抗微生物药的合理应用课件

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1、抗微生物药的合理应用抗微生物药的合理应用概念概念抗微生物药：具有杀菌或抑菌活性，主要抗微生物药：具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺等化学药供全身应用的各种抗生素和磺胺等化学药物。物。抗生素：生物来源的具有杀菌或抑菌活性，抗生素：生物来源的具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种化学药物主要供全身应用的各种化学药物。细菌耐药性问题日显突出：细菌耐药性问题日显突出： 人类自身的滥用（医生、病人）人类自身的滥用（医生、病人） 畜牧养殖业的滥用畜牧养殖业的滥用 免疫抑制剂的广泛应用免疫抑制剂的广泛应用 抗菌药物研制速度相对缓慢抗菌药物研制速度相对缓慢合理应用抗菌药物的三个要素合理应用

2、抗菌药物的三个要素对临床微生物学的了解对抗菌药物的了解对机体生理病理免疫状态的了解抗微生物药的药代动力学（抗微生物药的药代动力学（1）抗微生物药的体内过程抗微生物药的体内过程吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄抗微生物药的药代动力学（抗微生物药的药代动力学（2）一般药物口服后一般药物口服后一般药物口服后一般药物口服后1-21-2小时，肌注后小时，肌注后小时，肌注后小时，肌注后0.5-10.5-1小时血浓度达峰值小时血浓度达峰值小时血浓度达峰值小时血浓度达峰值口服吸收好口服吸收好阿莫西林阿莫西林1-2代头孢代头孢多数氟奎诺酮类多数氟奎诺酮类磺胺类磺胺类多西环素多西环素氯霉素氯霉素异烟肼、利福平异烟肼

3、、利福平甲硝唑甲硝唑氟胞嘧啶氟胞嘧啶口服吸收差口服吸收差氨基糖苷类氨基糖苷类多粘菌素多粘菌素万古霉素万古霉素两性霉素两性霉素B青霉素类多可被胃酸青霉素类多可被胃酸破坏破坏抗微生物药的药代动力学（抗微生物药的药代动力学（3）分布：一般血供丰富组织浓度高，脑脊液、分布：一般血供丰富组织浓度高，脑脊液、骨骼、前列腺浓度低骨骼、前列腺浓度低骨组织骨组织：克林霉素、磷霉素、奎诺酮类：克林霉素、磷霉素、奎诺酮类前列腺前列腺：奎诺酮类、大环内酯类、四环素类：奎诺酮类、大环内酯类、四环素类脑脊液脑脊液：红霉素、林可霉素、氨基糖苷类、两性霉素红霉素、林可霉素、氨基糖苷类、两性霉素B等通等通过差；过差；氯霉素、磺

4、胺、异烟肼透过好，其他炎症时有一定氯霉素、磺胺、异烟肼透过好，其他炎症时有一定透过透过血浆蛋白结合率高者不易通过各种屏障血浆蛋白结合率高者不易通过各种屏障抗微生物药的药代动力学（抗微生物药的药代动力学（4）代谢和排泄：代谢和排泄：多数经肝脏代谢，经肾脏排泄；多数经肝脏代谢，经肾脏排泄；蛋白结合率高者血液透析无法清除蛋白结合率高者血液透析无法清除大部分药物经肾脏排泄：-内酰胺类大多数品种、氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度抗生素的作用机制抗生素的作用机制阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成

5、阻断细胞壁的合成B B B B内酰胺类、万古霉素、内酰胺类、万古霉素、内酰胺类、万古霉素、内酰胺类、万古霉素、杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽损伤细胞浆膜影响通透性损伤细胞浆膜影响通透性损伤细胞浆膜影响通透性损伤细胞浆膜影响通透性多粘菌素、两性霉素和制霉多粘菌素、两性霉素和制霉多粘菌素、两性霉素和制霉多粘菌素、两性霉素和制霉菌素菌素菌素菌素阻断阻断RNA DNARNA DNA的合成的合成 喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平阿糖腺苷、新生霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇乙胺丁醇 甲硝唑甲硝唑影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺类、异菸肼磺胺类、异菸肼乙胺丁醇乙胺丁醇 阻断核糖体蛋白合成阻断核糖体蛋白合成氨基糖苷类、

6、四环素、氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素红霉素和氯霉素叶酸核糖体核酸抗生素耐药性的产生抗生素耐药性的产生染色体介导的耐药，即天然或突变所导致染色体介导的耐药，即天然或突变所导致的耐药的耐药染色体外染色体外DNADNA介导的耐药，及质粒介导的耐介导的耐药，及质粒介导的耐药或称获得性耐药药或称获得性耐药耐药性发生的机制耐药性发生的机制细菌产生灭活酶或钝化酶细菌产生灭活酶或钝化酶抗生素渗透障碍抗生素渗透障碍抗生素作用靶位改变（抗生素作用靶位改变（MRSAMRSA，methicillin-resistant staphylococcus methicillin-resistant staphyloc

7、occus aureusaureus）其他：如主动外排，拮抗物产量增加等其他：如主动外排，拮抗物产量增加等其中以灭活酶或钝化酶占重要地位其中以灭活酶或钝化酶占重要地位细菌产生的灭活酶或钝化酶细菌产生的灭活酶或钝化酶 内酰胺酶（内酰胺酶（ -lactamase-lactamase）：由染色体或质粒）：由染色体或质粒介导，水解介导，水解 内酰胺环的酰胺连接点，使之失去抗内酰胺环的酰胺连接点，使之失去抗菌活性。菌活性。ESBL:ESBL: 超广谱超广谱-内酰胺酶、内酰胺酶、 经质粒介导的酶经质粒介导的酶, , 对三对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为 大肠

8、杆菌大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌和肺炎克雷伯杆菌AmpCAmpC酶：或称酶：或称Bush 1Bush 1型型 内酰胺酶，染色体介导，内酰胺酶，染色体介导，对所对所有三代头孢菌素耐药，并不被酶抑制剂抑制，代表为有三代头孢菌素耐药，并不被酶抑制剂抑制，代表为阴沟肠杆菌、产气肠杆菌及枸橼酸杆菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌及枸橼酸杆菌金属酶：嗜麦芽单胞菌产生，水解包括泰能在内的所金属酶：嗜麦芽单胞菌产生，水解包括泰能在内的所有头孢菌素，宜应用磺胺、特美汀或喹诺酮类有头孢菌素，宜应用磺胺、特美汀或喹诺酮类抗生素的分类内酰胺类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头酶素类头酶素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环内酰胺类

9、 氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类多肽类四环素类氯霉素类利福霉素磺胺类 -内酰胺类内酰胺类 -内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类 作用于革兰作用于革兰阳性球菌阳性球菌和阴性球菌的青霉素和阴性球菌的青霉素( (青霉素青霉素G G、青霉素、青霉素V)V)耐青霉素酶的青霉素耐青霉素酶的青霉素( (甲氧西林、苯唑西林、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林氯唑西林、双氯西林、氟氯西林) )广谱青霉素广谱青霉素( (氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林) )抗假单胞菌广谱青霉素抗假单胞菌广谱青霉素( (替卡西林、哌拉西替卡西林、哌拉西林林) )作用于革兰阴性菌的青霉素作用于革兰阴性菌的青霉素( (美

10、西林、替莫美西林、替莫西林西林) ) 代表性抗菌素及其抗菌谱代表性抗菌素及其抗菌谱青霉素青霉素G G ： 主要针对主要针对G G菌，少数菌，少数G G菌亦有菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效效，对消化链球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效效氨苄氨苄/ /羟氨苄青霉素：羟氨苄青霉素： 对对G G和和G G菌均有效，菌均有效，因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：

11、替卡西林： 主要对主要对G G菌有效，对假单胞菌菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性有良好的抗菌活性 一代头孢菌素一代头孢菌素一一代代头头孢孢菌菌素素：主主要要有有头头孢孢唑唑林林、头头孢孢氨氨苄、头孢拉定苄、头孢拉定特点特点 对对G+G+包包括括青青霉霉素素敏敏感感或或耐耐药药的的产产酶酶的的金金葡葡菌菌抗抗菌菌作作用用优于第二代和第三代头孢菌素优于第二代和第三代头孢菌素对金葡菌产生的对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代内酰胺酶稳定性大于二、三代对对G-G-杆菌产生的杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效对绿脓杆菌和多数厌

12、氧菌（脆弱类杆菌）无效某些一代品种有一定的肾毒性某些一代品种有一定的肾毒性二代头孢菌素二代头孢菌素对对革革兰兰阳阳性性菌菌的的作作用用相相当当于于或或略略逊逊于于第第一一代头孢菌素代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素，强，而逊于第三代头孢菌素，脆弱类杆菌、脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌耐药绿脓杆菌和不动杆菌耐药对对 内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢仅头孢呋辛能透过血脑屏障呋辛能透过血脑屏障三代头孢菌素三代头孢菌素对革兰阴性肠杆菌

13、科细菌有强大抗菌活性对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性对革兰阴性菌产生的对革兰阴性菌产生的 内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1 1、2 2代头孢菌素差代头孢菌素差头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性性三代头孢菌素三代头孢菌素头孢噻肟头孢噻肟( (凯福隆凯福隆) ) 体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的原药的1010，但仍优于第，但仍优于第2 2代头孢菌素，与原药代头孢菌素

14、，与原药一起对抗感染有协同作用一起对抗感染有协同作用体内组织分布广、脑膜通透好体内组织分布广、脑膜通透好 头孢曲松头孢曲松( (头孢三嗪，菌必治头孢三嗪，菌必治) ) 抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似血清消除半衰期血清消除半衰期7 7小时，具有长效作用，每天小时，具有长效作用，每天用药一次用药一次脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度三代头孢菌素三代头孢菌素头孢哌酮头孢哌酮( (先锋必先锋必) ) 除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿性菌和

15、革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿抗菌活性较其他抗菌活性较其他3 3代头孢菌素弱代头孢菌素弱60608080的给药量经胆汁排出的给药量经胆汁排出头孢他啶头孢他啶( (复达欣、凯复定复达欣、凯复定) ) 对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用对绿脓杆菌有强大抗菌作用对不动杆菌的作用优于头孢噻肟对不动杆菌的作用优于头孢噻肟与阿米卡星合用对与阿米卡星合用对8080菌株的活性增加，有明显协同菌株的活性增加，有明显协同作用作用四代头孢菌素四代头孢菌素与与第第三三代代头头孢孢相相比比，其其主主要要药

16、药效效学学优优点点是是对对AmpCAmpC酶酶稳稳定定，对对部部分分产产ESBLESBL的的细细菌菌有有效效，但但不不及及碳碳青青霉烯类。霉烯类。 头孢吡肟头孢吡肟( (马斯平马斯平) ) 对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBPPBP的亲和力更高的亲和力更高对染色体及质粒介导的对染色体及质粒介导的 内酰胺酶（内酰胺酶（AmpC AmpC 酶）的耐受性好，酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速杀菌作用更迅速CSFCSF中可以达到治疗浓度中可以达到治疗浓度头孢匹罗头孢克丁头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢

17、唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）-内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺酶不可逆结合，牺牲自身，保护-内酰胺类不被水解，正常发挥作用，因稳定性、半衰期等因素，并非所有-内酰胺类都能与-内酰胺酶抑制剂和用常见组合：羟氨苄青霉素/棒酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南-西司他丁（泰能）对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。抗菌谱特别

18、广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。组织器官分布好。在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌、MRSA耐药。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。CNS毒性美罗培南：对大多数菌抗菌作用与泰能相当，美罗培南：对大多数菌抗菌作用与泰能相当，CNSCNS毒性小，可安全用于毒性小，可安全用于CNSCNS感染。感染。碳青霉烯类厄他培南：主要经肾脏排泄，CCr30ml/min剂量减半，基本不在肝脏代谢高蛋白结合率，不适于CNS感染抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌和不动杆菌，不易诱导泛耐菌常规剂量1g/d，不能用葡萄糖溶

19、液溶解单环内酰胺类氨曲南：仅对G-杆菌有效，对多数细菌产生的内酰胺酶稳定性高于三代头孢。主要以原形经肾排出。可进入血脑屏障外的其他部位。他内酰胺类交叉过敏少见。2-8g/d头霉素类头孢美唑：对G+菌活性类于二代头孢对G-菌活性接近三代头孢。对ESBL稳定性较头孢菌素好对部分厌氧菌有效剂量4-8g/d。头孢西丁：头孢米诺：对G-菌作用较强大环内酯类抗生素对普通菌抗菌谱类似青霉素但作用弱G+菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌；G-菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等对非典型病原体如肺炎支原体、非结核分枝杆菌、对军团菌等高度敏感。新大环内酯类（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）同红霉素比，

20、半衰期延长，细胞内外药物浓度比进一步增大。 糖肽类万古霉素/去甲万古霉素：窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。15-25mg/kg.d iv，5-20mg/d鞘内。替考拉宁：抗菌谱与万古霉素相似。对肠球菌活性似强于万古霉素。半衰期40-70小时，每天用药一次。 6-12m/kg.d。不能透过CSF氨基糖甙类对需氧阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。对革兰阴性球菌的作用较差，对革兰阳性球菌：不产酶金黄葡萄球菌有作用，对链球菌和肠球菌无效。具有抗菌后效应。与内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。 氨基糖甙类口服吸收差，

21、可用于治疗肠道感染如菌痢基本不能透过血脑屏障，不适于治疗中枢神经系统感染主要毒副作用为肾毒性和耳毒性庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星异帕米星氟奎诺酮类对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分枝杆菌均有效。对革兰阴性需氧菌的抗菌后效应为48小时，对MSSA、MRSA的后效应为23小时。耐药率逐渐增高，大肠杆菌的耐药率已超过50。代表：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星四环素类抗菌素对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效，包括：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、淋球菌脑膜炎球菌、大肠杆菌、布氏杆菌破伤风杆菌和炭疽杆菌。以及对立克次体、支原体、衣原体螺旋体、放线菌、阿米巴敏感。目前

22、常用是多西环素和米诺环素。磺胺和甲氧苄啶（TMP）最早的抗菌药物，通过阻断叶酸代谢发挥抑菌作用。抗菌谱广，尤其是卡氏肺孢子菌的首选治疗。口服吸收好，组织分布广泛，包括脑脊液与TMP联合有协同作用其他氯霉素：广谱抑菌剂，对对革兰阴性杆菌革兰阳性菌、螺旋体、立克支体、支原体衣原体有效。对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素：抗菌谱与红霉素相似，厌氧菌对克林霉素敏感，对人型支原体和沙眼衣原体敏感。甲硝唑：对革兰阳性和阴性厌氧菌有及强的杀菌活性，对阿米巴原虫和滴虫有效。 其他其他磷霉素：国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大

23、肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。 抗菌药物药代抗菌药物药代/ /药效动力学的临床意义药效动力学的临床意义 Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK

24、/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。 常用药代/ /药效动力学参数及其单位参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC） 动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数 参数药物种类 TMIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、 抗生素后效应（PAE）对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约12hr的PAE 对革兰

25、阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE抗真菌药物的分类抗真菌抗生素制霉菌素（nystatin）两性霉素B（amphotericin B）灰黄霉素（griseofulvin）棘白菌素类（Cancidas）合成抗真菌药物氟胞嘧啶（flucytosine）唑类：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posaconazole）丙烯胺类：特比奈芬（terbinafine）制

26、霉菌素nystatin，mycostatin来源：由链丝菌（streptomyces noursei）提取抗菌谱：较广，主要为念珠菌、隐球菌及少数双相真菌如荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌等药理性质：胃肠道吸收不良，非胃肠道给药毒性大临床应用：胃肠道念珠菌感染，200-300万U/日，分3-4次口服；或胃肠道术前预防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染两性霉素B（amphotericin B，AmB）来源：由链丝菌（streptomyces nodosus）提取，此菌产生AmA、AmB，后者疗效好，副作用相对小抗菌谱：广谱，适用于各种深部真菌感染，如念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、马尼菲青霉菌、芽生

27、菌、组织胞浆菌、球孢子菌等药理性质：多烯类抗真菌抗生素，有亲脂性和亲水性两部分，不溶于水，加入去氧胆酸钠后水溶性增加，pH=7时溶解度差， pH=5-6时较好，一般以GS溶解，与真菌细胞膜麦角固醇结合力强，但对动物细胞膜胆固醇也起作用两性霉素B（amphotericin B，AmB组织分布：静脉给药，血清和组织液中约不足40%，10%与血浆蛋白结合，大部分与组织结合缓慢释放，肝脏浓度最高，其次为脾、肾、肺，在发炎的浆膜腔液、关节腔液浓度约为血的2/3，肌肉脂肪组织中浓度低，不能通过血脑屏障。药代动力学未完全明了，透析不能清除临床应用：各种深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小剂量开始，现用现配

28、，避光，慢滴，逐渐加量至0.4-0.6mg/kg/d，尽量使用中心静脉通路，注意毒副反应，必要时监护；治疗隐脑时需加鞘内注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以脑脊液反复稀释，缓慢注射总量15-20mg两性霉素B（amphotericin B，AmB不良反应：寒战、发热、疲乏、头痛胃肠道反应血栓性静脉炎肾毒性低钾心律失常合成抗真菌药物氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）抗菌谱：对念珠菌、隐球菌、着色霉菌等有效，单独应用极易产生耐药药理性质：口服吸收快而完全，可透过血脑屏障，组织分布均匀，不与血浆蛋白结合，在体内基本

29、不代谢，主要由肾排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。临床应用：多与AmB合用，治疗隐球菌性脑膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服合成抗真菌药物-唑类氟康唑抗菌谱：较广，对念珠菌和隐球菌作用较强药理性质：口服、静脉给药生物利用度相当，可透过血脑屏障，脑脊液浓度约血的80%，半衰期约30小时，80%以原形由尿中排出临床应用：浅部真菌：体癣：150mg，1/周，3-4周甲癣： 150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌阴道炎：150mg，1次合成抗真菌药物-唑类氟康唑：临床应用深部真菌感染系统性念珠菌病：200-400mg/d，10-20天，白念效

30、好，克柔念珠菌耐药，光滑念珠菌效果差隐球菌脑膜炎：多作为AmB+5-FC的后续治疗，首次400mg/d，随后200mg/d维持合成抗真菌药物-唑类伊曲康唑抗菌谱广，对念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隐球菌、青霉、曲霉、皮肤癣菌等效果均较好药理性质：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收约50%，血浆蛋白结合率99.8%，分布较广，但脑脊液、眼液、唾液中含量低，组织中浓度高于血浓度，一般2-3倍，脂肪中达20倍，脑组织中浓度亦高于血浓度, 半衰期约20小时，肝脏代谢，由胆汁和尿排出合成抗真菌药物-唑类伊曲康唑（口服）临床应用：浅部真菌：体癣：200mg/d，7天甲癣： 200mg，bid7天，停3

31、周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反应：胃肠道反应、肝损伊曲康唑（静脉）深部真菌感染：200mg bid2天，200mg qd因赋形剂环糊精问题应用超过2周安全性未定；CCr30ml/min禁用伏立康唑更广的抗菌谱，包括毛霉菌、镰刀菌等更好的药代动力学口服后迅速且几乎完全吸收1-2小时达血药浓度峰值(Cmax)口服生物利用度高 (96%)可允许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑伏立康唑静脉口服CCr50ml/min 不能静脉给药体重40kg患者*负荷剂量(第一个24小时内) 6mg/kg q12h

32、400 mg q12h维持剂量(第一个24小时后)4 mg/kg bid200 mg bid棘白菌素类1，3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质；如Aspergillus 、Candida spp。1，3-D-葡聚糖缺乏导致真菌细胞壁通透性增加，细胞溶解，真菌死亡。1，3-D-葡聚糖在人体细胞不存在 卡泊芬净（科塞斯）对念珠菌、曲菌、双相真菌有抗菌活性，对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。用于侵袭性曲菌、念珠菌病的治疗。口服不吸收，需要静脉给药首日70 mg静注，50 mg/d ；蛋白结合率90

33、%99%，肾、肝、脾、肺浓度高，脑浓度低。主要经肝代谢，与P450无关肾功能损害和轻度肝损无需调整，中度肝损维持量35mg/d抗结核药物一线抗结核药异烟肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福喷丁（rifapentine） 利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamide)链霉素(streptomycin)二线抗结核药对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)乙丙硫异烟胺（ethionamide）和丙硫异烟胺(prothionamide)异烟腙(isoniazon)卷曲霉素(capreomycin)紫霉

34、素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)环丝氨酸(cycloserine)其他：喹诺酮类、大环内酯类抗结核药的作用机制细胞壁影响分支菌酸（mycolic acid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影响糖肽合成：cycloserine细胞膜抑制分支杆菌素（mycobactin）合成：PAS核糖体：streptomycin，macrolidesRNA合成：rifampinDNA supercoiling ：fluoroquinolones异烟肼/雷米封isoniazid，INH特点：高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛的结核菌有杀灭作用，对静止菌有抑菌作用耐药：单

35、用3个月60%菌耐药，耐药菌毒力下降，停药后可恢复敏感口服吸收好，30-60分钟达峰浓度，分布广，可渗入干酪病灶、透过血脑屏障血浆蛋白结合率极低，经肝脏代谢，以原形及乙酰化产物从尿排出，肾功不全一般无须调整剂量临床应用：各型结核的治疗，剂量成人5-8mg/kg/d，一般300mg/d，儿童10mg/kg/d，疗效与峰浓度有关，与持续维持浓度关系不大，一般顿服异烟肼毒副作用：常见周围神经炎胃肠道反应少见肝损过敏反应：发热、皮疹罕见中枢神经障碍：眩晕、惊厥、视神经炎其他：溶贫、粒细胞缺乏、高血糖、狼疮、关节痛利福平（rifampin）特点广谱抗生素，对结核、非结核分支杆菌、麻风分支杆菌、衣原体、多

36、种G+/G-菌均有效，对繁殖期结核菌作用强，对静止期也有杀菌作用口服吸收好，生物利用度90%以上，分布广，脑脊液中浓度较低蛋白结合率90%，肝脏代谢，胆道及肾排泄，代谢物与母药活性相同，有肝肠循环单用易耐药，耐药菌毒力下降利福平（rifampin）临床应用：各型结核治疗，肠结核和泌尿生殖系结核尤适用麻风：其他细菌感染：如军团菌、布氏杆菌病、MRSA等常用剂量：450-600mg/d利福平（rifampin）不良反应：常见胃肠道反应、流感样症状一过性肝功异常少见严重肝损，过敏罕见溶血，血小板减少，粒缺，精神异常，急性肾衰乙胺丁醇(ethambutol)对结核和非结核分支杆菌有效，口服吸收率80%

37、，氢氧化铝抑制其吸收，不能透过正常血脑屏障，炎症时CSF可达血浓度40%，血浆蛋白结合20-30%。以原形经尿排出，耐药发生较慢用于治疗各型结核，15-20mg/kg/d不良反应：视神经炎，过敏（皮疹），关节痛，周围神经炎，高尿酸，罕见血小板减少和肝损吡嗪酰胺(pyrazinamide)仅对人型分支杆菌有效，酸性环境，细胞内杀菌作用，单用约6周耐药口服吸收好，可很好进入CSF，蛋白结合率约50%，小部分经肝代谢，大部以原形由肾排除不良反应：胃肠道反应，肝损，高尿酸，过敏链霉素(streptomycin)中性至碱性环境中作用强，原形经肾排泄单用4个月80%耐药只能胃肠外给药耳、肾毒性，过敏，二线

38、抗结核药物其他氨基糖甙类：amikacin，对鸟型分支杆菌有效对氨基水杨酸：仅对胞外菌有抑制作用，口服于小肠吸收，分布较广，脑膜炎时CSF浓度达血30-50%，不良反应多见，包括胃肠道反应，过敏，肝肾毒性等卷曲霉素和紫霉素：类似于氨基糖甙类二线抗结核药物环丝氨酸：抑菌药，作用有限，用于耐药结核，精神症状常见氟喹诺酮类新大环内酯类药物相互作用利福平使之药效下降抗逆转录病毒药物硫唑嘌呤皮质激素环孢菌素安定氟哌啶醇阿片类口服避孕药苯妥英奎尼丁茶碱华法令增强利福平效果SMZ-TMPINH使之效果增强苯妥英酰胺咪嗪INH使之效果减低异氟醚加强INH效果胰岛素减低INH效果皮质激素抑酸药链霉素：加强神经肌

39、肉阻断药作用喹诺酮类：加强茶碱类作用妊娠及产后妇女的抗结核治疗一般HRE（2）+HR（4），不良反应并不较常人多见，致畸很少PZA安全性未定SM禁用多重耐药结核对INH、RFP均耐药治疗：原则禁止单一用药得到药敏前，应予三种从未用过的药物治疗密切监督下治疗疗程不少于24个月，菌阴性后维持至少18个月治疗3月后如培养仍阳性应重复药敏基本药物：EMB+氟喹诺酮类加：利福布丁、新大环内酯类、阿米卡星及其他二线抗结核药一种或以上抗生素的不良反应毒性反应变态反应二重感染毒性反应神经精神系统脑病第八对脑神经损害周围神经病变神经肌肉接头阻滞精神症状 肝脏毒性：四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑 肾脏

40、毒性：氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素 血液毒性：氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮变态反应过敏性休克皮疹：乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见药物热：一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型，主要诊断依据为：应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现二重感染发生时间：多在用药后2-3周发生率：2-3%发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症致病菌：葡萄球菌、肠杆菌科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌口腔念珠菌感染念珠菌肠炎抗生素相关性肠炎（也称菌群交替

41、性肠炎）肠道内的少数菌如：葡萄球菌、变形杆菌、白色念珠菌、艰难梭菌等在肠道内大量繁殖，产生毒素侵入肠道引起肠炎急性假膜性肠炎：由艰难梭菌外毒素引起，多见于胃肠道肿瘤术后、尿毒症、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中，老年人易出现临床抗生素合理使用的意义如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R原则”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。抗生素选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果

42、微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生（一）用不用？ 1严格掌握抗菌药物使用的适应证： 病毒感染或病毒感染可能性大的患者，不使用抗菌药物； 发热原因不明者不宜使用抗菌药物，对病情严重且细菌性 感染不能排除者，可根据经验选用抗菌药物 凡怀疑细菌感染者，应力争在使用抗菌药物前采集标本 作细菌培养 如何合理应用抗菌药物如何合理应用抗菌药物

43、2严格限制抗菌药物的预防性使用 预防用药是否必要 应用的抗菌药物针对什么致病菌 预防用抗菌药物最好是杀菌剂 预防用药的时机和疗程 短时清洁手术尽可能不给预防用药 有免疫缺陷者尽可能不给预防用药，而待有感 染征兆时给予足量抗菌治疗（二）用什么？ 选用恰当的抗菌药物：熟悉致病菌的致病特点和耐药现状熟悉抗菌药物的适应证、抗菌活性、药动学 和不良反应根据病人的生理、病理及免疫状态选择用药 （三）怎么用 1.选用恰当的给药方法： 给药途径： 剂量达有效范围 给药次数：剂量依赖性/时间依赖性 疗程：一般感染应在体温正常、症状消退34天时停药； 更换或调整用药指征：急性细菌感染用药4872小时无 明显疗效时

44、再作考虑 2正确认识药敏试验的价值 根据细菌学检查结果，结合临床选用或调整抗菌药物 如临床上治疗反应良好，不论培养和药敏试验结果如何， 治疗方案原则上不变 3重视综合性治疗措施 避免“重药轻人”的倾向 改善全身状况；稳定内环境；增强抵抗力； 处理局部病灶 目的：提高疗效，减低不良反应 治疗浓度与中毒浓度接近的药物： 万古霉素、氨基糖苷类等 特殊个体： 新生儿氯霉素 肾功能减退者氟胞嘧啶、SMZ等 4血药浓度监测 联合应用抗菌药物的指征： 病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎） 多种细菌引起的混合感染 （需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌） 二重

45、感染（细菌+真菌） 需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病） 以两联为宜，且相互间具协同或相加作用（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病老年人的生理特点及用药注意点 B B类类 C C类类 D D类类 X X类类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平 妊娠期妇女用药哺乳期妇女抗菌药物的应用哺乳期不应

46、服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2哺乳期可应用的抗菌药物青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 新生儿的生理特点及用药注意点 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素

47、 （2）肝功能减退时需减量应用的药物需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑肝功能减退时抗菌药物的应用 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用不宜使用： 四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体 （3）所选抗菌药物的要求： 杀菌剂；对致病菌有高度活性； 在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效； 毒性低；可采用联合疗法。 （4）足量连续静脉给药 （5）积极纠正免疫缺陷 免疫功能缺陷者抗菌药物的应用