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1、达贝达贝 阿加曲班注射阿加曲班注射液液抗凝治疗的抗凝治疗的新选择新选择.成分和规格成分和规格商品名商品名: :达贝达贝剂剂 型型: :注射剂注射剂规规 格格: :每支安瓿每支安瓿20ml:10mg20ml:10mg化学成分：化学成分：阿加曲班阿加曲班分子量：分子量：527527，小分子小分子直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂.研究背景及国外使用情况研究背景及国外使用情况阿阿加加曲曲班班中中 国国日日 本本韩韩 国国美美 国国小分子直接凝血酶抑制剂小分子直接凝血酶抑制剂20052005年年,SFDA,SFDA批准上市批准上市急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、ATAT缺
2、乏患者血液透析的抗凝治疗等缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5 5个个适应症适应症型型HITHIT患者的血栓形成的预防和治疗患者的血栓形成的预防和治疗存在存在HITHIT风险的患者进行风险的患者进行PCIPCI的抗凝治疗的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症.血栓形成机制示意图血栓形成机制示意图 胶原胶原 内外源凝内外源凝血途径血途径 凝血酶凝血酶血小板血小板激活激活ADPADPTXATXA2 2凝血凝血瀑布瀑布血血 栓栓纤纤维维蛋蛋白白血小板血小板聚集聚集X X因子因子激活激活阿司匹林氯吡格雷肝素类药物阿加曲班.抑制纤维蛋白生成抑制纤维蛋白生成纤维蛋白原纤维蛋白原纤
3、维蛋白单体纤维蛋白单体交联纤维蛋白交联纤维蛋白凝凝血血酶酶抑制纤维蛋白生成，抑制抑制纤维蛋白生成，抑制抑制纤维蛋白生成，抑制抑制纤维蛋白生成，抑制活化，促进纤溶。活化，促进纤溶。活化，促进纤溶。活化，促进纤溶。.阿加曲班的药代动力学阿加曲班的药代动力学 血药血药血药血药浓度浓度浓度浓度静脉用药后静脉用药后1-31-3小时，可达稳态血药小时，可达稳态血药浓度。浓度。半衰期半衰期半衰期半衰期较短较短( (终端清除半衰期为终端清除半衰期为39-51min)39-51min)，停药后短期停药后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即可恢复即可恢复代谢代谢代谢代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年
4、肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。加强监测，并适当减量。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328.新型抗凝剂的设计理念新型抗凝剂的设计理念传统药物的局限性：抗凝作用依赖于内源性抗凝抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶血酶（ATAT）大分子蛋白质类药物，不能大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性深入血栓，存在抗原性作用靶点多，安全性低作用靶点多，安全性低.1.1.直接抗凝直接抗凝直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。直接与凝血酶催化活性位
5、点结合，选择性强。直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝凝血血酶酶凝凝血血酶酶凝凝血血酶酶Marcello Di Nisio, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., and Harry R. Bller, M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.直接间接间接.Correlation between the activity of antithrombin III and the stages of
6、 the vasculopathy.AT IIIAGE MATCHED CONTROLSII STAGEIII STAGEIV STAGE020406080100120Thrombosis and Cardiovascular Disease，Volume 164,1984,pp 65-80l随着动脉闭塞症严重程度的增大，AT活性随之下降.检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期冠状动脉粥样硬化患者AT活性显著低于健康对照组.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5PCI术后次日上午AT活性降低到70%以下的患者多达2
7、1%.2 2. .深入抗凝深入抗凝Blood.1998.92(6): 2064-2074.Thrombosis and Haemostasis 1995 74 (3) 962-8Strait Pharmaceutical ournal 2006 Vol 18 No6 肝素肝素/ /低低分子肝素分子肝素达贝达贝血栓中的血栓中的凝血酶凝血酶血栓中的纤维蛋白网血栓中的纤维蛋白网比较比较阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000结合态凝血酶是血结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激栓形成的主要刺激物，具有始终保持物，具有始终保持酶活性、不被循环酶
8、活性、不被循环中的抑制剂灭活的中的抑制剂灭活的特性特性.阿阿加加曲曲班班量量效效关关系系稳稳定定，在在较较宽宽的的剂剂量量范范围围内内不不会会引引起起aPTTaPTT的过度延长。的过度延长。Tamao Y，et al; Jap. J. Pharm. Ther.1986;14:7123.3.安全抗凝安全抗凝-量效关系稳定量效关系稳定量效关系稳定量效关系稳定.什么是什么是HIT?HIT?中文名：肝素诱导的血小板减少症英文名：Heparin-Induced Thrombocytopenia定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，
9、则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）肝素类药物：大分子蛋白质类药物阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗 体产生交叉作用3.3.安全抗凝安全抗凝-不引起不引起不引起不引起HITHITHITHIT.HIT发生率、死亡率Heparin-induced thrombocytopenia,a prothrombotic disease,Hematol Oncol Clin North AmFunctional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-in
10、duced thombocytopenia patients in Asian-Indians:relevance to inflammatory markers,Blood Coagulation and FibrinolysisTemporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia ,N Engl J MedArgatroban Anticoagulant Therapy in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia，Circulation死亡率25%-30每年新发HIT被诊断与救治血栓
11、并发症 死 亡使用肝素后，血小板减少.达贝优势达贝优势药理作用机制先进药理作用机制先进抗凝不受内源性因抗凝不受内源性因素（素（ATIIIATIII）影响）影响拮抗游离态及结合拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长制血栓新生及延长深入抗凝深入抗凝安全抗凝安全抗凝直接抗凝直接抗凝l抗凝作用可控抗凝作用可控不增加出血风险不增加出血风险不引起不引起HITHIT达贝在达贝在A ACSCS抗凝治疗中的应用抗凝治疗中的应用.达贝在达贝在A ACSCS抗凝治疗中的应用抗凝治疗中的应用阿加曲班阿加曲班.参见阿加曲班美国说明书参见阿加曲班美国说明书给药方法给药方法首剂量350g/kg静推
12、35min维持量25g/kg/min持续输入监测方法监测方法给首剂量510min后，监测ACT维持在300450s美国美国PCIPCI抗凝抗凝.参见2011年5月日本获批新适应症术中术中首剂量100 g /kg静推35min维持量6g/kg/min持续输入， 一直给药至术后4小时术后术后若仍需抗凝治疗的，剂量减为 0.7g/kg/min （6支/Day）日本日本PCI抗凝抗凝.适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介300300例择期例择期PCIPCI患者患者（术前至少（术前至少3h3h口服阿司匹林口服阿司匹林300mg300mg和氯比格雷和氯比格雷300mg300mg）1501
13、50例普通肝素组例普通肝素组普通肝素普通肝素100u/kg100u/kg，先以半量，先以半量推注造影检查；介入时再给另推注造影检查；介入时再给另一半首剂量，术中监测一半首剂量，术中监测ACTACT来来补加适当肝素补加适当肝素150150例阿加曲班组例阿加曲班组首剂量首剂量200g/kg200g/kg（1 1支）静脉支）静脉给予，用于造影；之后以给予，用于造影；之后以6g/kg/min6g/kg/min持续静滴，直至持续静滴，直至手术结束。（每例共需手术结束。（每例共需3-43-4支）支）中华心血管病杂志June2013，Vol.41 No.6,p480-483.适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：
14、301试验简介试验简介普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义中华心血管病杂志June2013，Vol.41 No.6,p480-483普通肝素组普通肝素组阿加曲班组阿加曲班组P值值每例患者置入支架的数量(枚)2.140.771.920.860.05手术持续时间（min）88.921.38219.40.05安全性评价普通肝素组普通肝素组阿加曲班组阿加曲班组P值值血栓事件(例)000.05出血事件(例)300.05.给药后给药后10min给药后给药后60min手术结束手术结束普通肝素组343.3244.70291.26
15、46.79247.1641.38阿加曲班组289.6020.88288.4021.61278.6520.51普通肝素组有13例患者因ACT值250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值250s而追加100g/kg阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效性与稳定性两组患者给药前后ACT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41 No.6,p480-483适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介.术前术前给药后给药后10min手术结束后手术结束后60min普通肝素组35.683.04182.164.38169.136.35阿加曲班组37.183.
16、7281.6921.4956.2115.68两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。两组患者给药前后APTT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41 No.6,p480-483适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介.PCI术后抗凝术后抗凝预防再狭窄预防再狭窄成人每天成人每天2次，每次次，每次1支，适当量输液稀释，每次支，适当量输液稀释，每次3h静滴。一般静滴。一般用药用药7天，可以根据症状适当缩短或延长用药时间。天，可以根据症状适当缩短或延长用药时间。日本说明
17、书：0.7g/kg/min；国外文章：1g/kg/min 支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用Circ J2004;68:615622.达贝在达贝在A ACSCS抗凝治疗中的应用抗凝治疗中的应用阿加曲班阿加曲班.阿加曲班阿加曲班低剂量低剂量(38(38例例) )100100g g/kg/kg+ +1 1g g/kg/min/kg/min3030天内临床终点天内临床终点6h6h后调整剂量后调整剂量, ,目标目标aPTT:50-70saPTT:50-70s90min,90min,血管造影血管造影,TIM
18、I,TIMI等级等级肝素肝素(40(40例例) )70U/kg+70U/kg+15U/kg/h15U/kg/h阿加曲班阿加曲班高剂量高剂量(47(47例例) )100100g g/kg/kg+ +3 3g g/kg/min/kg/minTPA 90minTPA 90min给予给予100mg100mg125125例例AMIAMI患者患者( (发病发病6h)6h)，口服阿司匹林，口服阿司匹林STEACSSTEACS辅助溶栓治疗辅助溶栓治疗Journal of the American College of Cardiology.Journal of the American College of
19、Cardiology.1999; 33(7): 18791999; 33(7): 18791885.1885.研究结果研究结果TIMI III级比例级比例普通肝素普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量阿加曲班高剂量发病发病0-3小时小时56.6%61.9%58.3%发病发病3-6小时小时20.0%50.0%57.1%*对发病在对发病在3-6h3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMITIMI达达级的患级的患者比例者比例(P0.05)(P100s).4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPa
20、tientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不全患者；通常以2g/kg/min的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使aPTT值维持在基线的1.5-3倍（不超过100s）。.NSTEACS抗凝治疗抗凝治疗301医院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中的应用，中国医药导报，2009（11）1其它用药经验：10mg（1支），BID阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（阿加曲班组与普通
21、肝素组治疗前后血小板（109/L）变化）变化组别治疗前治疗后2h治疗后4h治疗后12h治疗后24h治疗后48h阿加曲班组150201511715418148201501914717肝素组148201442113121126201242512621.与肝素类药物的比较与肝素类药物的比较.新型抗凝剂新在哪里？新型抗凝剂新在哪里？阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000作用方式作用方式直接直接不依赖不依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIATIII作用靶点作用靶点凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶X
22、aXa因子因子凝血酶（次）凝血酶（次）XaXa因子（主）因子（主）来源来源化学合成化学合成人工提取人工提取提取后加工提取后加工免疫原性免疫原性无无有有有有半衰期半衰期45min45min与剂量相关与剂量相关3.53.5小时小时清除代谢清除代谢肝脏肝脏肾肾脏脏、网网状状内内皮系统皮系统肾肾脏脏、网网状状内内皮皮系统系统直接抗凝深入抗凝安全抗凝.阿加曲班的最新动态阿加曲班的最新动态新文章新文章RecurringExtracorporealCircuitClottingDuringContinuousRenalReplacementTherapyinFungalSepsis:SuccessfulTr
23、eatmentWithArgatroban，The American Journal of the Medical Sciences，2013;345;256-258(阿加曲班在血液透析方面的应用文章阿加曲班在血液透析方面的应用文章)NonheparinAnticoagulantsforHeparin-InducedThrombocytopenia，The New Nngland Journal of Medicine,2013;368:737-744.（阿加曲班在阿加曲班在HIT方方面的综述文章面的综述文章）Recanalizationleadstoearlyclinicalimprovem
24、entinpatientstreatedwithargatrobanandintravenousTPAAsubanalysisoftheargatrobantpastrokestudy,stroke,2013,44,AWP71（阿加曲班在神经内科方面应用的文章）新文章新文章阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照研究，研究，中华神经科杂志，2013年4期12卷381-385，刘新峰阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，吉林医学2013，34（9）静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临床观察，
25、静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临床观察，华西医学2013，28（1）.DVT及PE的治疗与预防达贝-阿加曲班注射液.用法用量用法用量1.1.成人每天成人每天2 2次，每次次，每次1 1支（阿加曲班支（阿加曲班10mg10mg）。）。2.2.一般疗程一般疗程1 12 2周，连续使用不宜超过周，连续使用不宜超过4 4周。周。100ml100ml葡萄糖或葡萄糖或生理盐水生理盐水2 23 3h h静滴静滴10mg10mg阿加曲班阿加曲班每支安瓿每支安瓿(20ml)(20ml)中含有中含有10mg10mg阿加曲班阿加曲班.阿加曲班组：阿加曲班组：9494例例 低分子肝素组：低分子肝素组：9494
26、例例用法用量：用法用量：1 1支支BIDBID, ,10100ml0ml生理盐水稀释，生理盐水稀释， 总疗程总疗程1010d d。有效率：阿加曲班组总有效率为有效率：阿加曲班组总有效率为97.8797.87； 对照组总有效率为对照组总有效率为89.3689.36。结论结论：阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院中国普外基础与临床杂志中国普外基础与临床杂志,2010,17(7):683-685阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的疗效评价阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的疗效评价.第一组（其他治疗效果不佳患者）：第一组（其他治疗效
27、果不佳患者）：69例例 第二组（其他医院治疗后转院患者）：第二组（其他医院治疗后转院患者）：22例例用法用量：用法用量： 第一组：第一组：2支支BID,5天，调整天，调整1支支BID，5天，总疗程天，总疗程10天天 第二组：第二组：1支支BID，总疗程，总疗程10天天有效率：有效率：疼痛改善：疼痛改善：90.11%，肿胀改善：，肿胀改善：73.63%， 下肢沉重感改善下肢沉重感改善76.92%结论结论：阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效“第四届全国糖尿病足治疗新技术学习班第四届全国糖尿病足治疗新技术学习班”讲义讲义阿加曲班治疗下肢深静脉血栓阿加曲班治疗下肢深静脉血栓91例例上海华东医院，血管外科上海华东医院，血管外科.
