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1、惊厥性癫痫持续状态惊厥性癫痫持续状态来源于(成人)中国专家共识前前 言言癫痫持续状态 (status epilepticus，SE)是高病死率和高致残率的神经科常见急危重症国外文献报道病死率为3一33中国西南部地区SE的病死率为15.8Vignateli L，Tonon C，DAlessandro RIncidence and short-term prognosis of status epilepticus in adults in Bologna，ItalyEpilepsia，2003，44：964-968Li JM, Chen L,Zhou B et al. Convulsive st
2、atus epilepticus in adults and adolescents of southwest China: mortality, etiology，and predictors of death，Epilepsy Behav，2009,14:146-149前前 言言关键SE预后不良改变预后的关键早期规范的药物治疗系统全面的生命支持惊厥时间过长导致不可逆脑损伤重要脏器功能损伤癫痫持续状态定义演变癫痫持续状态定义演变癫痫持续状态(status epilepticus，SE) 1903年Clark和Prout首先提出癫痫持续状态的定义：是指癫痫的严重程度，一次发作后短时间内另一次发
3、作，两次发作间持续昏迷及衰竭状态。一次抽搐发作持续足够长时间，或反复抽搐发作而发作间期意识未恢复。(1981)发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或反复发作，在发作间期中枢神经系统功能未恢复到正常基线。(2001)1993年美国癫痫基金会推荐的定义为：癫痫持续状态是两次或两次以上的发作意识状态没有恢复或一次发作超过30min。 癫痫持续状态是指：任何发作持续超过5min或两次及两次以上的发作，发作间意识状态恢复不完全。SE发作持续时间发作持续时间:30min5min Lowenstein的操作定义（的操作定义（A级推荐）级推荐）定义定义: CSE: CSE、SSESSE、RSERSE、
4、Super-RSESuper-RSE惊厥性癫痫持续状态(CSE)(A级推荐)： 发作类型最急、最重，表现为持续的肢体强直、阵挛或强直一阵挛，并伴有意识障碍(包括意识模糊、嗜睡、昏睡、昏迷)微小发作持续状态(SSE)(A级推荐)： 是非惊厥性癫痫持续状态的一种类型，常发生在CSE发作后期，表现为不同程度意识障碍伴(或不伴)微小面肌、眼肌、肢体远端肌肉的节律性抽动，脑电图显示持续性痫性放电活动难治性癫痫持续状态(RSE)(A级推荐)： 当足够剂量的一线抗SE药物后续另一种抗癫痫药物治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电超级难治性癫痫持续状态(super-RSE)(A级推荐)： 当麻醉药物治疗SE超
5、过24 h(包括麻醉剂维持或减量过程)，临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为superRSE推荐意见推荐意见1.推荐Lowenstein的SE操作定义，以尽早开始AEDs（抗癫痫药）初始治疗(A级推荐)2.推荐CSE定义，以强调治疗快速跟进的重要性(A级推荐)3.推荐SSE定义，以加强临床观察和脑电图监测，并指导后续药物治疗(A级推荐)4.推荐RSE定义，以强化药物治疗和生命支持(A级推荐)5.推荐super-RSE定义，以探讨有效治疗方法(A级推荐)相关药物相关药物地西泮长期以来一直是治疗癫痫持续状态的首选药物。一般12min即可生效，80%患儿都能在5min内迅速止惊，作
6、用可维持1530min。静脉给药，常用量每次0.30.5mg/kg，最大剂量10mg/次，本药分布半衰期短，很快再分布到脂肪组织，使脑浓度下降，可导致惊厥再次发作。必要时1530min可重复上述剂量一次，24h内可用24次。缺点是抑制呼吸，对已用过苯巴比妥的病人更应慎重。劳拉西泮静脉注射很容易透过血脑屏障，作用迅速，23min内生效。作用时间比地西泮长，可维持1248h。抗痫谱广，国外常用作癫痫持续状态首选药。相关药物相关药物苯妥英钠静脉注射负荷量为20mg/kg，溶于生理盐水或注射用水，注射速度每分钟1mg/kg(50mg/min） ，该药注射不能太快，否则会引起血压下降、心率减慢，甚至心跳
7、停止，用药时须注意监测心率和血压。苯妥英钠属碱性药物，只能用生理盐水稀释，且不能肌肉注射。苯巴比妥静脉注射负荷量为15-20mg/kg，注射速度50mg/min，一次剂量0.3g。负荷量后1020min起效，虽然血、脑度平衡需要1h以上，但可很快达到有效浓度（1535ug/ml）。因其半衰期很长，故维持时间也长，可达612h。相关药物相关药物丙戊酸钠（valproate，德巴金）对70%85%的SE有较好的控制效果。首次剂量10-15mg/kg静脉推注，以后按1-2mg/kg/h速度静脉滴注，总量2030mg/kg。它具有广谱、耐受性好的特点，无呼吸抑制及降压的副作用。咪哒唑仑（midazol
8、am，咪唑安定，力月西）是一种新型的水溶性BZDs，水溶性稳定，刺激性小，吸收迅速，但作用时间短。它不仅可用于静脉，也可以肌肉注射。剂量：0.15mg-0.2mg/kg 静脉注射后，0.10.6mg/kg/h维持静脉点滴。终止终止CSE 推荐意见推荐意见初始治疗首选药物 劳拉西泮0.1mg/kg(1-2mg/min)静注Or 地西泮10 mg(2-5 mg/min)后续苯妥英钠18mg/kg (50 mg/min) 静注Or 地西泮地西泮10 mg(2-5 mg/min)静注后续静注后续4mg/h静脉泵注静脉泵注Or 丙戊酸15-45 mg/kg(6 mgkg-1min-1)静推后续1-2mg
9、kg-1h-1静 脉泵注Or 苯巴比妥15-20 mg/kg(50-100mg/min)静注Or 左乙拉西坦1000-3000mg静注Or 咪达唑仑咪达唑仑10mg肌注（静脉通路无法建立时）肌注（静脉通路无法建立时） （B级推荐级推荐）CSE终止：临床发作终止，脑电图痫性放电消失，患者意识恢复即刻予以同种或同类肌肉注射或口服药物过渡治疗，注意口服药物的替换需达到稳态血药浓度(57个半衰期)，在此期间，静脉药物至少持续24 h，并根据替换药物的血药浓度监测结果逐渐减量。(A级推荐)首选药物失败后续其他AEDs（D级推荐）脑电图监测（A级 推荐）终止终止CSE相关证据-RCTRCT研究研究RCT
10、研究研究 （CSE）给药方案给药方案控制率控制率P值值证据等证据等级级1998美国(n=384)劳拉西泮(0.1mg/kg静脉注射)或地西泮(0.15 mg/kg静脉注射)后续苯妥英钠(18mgkg静脉注射)或苯巴比妥(15mg/kg静脉注射)或苯妥英钠(18mg/kg静脉注射)劳拉西泮(64.9%) 地西泮+苯妥英钠(55.8%) 苯巴比妥(58.2%) 苯妥英钠(43.6)P=0.122级证据2001美国(n=205)劳拉西泮(2mg静脉注射)地西洋(5mg静脉注射)劳拉西泮（59.1%）地西泮地西泮(42.6%)P=0.0012级证据2006印度(n=68)丙戊酸(30mg/kg静脉注射
11、)苯妥英钠(18 mgkg静脉注射)丙戊酸（66%）苯妥英钠（42%）P=0.0462级证据2011印度(n=79)左乙拉西坦(20mg/kg静脉注射)劳拉西泮(0.1mg/kg静脉注射)左乙拉西坦(76.3%）劳拉西泮(75.6%）P=1.002级证据2012美国(n=893) (非劣效性研究)咪达唑仑(10mg肌肉注射)劳拉西泮(4mg静脉注射)咪达唑仑咪达唑仑(73.4%）劳拉西泮（63.4%) P0.012级证据Treiman DM，Meyers PD，Walton NY，et al，A comparison of four treatments for generalized con
12、vulsive status epilepticusVeterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study GroupJN Engl J Med，1998,339：792-798Alldredge BK,Gelb AM，Isaacs SM，et alA comparison of lorazepam，diazepam，and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticusJN Engl J Med，2001，345：631637Misra UK，Kalita J，
13、Patel RSodium valproate vs phenytoin in status epilepticus：a pilot study J Neurology,2006，67：340-342Misra UK，Kalita J，Maurya PKLevetiracetam versus lorazepam in status epilepticus:a randomized，open labeled pilot studyJNeurology，2012，259：645-648Silbergleit R，Durkalski V，Lowenstein D，et alIntramuscula
14、r versus intravenous therapy for prehospital status epilepticusJN Engl J Med2012366：591-600终止终止CSE- -国际指南推荐的初始治疗药物国际指南推荐的初始治疗药物2010年欧洲指南推荐初始治疗药物劳拉西泮或地西泮后续苯妥英钠2012年美国指南推荐初始治疗药物为劳拉西泮或地西泮咪达唑仑左乙拉西坦苯巴比妥丙戊酸终止终止RSE （难治性癫痫持续状态）推荐意见推荐意见1.推推荐荐选选择择咪咪达达唑唑仑仑或或丙丙泊泊酚酚静静脉脉注注射射，后后续续持持续静脉泵注续静脉泵注（B级推荐）*备注12.考虑到药物不良反应戊
15、巴比妥不作为常规推荐(A级推荐)3.脑电图监测目标为脑电图痫样放电停止，并维持24-48 h(A级推荐)4.RSE终止后，即刻予以口服AEDs如左乙拉西坦、卡马西平(或奥卡西平)、丙戊酸等单药或联合药物治疗(A级推荐) *备注21.咪达唑仑(0.2mg/kg静脉注射，后续持续静脉泵注0.05-0.40mgkg-1h-1),丙泊酚(2-3mg/kg静脉注射，可追加1-2 mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注4-10mgkg-1h-1)；2.口服药物的替换需达到稳态血药浓度(5-7个半衰期)，静脉用药至少持续24-48 h，方可依据替换药物血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物。生命支持与重要器官保
16、护生命支持与重要器官保护1.NICU监护（A级推荐）2.脑功能监测与保护 （持续脑电监测B级推荐，脑水肿A级推荐）3.呼吸功能监测与保护（A级推荐）4.循环功能监测与保护（A级推荐）5.肝功能监测与保护（B级推荐）6.胃肠功能监测与保护（B级推荐）7.骨髓功能监测与保护（B级推荐）8.内环境监测与维持（D级推荐）9.体温监测与控制（D级推荐）10.血药浓度监测与指导（级推荐）15生命支持与重要器官保护推荐生命支持与重要器官保护推荐- -NICU监护监护推荐意见：推荐意见： CSE患者在急诊初始治疗期间须加强监测与治疗；初始治疗失败后，须尽早收入NICU(A级推荐)相关证据：相关证据：持续抽搐发
17、作过长多种严重并发症（高热、低氧血症、高碳酸血症、肺水肿、心律失常、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解等）AEDs或麻醉药物的应用多种药物不良反应（呼吸，循环，肝，骨髓）已有相关指南建议：将已有相关指南建议：将CSECSE患者收入患者收入NICUNICU或或ICUICU，以加强监护与治疗，以加强监护与治疗Meierkord H，Boon P，Engelsen B，et a1EFNS guideline on the management of status epilepticus in adultsJEuro J Neurol，2010,17:348-355Brophy GM，Bell R，Cl
18、aassen J，et a1Guidelines for the evaluation and management of status epilepticusJ Neurocrit Care，2012,17:3-23生命支持与重要器官保护推荐生命支持与重要器官保护推荐- -呼吸功能监测与保护呼吸功能监测与保护推荐意见：推荐意见：CSE患者需行呼吸功能监测，如呼吸运动(频率、幅度和节律)、呼气末二氧化碳分压(气管插管患者)、脉搏氧饱和度和动脉血气等，必要时气管插管和(或)机械通气；加强肺炎的预防与治疗(A级推荐)相关证据：相关证据：多项RCT研究证实，CSE患者在临床发作或初始AEDs治疗过程
19、中可出现呼吸抑制(55422)，用药期间必须加强呼吸功能监测，必要时可行气管插管和机械通气(2级证据)2013年中国一项纳入101例CSE患者的AEDs不良反应分析显示：地西泮和苯巴比妥均可导致呼吸抑制(52和130)，并须气管插管和机械通气。(2级证据)对持续抽搐和麻醉药物应用患者，须即刻气管插管和机械通气(2级证据)宿英英，田飞，陈卫碧，等静脉应用负荷剂量抗癫痫药物的安全性J药物不良反应杂志，2013，2：583-588终止终止CSE流程（流程（1 1）第第1步步SE初始处理（初始处理（0-30min）鼻导管或面罩吸氧生命体征监测静脉通路建立血糖、血常规、血生化、动脉血气检查血、尿药物或毒
20、物筛查气管插管和机械通气准备知情同意书签署，告知终止SE药物不良反应风险脑电图监测从第脑电图监测从第1步开始到第步开始到第7步监测结束步监测结束第第2步步SE初始治疗（初始治疗（0-30min）地西泮10mg(25mg/min)静脉推注，可间隔10min重复一次或咪达唑仑10mg肌内注射(静脉通路无法建立时)七、终止七、终止CSE流程（流程（2）第第3步步SE初始治疗（初始治疗（30-90min）地西泮10mg(2-5mg/min)静脉推注后续4mg/h静脉泵注维持或丙戊酸15-45 mg/kg(90min）咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注，后续0.05-0.40mgkg-1h-1静脉泵注维持
21、或丙泊酚2-3mg/kg静脉推注，追加负荷量1-2 mg/kg直至发作终止，后续4-10mgkg-1h-1静脉泵注维持脑电图痫样放电消失后继续药物维持24-48 h七、终止七、终止CSE流程（流程（3）第第6步步super-RSE治疗治疗麻醉药物或AEDs联合其他治疗：氯胺酮麻醉剂、吸入性麻醉剂、免疫调节剂、低温、外科手术、生酮饮食第第7步步SE药物过渡药物过渡发作终止2448h后向常规治疗过渡首选同种AEDs静脉注射剂向肌肉注射剂或口服剂过渡备选其他AEDs：左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等口服剂注意药物种类或药物剂型的过渡参考血药浓度，以避免E复发第第8步步治疗后随访治疗后随访短期和长期预后追踪随访2016年美国癫痫协会和美国神经病学学会发布新版指南-成人首次非诱发性癫痫发作诊疗指南 谢谢 谢谢
