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1、儿童系统性血管炎的诊治1概概 念念血管炎是全身各血管的炎症性疾病，为一全身性疾病，病变可累及各系统、器官的大、中、小动脉、毛细支气管及小静脉，故称为系统性血管炎（Systemic Vasculitis） 。共同病理特征：血管壁纤维素样坏死和（或)肉芽肿形成。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。2 3 4 大血管指主动脉及其大分支,如肢体分支、头颈部分支。中等血管指主要的内脏动脉,如肾脏、肝脏、冠脉、肠系膜动脉等。小血管指微静脉、毛细血管、微动脉及实质性器
2、官的末梢动脉与微动脉连接的部位。5大血管炎巨细胞(颞)动脉炎giant cell (temporal) arteritis 主动脉及其分支的肉芽肿性动脉炎,好发于颈动脉的颅外分支。常常累及颞动脉,主要见于50岁以上患者,常伴有风湿性多肌痛大动脉炎Takayasu arteritis 主动脉及其分支的肉芽肿性炎症,主要见于50岁以下的患者孤立中枢神经系统血管炎Isolated CNS Angiitis 局限性中枢神经系统的血管炎，少见，平均发病年龄40岁以上，确诊需行脑血管造影，软脑膜及小楔形脑皮层活检Cogans综合征 非梅毒性角膜炎伴前庭听觉功能障碍，可伴系统损害:发热、体重下降、关节炎、皮
3、疹，神经系统损害6中血管炎 结节性多动脉炎polyarteritis nodosa 中等或小动脉的坏死性炎症,不伴肾小球肾炎或微动脉、毛细血管或微静脉的炎症 川崎病Kawasaki disease 累及大、中、小动脉的动脉炎,并伴有粘膜皮肤淋巴结综合征。常常累及冠状动脉,主动脉和静脉也可受累,常发生于儿童期。7小血管炎韦格内肉芽肿Wegener granulomatosis 肉芽肿性炎症累及呼吸道,坏死性血管炎侵害小中等血管(毛细血管、微静脉、微动脉和动脉)。常常伴有坏死性肾小球肾炎Churg-Strauss综合征 含有大量嗜酸性细胞和肉芽肿性炎症累及呼吸道,坏死性血管炎侵害小中等血管,并伴有
4、哮喘和嗜酸性粒细胞增多症8 显微镜下多血管炎microscopic polyangiitis(显微镜下多动脉炎) (microscopic polyarteritis) 坏死性血管炎,很少或没有免疫复合物沉积,主要侵害小血管(毛细血管、微静脉或微动脉),也可累及小中等动脉。坏死性肾小球肾炎很常见,肺脏的毛细血管炎也常见Degos综合征 是一种系统性坏死性血管炎,表现为血管炎性改变,血栓栓塞性改变,造成皮肤、胃肠道、中枢神经系统等全身多脏器缺血性坏死。皮肤组织病理学特点为:表皮萎缩,真皮下楔形坏死,血管内皮增殖,血管内膜增厚,血管壁纤维素样坏死,血栓形成,管腔狭窄甚至闭塞,血管周围淋巴细胞、中性
5、粒细胞浸润。9 过敏性紫癜Henoch-Schonlein purpura 以IgA为主的免疫复合物沉积的血管炎,主要侵害小血管(毛细血管、微静脉或微动脉)。典型者累及皮肤、肠道和肾小球,并伴有关节痛或关节炎。原发性冷球蛋白血症性血管炎 essential cryoglobulinemic angiitis 以冷球蛋白为主的免疫复合物沉积的血管炎,主要侵害小血管(毛细血管、微静脉或微动脉),并伴有血清冷球蛋白阳性。常累及皮肤和肾小球。 皮肤白细胞破碎性血管炎 cutaneous leukocytoclastic angiitis 局限于皮肤的白细胞破碎的血管炎,不伴系统性血管炎或肾小球肾炎。1
6、0其它Burger病,系闭塞性血栓性脉管炎，主要累及四肢中小动静脉,以下肢多见，其临床特点为患肢疼痛,间歇性跛行,受累动脉波动减弱或消失,伴游走性血栓性浅表静脉炎。11病因与发病机制病因与发病机制大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。 血管直接感染所致血管直接感染所致:如奈瑟菌感染、结核、梅毒、疱疹病毒性血管炎、如奈瑟菌感染、结核、梅毒、疱疹病毒性血管炎、洛矶山斑疹热等。洛矶山斑疹热等。 免疫性损伤所致免疫性损伤所致 免疫复合物介导的免疫复合物介导的:感染诱发的免疫复合物血管炎感染诱发的免疫复合物血管炎(如乙肝、丙肝、如乙肝、丙肝、
7、链球菌感染链球菌感染);过敏性紫癜过敏性紫癜;冷球蛋白血症性血管炎冷球蛋白血症性血管炎;狼疮性血管炎狼疮性血管炎;类风类风湿性血管炎湿性血管炎;血清病血管炎血清病血管炎;与恶性肿瘤相关的血管炎与恶性肿瘤相关的血管炎;白塞病白塞病;持久隆持久隆起红斑起红斑;药物引起的血管炎药物引起的血管炎,如磺胺药。如磺胺药。 由抗体直接攻击介导的血管炎由抗体直接攻击介导的血管炎:如肉芽肿病如肉芽肿病(川川崎肉芽肿病崎肉芽肿病)。 与抗中性粒细胞胞质抗体相关的血管炎与抗中性粒细胞胞质抗体相关的血管炎:肉芽肿肉芽肿;-综合征综合征;显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎;某些药物所致。某些药物所致。 细胞介导的细胞介导
8、的:如同种移植急性细胞性排斥反应。如同种移植急性细胞性排斥反应。 机制不明的血管炎机制不明的血管炎:如颞动脉炎、动脉炎、结节性多动脉炎。如颞动脉炎、动脉炎、结节性多动脉炎。12临床表现一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。13临床表现肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血
9、小板减少、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性14临床表现 系统性血管炎无特异性的临床表现 上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。15抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA)抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮
10、和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。16抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA)免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA的水平还与疾病的活动性有关。17抗内皮细胞抗体与血管炎相关
11、性AECA阳性率阳性率%临床特点临床特点SLE硬皮病硬皮病 RA77（39-93）与狼疮肾炎相关与狼疮肾炎相关 。39（30-64）肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。 并血管炎并血管炎66（63-77）20（11-28） 无血管无血管 炎炎 皮肌炎皮肌炎44与肺损有关。与肺损有关。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病川崎病80（40-92）68（65-72）与病活动性相关。与病活动性相关。与病活动性相关。与病活动性相关。白塞病白塞病28（18-51）大动脉炎大动脉炎95与病活动性相关。与病活动性相关。18抗中性粒细胞细胞浆抗体抗中性粒细胞细胞浆抗体（Ant
12、ineutrophil Cytoplasmic Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCAAntibody, ANCA） ANCA的靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing prot
13、ein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）19ANCA分型ANCA分为：细胞浆型 (cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3; 核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。20ANCA相关血管炎这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；它们合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白Ig沉积）相似；有时还有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。 21ANCAPR3-AN
14、CA和MPO-ANCA只能在几种疾病检出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA的敏感性波动于50% 90%。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人。 22ANCA相关疾病结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。 这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非PR3-AN
15、CA和非MPO-ANCA。 ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非PR3和非MPO的，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）23ANCA相关疾病ANCA假阳性反应的重要因素是药物，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。二甲胺四环素还可造成可逆性自身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。 24ANCA近来
16、研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关的血管炎具有很高的特异性。25血管炎的病理诊断 血管炎可以累及体内任何血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。 这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。26血管炎的特殊表现动脉瘤 大动脉炎（Takayasu Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉炎 结节性多动脉炎（典型结节性多动脉炎） 白塞氏病27血管炎的特殊表现咯血 大动脉炎（Takayasu Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉 韦格纳肉芽肿 Churg-
17、Strauss综合征 显微镜下多血管炎 白塞氏病28血管炎的特殊表现心梗 大动脉炎（Takayasu Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎 白塞氏病29血管炎的特殊表现肺毛细血管炎和肺间质纤维化: 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎30诊 断如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性
18、；抗内皮细胞抗体阳性；31血管炎诊断SKLEN临床表现S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断32儿童常见的系统性血管炎大血管炎： (高安)动脉炎(大动脉炎)占儿童期原发性系统性血管炎第三位,累及主动脉及其主要分支和肺动脉。病因不清,可能为某种诱因如感染等激发了机体的自身免疫反应,免疫复合物、抗内皮细胞抗体等参与内皮细胞的活化,黏附因子表达,最终形成细胞介导的血管损伤。 组织学特征：从血管壁外膜到内膜的全层动脉炎。 临床表现：与成人
19、类似,急性期有乏力、倦怠、盗汗、发热、关节肌肉疼痛等全身症状;慢性期血管狭窄会出现缺血症状。高血压为儿童最常见症状之一。75%肾动脉受累,71%腹主动脉受累。33大动脉炎诊断：靠动脉造影证实有血管狭窄、闭塞或动脉瘤。近来无创影像技术如核磁共振成像(),磁共振血管造影、多普勒超声、正电子发射计算机断层显像、等可提供血管壁的解剖和生物学变化,有助于早期诊断。评估病情活动度指标血沉是最常用的,但并不可靠,组织学证实血沉正常者中40%以上仍有活动，,白介素 6或许为一个更敏感的评价指标。34大动脉炎治疗:急性期(成人经验)开始给予足量激素,13个月后隔日给药,以后逐渐减量至停药。病情持续活动或激素依赖
20、者加用甲氨喋呤,环磷酰胺()作为二线药物;慢性期短的血管狭窄如肾动脉狭窄可行血管成形术,长的节段性狭窄及闭塞需外科分流手术。35中血管炎川崎病： 川崎病又称黏膜皮肤淋巴结综合征,是儿童最常见的血管炎之一,也是发达国家小儿后天获得性心脏病最常见的原因。发病85%在5岁以下,平均年龄不到2岁。 病因:可能为感染因素如衣原体、溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、耶尔森菌、19病毒、病毒、逆转录病毒等促发易感个体出现了异常的免疫级联反应。36川崎病 组织学：可见肌性动脉、毛细血管和小静脉受累,血管内皮细胞表达多种活化产物。病理显示炎症起于微血管,扩展到较大血管如冠状动脉,吞噬细胞浸润,致死病例可见到血管壁内有
21、分泌的浆细胞聚集。 诊断:依赖6条非特异性的临床表现,不典型或不完全型屡见报道,10%合并冠状动脉瘤()的患儿未达到诊断标准。为川崎病最严重的合并症。静脉免疫球蛋白()治疗后仍有5%患儿出现。 高危因素：年龄8岁，反应蛋白、乳酸脱氢酶及胆红素水平显著升高预示对反应不佳;治疗后白细胞和反应蛋白水平仍持续升高为一独立的危险因素。37川崎病的治疗IVIG:在10内应用会使的发生率降低80%;约10%病人在治疗48后再度发热,可给予第2剂2/甲基强的松龙: ;1/3病人无效,可选择大剂量30/冲击治疗13;其他：对复发性难治性病例,个例报道有试用环孢菌素,抗氧化剂,抗血小板糖基化蛋白受体等治疗方法,尚
22、在探索阶段。38川崎病预后 无冠状动脉病变者一般预后良好,但脂代谢的改变可持续数年。50%可逐渐消退,但可能遗留慢性冠状动脉功能不全或持续性血管舒缩功能障碍;8发生狭窄或闭塞的危险性大大增加。39结节性多动脉炎结节性多动脉炎()儿童少见,成人7%30%由、型肝炎病毒感染诱发,儿童并非如此。受累血管为中小动脉,常见于血管的分叉之处,大小与川崎病类似,但其特点为坏死性,节段性浸润。 病理：除血管内弹力膜破坏外,以血管壁的纤维素样坏死、闭塞为其特征。 血管造影显示内脏血管如肠系膜、肾脏、中枢神经的血管呈串珠样改变,动脉瘤形成。40结节性多动脉炎的诊断 诊断:临床多有皮肤损害(如网状青斑、触痛结节、紫
23、癜等),发热,肌肉关节痛,腹痛等。血清炎症反应产物升高。仅有皮肤损害无重要脏器受损者为皮肤型,儿童皮肤型多为良性病程,预后好,但可复发;伴有内脏损害者为经典型,可累及肾脏、肠系膜、脑,轻重不一,严重者可出现胃肠道梗塞,急性肾衰,脑血管意外等。确诊要依靠造影或组织学的特征性改变。可发现串珠样病变或动脉瘤,但肠系膜、肾脏、中枢神经的血管损害需造影证实。41结节性多动脉炎的治疗 儿童皮肤型对激素和非甾体抗炎药反应良好;经典型治疗要结合病因考虑,乙型肝炎病毒相关性采用抗病毒、激素、血浆置换的联合治疗方案可取得满意疗效;有助于控制病情,但对提高生存率无助;合并肠穿孔、出血、消化道梗塞、胰腺炎时需外科手术
24、,预后差42小血管炎过敏性紫癜： 为儿童期最常见的血管炎。病因不清,约50%患儿有前驱期上感史,近期有报道本病与其他疾病如风湿热、结核、结肠炎等相关。患儿型抗内皮细胞抗体升高,可能与血管炎损害有关。白介素 1受体拮抗基因多态性与肾脏损害相关。 典型临床表现为突出皮肤表面的紫癜、关节和胃肠道症状。年幼儿和年长儿不同,2岁以下儿童肾脏受累少见,皮下水肿多见。85%患儿有胃肠道受累,表现为急性腹痛、恶心、呕吐、胃肠道出血。最近报道其他少见并发症如颅内出血、肺出血、眼眶下血肿、双侧视网膜中央动脉闭塞。43过敏性紫癜内镜下显示红肿、出血、侵蚀、溃疡等黏膜病变,十二指肠第二段较球部病变明显,胃、空肠、结肠
25、、直肠侵蚀少见。组织学：非特异性炎症,毛细血管内沉积。肾脏损害的发生率为10%50%,9岁以上儿童更易发生,总体预后好,但1.1%4.5%可持续,不到1%的病例可进展为终末期肾衰竭。组织学可见到从微小病变到严重的新月体型肾炎。电镜显示系膜、内皮下、上皮下电子致密物沉积。免疫荧光显示、3、 、纤维素和备解素广泛沉积。44过敏性紫癜的诊断诊断:依赖于临床症状和体征。皮肤活检(对诊断并非必需)显示白细胞破碎性血管炎。其他血管炎综合征或风湿性疾病如抗磷脂综合征起病可与过敏性紫癜类似需鉴别。治疗：支持疗法，腹痛病人选择激素，重症病人考虑应用丙球。45 合并紫癜性肾炎的高危因素有:年龄4岁,消化道出血,皮
26、疹持续1个月以上,凝血因子活力90%;水平随病程而变化,但对个体患者的动态检测不能评估病情和预测复发,仅靠滴度的升高无法作为用药或加量的指证。50韦格纳肉芽肿的治疗治疗:应该个体化。累及主要器官(如肺、肾、神经、眼)时,成人采用激素加细胞毒药物的联合治疗;儿童诱导缓解阶段治疗同成人,维持阶段可用小剂量激素加氨甲蝶呤和复方新诺明。患儿多见声门下狭窄,并且对免疫抑制剂无反应,可采用长效激素气管内扩张注射。51显微镜下多血管炎国际命名共识会议将该病定义为累及小血管的坏死性血管炎,无或少免疫沉积,与有许多相似之处。 主要临床特征包括肾小球肾炎,肺出血,多发性单神经炎,发热等,阳性率为40%80%,诊断
27、需活检证实。52显微镜下多血管炎诊断:活检证实小血管或小 中动脉非肉芽肿形成的坏死性血管炎。肺出血者肺组织病理显示肺泡毛细血管炎,有血液渗入肺泡腔,但免疫荧光无线性沉积(与肺出血肾炎综合征鉴别)。肾组织活检病理与相似,为节段性坏死性肾小球肾炎。治疗:有肺、肾、神经等重要器官受累的,用激素联合免疫抑制剂治疗。53 综合征以哮喘、发热、高嗜酸细胞血症,系统性血管炎为特征;可发生于任何年龄,男女发病无差异;发病率为3/100万。组织学特征为组织嗜酸细胞浸润,血管外过敏性肉芽肿,小血管坏死性血管炎。按自然病程可分为3期:前驱期,表现过敏性鼻炎和哮喘;嗜酸细胞增多症期;血管炎期,出现神经、肺、心脏、胃肠
28、道和肾脏损害。54 综合征临床表现:发热,肺浸润,皮肤血管炎(皮下结节),心包炎(充血性心力衰竭),外周神经病变,胃肠道血管炎,关节痛或关节炎,肾脏损害(肾活检显示局灶性节段性坏死性肾小球肾炎,有或无新月体形成,免疫荧光阴性)。实验室检查:贫血,白细胞增多,外周血嗜酸细胞血症,阳性率在50%以上。55 诊断:哮喘或过敏性鼻炎患儿合并嗜酸细胞血症,出现多脏器损害症状时需考虑本病,皮肤、肾脏、肌肉、肺活检显示坏死性血管炎,肉芽肿形成,嗜酸细胞浸润可证实。阳性有助于诊断。治疗:激素有效,但血管炎缓解后哮喘仍持续,影响激素的减停。有危及生命的脏器损害者可加用免疫抑制剂如。预后:与有无重要脏器如心脏、胃肠道、中枢神经系统、肾脏等损害有关,超过2个以上脏器受累的存活率为63%,无上述脏器损害的为88%。心脏受累是死亡的主要原因。56
