的基因编码人体退黑激素受体的基因MTNR1B变异变异1414确定一种新抑癌基因确定一种新抑癌基因PNAS，2008，Zao-zhongSu，PaulB.FisherCloningandcharacterizationofSARI(suppressorofAP-1,regulatedbyIFN)SARI递送到癌症细胞，癌细胞停止分裂并死亡递送到癌症细胞，癌细胞停止分裂并死亡SARIexpressionwasinduced2hafterIFN-OverexpressionofSARIinhibitedgrowthandinducedapoptosisincancercells,butnotinno
20、rmalcells.SARIinteractedwithc-Junviaitsleucinezipper,resultingininhibitionofDNAbindingofactivatorprotein(AP-1)complexandconsequentlyAP-1-dependentgeneexpression.1515Science：2008年十大科学进展年十大科学进展PNAS：确定一种新抑癌基因：确定一种新抑癌基因Cell：应用：应用RNAi技术检测抑癌基因技术检测抑癌基因Nature：美科学家首次测序癌症患者基因组：美科学家首次测序癌症患者基因组NatureGenetics：特殊
21、基因突变增加脑动脉瘤风险：特殊基因突变增加脑动脉瘤风险NatureGenetics：基因变异可能增加患肺癌几率：基因变异可能增加患肺癌几率Nature：发现促使肺癌发生的：发现促使肺癌发生的26个基因个基因NatureGenetics：两种与皮肤基细胞癌相关新变异：两种与皮肤基细胞癌相关新变异JAMA：基因变异与结肠直肠癌风险降低有关联：基因变异与结肠直肠癌风险降低有关联CCR：汉族女性乳腺癌基因易感性研究新进展：汉族女性乳腺癌基因易感性研究新进展JAMA：候选基因多态性与肿瘤遗传易感性的分析：候选基因多态性与肿瘤遗传易感性的分析BJC：科学家鉴别出儿童脑癌基因：科学家鉴别出儿童脑癌基因Nat
22、ure：与儿童神经母细胞瘤相关的变异：与儿童神经母细胞瘤相关的变异1616NatureGenetics：普通基因变异增加乳腺癌风险：普通基因变异增加乳腺癌风险基因差异致男性更易患肝癌基因差异致男性更易患肝癌Science：发现易患结直肠癌的遗传因子：发现易患结直肠癌的遗传因子CancerCell：两种基因活跃会帮助癌细胞扩散：两种基因活跃会帮助癌细胞扩散AJHG：乳腺癌易感性的遗传学新发现：乳腺癌易感性的遗传学新发现NatureGenetics：肤色基因与癌症易感性有关：肤色基因与癌症易感性有关Cell：寻找癌症相关基因的新方法：寻找癌症相关基因的新方法CancerResearch：发现乳腺癌
23、致病基因：发现乳腺癌致病基因NatureGenetics：可诱发乳腺癌的变异基因：可诱发乳腺癌的变异基因台湾研究团队找到肝癌关键基因台湾研究团队找到肝癌关键基因nature：基因影响肺癌的迄今最有力证据：基因影响肺癌的迄今最有力证据Genomics：NPM1变异可作为临床癌症诊断指示变异可作为临床癌症诊断指示NatureGenetics：首个种族特异性结肠癌基因变异确定：首个种族特异性结肠癌基因变异确定AJHG：研究发现新的结直肠癌易感基因：研究发现新的结直肠癌易感基因Science：基因组大规模筛选新技术助力癌症研究：基因组大规模筛选新技术助力癌症研究1717查明中国人肺癌易感基因查明中国人
24、肺癌易感基因Cancer2008Geneticsusceptibilityoflungcancerassociatedwithcommonvariantsinthe3untranslatedregionsoftheadenosinetriphosphate-bindingcassetteB1(ABCB1)andABCC1candidatetransportergenesforcarcinogenexport复旦大学复旦大学遗传工程实验室遗传工程实验室卢大儒卢大儒教授联合美国研究人员教授联合美国研究人员中国东南部中国东南部500名肺癌患者和名肺癌患者和517名未患肺癌者名未患肺癌者31%患者患者
25、ABCB1基因发生变异，基因发生变异，27%患者患者ABCC1基因发生变基因发生变异，非癌症患者中，变异分别只有异，非癌症患者中，变异分别只有15%和和12%ABCB1和和ABCC1的作用：去除肺部致癌物质，防止吸入毒素导致肺癌的作用：去除肺部致癌物质，防止吸入毒素导致肺癌1818发现神经母细胞瘤关键基因发现神经母细胞瘤关键基因Cancer Cell,15(1),January2009StabilizationofN-MycIsaCriticalFunctionofAuroraAinHumanNeuroblastoma神经母细胞瘤神经母细胞瘤是一种可致命的小儿恶性肿瘤，占患是一种可致命的小儿恶
26、性肿瘤，占患癌症而死儿童癌症而死儿童15%，存活率只有，存活率只有40%德国乌兹堡大学的德国乌兹堡大学的MartinEilers等对等对200种种基因进基因进行了筛查行了筛查AURKA基因产物为基因产物为MYCN的基因提供养料的基因提供养料MYCN基因对神经母细胞瘤生长起关键作用基因对神经母细胞瘤生长起关键作用发现为开发新药攻克神经母细胞瘤提供了希望发现为开发新药攻克神经母细胞瘤提供了希望1919发现导致乳腺癌细胞扩散基因发现导致乳腺癌细胞扩散基因Cancer Cell，Volume15,Issue1,9-20，MichaelReiss，YibinKangMTDHActivationby8q2
27、2GenomicGainPromotesChemoresistanceandMetastasisofPoor-PrognosisBreastCancerMTDH基因：基因：富有攻击力的肿瘤中，富有攻击力的肿瘤中，过度活跃过度活跃或被过度表达或被过度表达使肿瘤细胞紧紧附着在发病区域血管上使肿瘤细胞紧紧附着在发病区域血管上增加了癌细胞增加了癌细胞扩散扩散几率几率大大减弱抗癌药物的作用，使肿瘤细胞产生耐药性大大减弱抗癌药物的作用，使肿瘤细胞产生耐药性阻止癌细胞扩散相当重要：癌细胞没有扩散的病人中，超过阻止癌细胞扩散相当重要：癌细胞没有扩散的病人中，超过98%的病人能存活的病人能存活5年年以上；在癌细
28、胞已经扩散的病人中，只以上；在癌细胞已经扩散的病人中，只有有27%的人的人能够存活能够存活针对该基因研发新药物将具有广阔前景针对该基因研发新药物将具有广阔前景2020NatureGenetics：新发现：新发现6个基因影响肥胖个基因影响肥胖烟酒致癌率与变异基因有关烟酒致癌率与变异基因有关Nature：与黑素瘤相关的基因突变：与黑素瘤相关的基因突变PNAS：发现心脏疾病相关基因：发现心脏疾病相关基因Diabetes：发现：发现2种糖尿病易感基因种糖尿病易感基因GenomeResearch：发现结核病关键基因：发现结核病关键基因PLoSBiology：发现抗癌基因群：发现抗癌基因群Cell：发现负
29、责脂肪转化基因：发现负责脂肪转化基因2121NatureGenetics：发现多个高血压相关基因：发现多个高血压相关基因PLoSGenet：发现：发现II型糖尿病新致病基因及型糖尿病新致病基因及其抑制因子其抑制因子CellMetabolism：确认：确认20种调节胆固醇的基种调节胆固醇的基因因Nature：找到自闭症易感基因：找到自闭症易感基因NatureReviewsGenetics：解密：解密41000个水个水稻基因的功能稻基因的功能PNAS：水稻起源于中国，基因组研究人员作：水稻起源于中国，基因组研究人员作出结论出结论Nature：生长素与细胞分裂素间的协同：生长素与细胞分裂素间的协同2222
