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1、1病毒性肝炎的规范化治疗病毒性肝炎的规范化治疗 孟庆华 教授慢性肝炎规范治疗慢性肝炎规范治疗病毒性肝炎类型病毒性肝炎类型 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV） RNA 慢性肝炎规范治疗直径直径2728nm，无包膜，球形，无包膜，球形，32个壳粒组成的个壳粒组成的20面体面体慢性肝炎规范治疗 HBVHBV形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒）颗粒）小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒慢性肝炎规范治疗乙
2、肝病毒感染的全球分布乙肝病毒感染的全球分布NIHConsensusHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009慢性肝炎规范治疗中国中国HBsAgHBsAg阳性率从阳性率从9.8%9.8%降到降到7.2%7.2%慢性肝炎规范治疗中国的乙肝病人数中国的乙肝病人数9300万HBsAg(+)携带者20003000万患者处于免疫清除期慢性肝炎规范治疗慢性肝炎规范治疗WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCVHCV感染：全球性流行感染：全球性流行慢性肝炎规范治疗11慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1119921992IFN
3、被批准CHB 治疗119981998LAMLAM2 220022002200520052007200720082008PegIFNPegIFN5 5ADVADV3 3ETVETV6 6LdTLdT9 9TDFTDF101020042004200620064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adef
4、ovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir
5、)EUSPC.Feb2007.11慢性肝炎规范治疗12慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新1220012001200520052007200720042004200620062008200820032003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美国消化协会治疗规范11APASLAPASL1 12 2美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 220002000APASLAPASL1 120092009EASLEASL1 13 3AASLD AASLD 14142020101
6、0中国指南中国指南8 8中国指南中国指南1515 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lo
7、k AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 20
8、08;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志2011 , 27 (1)：1-1612慢性肝炎规范治疗慢性乙型肝炎的治疗目标慢性乙型肝炎的治疗目标2009EASL指南指南:防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病，防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝
9、病，防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生活质量活质量（EASLClinicalPracticeGuidelines.JournalofHepatology50(2009)227242）2009NIH共识共识:乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡率率（NIHConsensusHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009）慢性肝炎规范治疗治疗终点治疗终点:200
10、9EASL:2009EASL指南指南(1)理想的治疗终点是持续理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不消失伴或不伴血清学转换伴血清学转换(2)持久持久HBe血清转换是满意的治疗终点血清转换是满意的治疗终点(3)核苷类似物治疗期间维持核苷类似物治疗期间维持HBVDNA阴性阴性,或干扰素治疗停药后或干扰素治疗停药后HBVDNA持续阴性是持续阴性是其次的治疗终点其次的治疗终点EASLClinicalPracticeGuidelines.JournalofHepatology50(2009)227242慢性肝炎规范治疗15治治疗的的总体目体目标2005年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型
11、肝炎治疗的总体目标是：最大限度地最大限度地长期抑制期抑制或消除或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。2010年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地最大限度地长期抑制期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。151.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志
12、 2011 , 27 (1)：1-16“消除消除HBV”提法的删除，说明提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。15慢性肝炎规范治疗1010版指南较版指南较0505版指南抗病毒治疗更加积极版指南抗病毒治疗更加积极抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽1616慢性肝炎规范治疗17抗病毒治疗的一般适应证
13、增加抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化纤维化S2”S2”1720052005中国指南中国指南1 120102010中国指南中国指南2 2HBeAg(+)HBeAg(+)CHBCHB患者患者HBVDNA10HBVDNA105 5copy/mLcopy/mLHBVDNA10HBVDNA105 5copy/mLcopy/mLHBeAg(-)HBeAg(-)CHBCHB患者患者HBVDNA10HBVDNA104 4copy/mLcopy/mLHBVDNA10HBVDNA104 4copy/mLcopy/mLALT2ULNALT2ULN或或ALT2ULNALT2ULN，肝组织学，肝组织学KnodellH
14、AI4KnodellHAI4或或G2G2炎症坏死炎症坏死ALT2ULNALT2ULN或或ALT2ULNALT4040岁岁ALTALT持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（4040岁）岁） 密切随访，最好进行肝活检密切随访，最好进行肝活检 如如KnodellHAI4,KnodellHAI4,或炎症坏死或炎症坏死G2,G2,或纤维化或纤维化S2S2 积极给予抗病毒治疗积极给予抗病毒治疗 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗必要时给予抗病毒治疗20052005中国指南中国指南1
15、1监测病情变化如持续持续HBVDNAHBVDNA阳性阳性+ALT+ALT异常异常考虑抗病毒治疗慢性肝炎规范治疗19年龄年龄4040岁的慢性岁的慢性HBVHBV携带者需考虑抗病毒治携带者需考虑抗病毒治疗疗1920052005中国指南中国指南1 120102010中国指南中国指南2 2慢性HBV携带者动员肝组织学检查，KnodellHAI4KnodellHAI4或或G2G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALTALT2ULN2ULN同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影
16、像学检查年龄年龄4040岁，男性岁，男性/ /有有HCCHCC家族史者家族史者即使即使ALTALT正常或轻度升高，也强烈建议做正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-1619慢性肝炎规范治疗20HBVHBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽20052005中国指南中国指南1 120102010中国指南中国指南2 2代偿期代偿期肝硬化肝硬化HBeAg+:HBV
17、DNA105copy/mLHBeAg-:HBVDNA104copy/mLALT正常或升高HBeAg+:HBVDNA10HBeAg+:HBVDNA104 4copy/mLcopy/mLHBeAg-:HBVDNAHBeAg-:HBVDNA10103 3copy/mLcopy/mLALTALT正常或升高正常或升高失代偿失代偿期肝硬期肝硬化化HBVDNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBVDNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性肝炎、肝硬化和慢性肝炎、肝硬化和HCCHCC已发现于较低已发现于较低HBVDNAHBVDNA水平患者中水平患者中, ,
18、对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCCHCC的发生率的发生率; ;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期求，延长生存期3 31.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-163.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.5050(3):p.661-220慢性肝炎规范
19、治疗21抗病毒药物的推荐抗病毒药物的推荐212005中国指南中国指南1 12010中国指南中国指南2 2HBeAg(+)CHB患者患者IFN PegIFN -2aLAMADVETV IFN PegIFN -2a/ PegIFN -2b LAM ADV ETV LdT TDFHBeAg(-)CHB患者患者最好选用最好选用ADV或或ETV等耐药等耐药发生率低的核苷发生率低的核苷(酸酸)类似物类似物治疗治疗最好选用干扰素类或耐药发生最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗类似物治疗肝硬化患者肝硬化患者LAMADV最好选用耐药发生率低的核苷最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸
20、) 类似物治疗类似物治疗1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16慢性肝炎规范治疗22慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-1620102010版指南以有无肝硬化做为区分，将版指南以有无肝硬化做为区分，将HBV DNAHBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素虑因素慢性肝炎规范治疗慢性肝炎治疗原则（指南）慢性肝炎治疗原则（指南）抗病毒治疗抗病毒治疗干扰素普通干扰
21、素长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b）核苷（酸）类拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦慢性肝炎规范治疗慢性肝炎治疗原则（指南）慢性肝炎治疗原则（指南）抗炎、抗氧化、保肝治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视
22、肝组织学检查结果，以明确其疗效慢性肝炎规范治疗干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素可取得较好疗效的因素：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2108拷贝ml；（4107IU/mL）(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。慢性肝炎规范治疗干扰素治疗结束后干扰素治疗结束后HBsAgHBsAg消失率消失率(0.5(0.5年年
23、,3,3年年) )7%7%30%30%PEGIFNPEGIFN -2b-2bHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009S105慢性肝炎规范治疗5252周治周治疗结束束7878周随周随访结束束0 010102020303040405050佩佩乐能能 佩佩乐能能 +LAM+LAM% %7%7%5%5%7%7%7%7%Janssenetal.Lancet2005佩乐能治疗的佩乐能治疗的HBsAgHBsAg消失率消失率慢性肝炎规范治疗基因基因B B型的型的HBsAgHBsAg血清转换率更高血清转换率更高1.FlinkHJ,etal.AmJGastro.2006;101:297
24、-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.佩乐能佩乐能(PEG-IFN(PEG-IFN -2b-2b 1 1) )PEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 2 203691215A An=232%0%0%B Bn=76C Cn=162D Dn=91822%病人病人 (%)(%)212403691215A An=903%9%2%B Bn=23C Cn=39D Dn=1031814%病人病人 (%)(%)2124慢性肝炎规范治疗佩乐能治疗佩乐能治疗HBeAg(+)HBeAg(+)乙肝长期随访结果乙肝长期随访结果随访随访佩乐能佩乐能1 1年年0.50.5年年1 13 3年
25、年2 2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍维持HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008慢性肝炎规范治疗达到达到HBeAgHBeAg消失者的消失者的HBsAgHBsAg消失率较高消失率较高治疗治疗1 1年年随访半年随访半年随访随访3 3年年HBsAg消失(总人群)7%11%达到HBeAg消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No2
26、2008慢性肝炎规范治疗0 02 24 46 68 81010121214140 016163232484864647878周周0 02 24 46 68 810101212ALTALTHBVDNAHBVDNAALT(xULN)ALT(xULN)佩乐能佩乐能0 05 510101515202025250 016163232484864647878周周0 02 24 46 68 810101212LogHBVLogHBVDNADNA佩乐能佩乐能 +LAM+LAM宿主免疫诱导的宿主免疫诱导的ALTALT升高升高病毒复制诱导的病毒复制诱导的ALTALT升高升高Flinketal.Gut2005Fli
27、nketal.Gut2005根据肝炎发作的根据肝炎发作的ALTALT预测应答（预测应答（1 1）慢性肝炎规范治疗7777% %1313% %1515% %0 0101020203030404050506060707080809090100100应答率应答率 % %宿主自发宿主自发不确定不确定病毒诱导病毒诱导Flinketal.Gut2005Flinketal.Gut2005P0.001P0.001N=17N=17N=24N=24N=26N=26根据肝炎发作的根据肝炎发作的ALTALT预测应答（预测应答（2 2）慢性肝炎规范治疗基线基线HBVDNA10HBVDNA109 9copies/mlco
28、pies/mlJanssen,congresspresentation.慢性肝炎规范治疗IFN/LAMIFN/LAM失败者：失败者：HBeAgHBeAg血清转换率血清转换率NR=Non-responder不应答者AmJGastroenterol2006;101:2523慢性肝炎规范治疗佩乐能治疗普通佩乐能治疗普通IFNIFN或拉米夫定失败者或拉米夫定失败者治疗前治疗前ALTALT44 ULNULN，应答率，应答率50%50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT4ULNALT4ULNAmJGastroenterol2006;101:2523慢性肝炎规范治疗Martijn,Jetal,H
29、epatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA10987654320-40-4周早期下降周早期下降 (n=23(n=23)HBeAgHBeAg消失消失*:51:51% %HBsAgHBsAg消失消失:4%:4%周4-324-32周延周延迟下降下降 (n=32)(n=32)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAgHBeAg消失消失:63:63% %HBsAgHBsAg消失消失:22%:22%周LogHBVDNA80726456484032241680111098765252周治周治疗结束后下
30、降束后下降 (n=11)(n=11)HBeAgHBeAg消失消失:27:27% %HBsAgHBsAg消失消失:0%:0%周32-5232-52晚期下降晚期下降 (n=13)(n=13)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAgHBeAg消失消失:31:31% %HBsAgHBsAg消失消失:0%:0%周80726456484032241680LogHBVDNA1098760-780-78周无下降周无下降 (n=44)(n=44)HBeAgHBeAg消失消失:11:11% %HBsAgHBsAg消失消失:0%:0%* *HBeAgHBeAg消失指消失指
31、7878周随周随访结束束时的的应答率答率HBVDNAHBVDNA延迟下降延迟下降(432(432周周) )的应答率最高的应答率最高慢性肝炎规范治疗干扰素的不良反应及其处理干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群表现在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板4 Log4 Log（平均值）（平均值）ETVETV强效抑制强效抑制HBVHBV复制复制HBVDNAHBVDNA下降速度快下降速度快慢性肝炎规范治疗40炎性坏死炎性坏死评分改善
32、分改善* 和基和基线对比比，KnodellKnodell炎性坏死炎性坏死评分下降分下降2 2分分，KnodellKnodell纤维化化评分没有分没有恶化化. . 长期活期活检的中位的中位时间:280:280周周 ( (范范围 144316144316周周). ).73%73%96%96%患者比例患者比例 (%)(%)0 020204040606080801001004848周周长期期 41/5641/56 55/5755/57IshakIshak纤维化化评分改善分改善( (下降下降11分分) )32%32%88%88%0 020204040606080801001004848周周长期期 18/
33、5618/56 50/5750/57患者比例患者比例 (%)(%) 4848周周时，时，1 1例患者活例患者活检不充分不充分ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893ETVETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善长期治疗可使患者获得显著组织学改善 慢性肝炎规范治疗抗抗HBVHBV治疗停药指征治疗停药指征指南指南HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者APASL20081连续2次（间隔6个月以上）检测，均为HBeAg血清转换，且HBVDNA低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6个月以上）HBVDNA均低于检测水平者，可以考虑停药
34、EASL20092达到HBeAg血清转换后，延长治疗6-12个月长期治疗AASLD20093达到HBeAg血清转换且HBVDNA检测不到后，巩固治疗6个月以上达到HBsAg清除中国20104发生HBeAg血清转换，经监测2次（每次至少间隔6个月）仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常者可以停药 1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263283.2.EuropeanAssociationforthestudyoftheliv
35、er;JounalofHepatology50(2009):227-242.3.Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,2009，50:1-36.4.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.慢性肝炎规范治疗慢性乙肝不规范治疗的患者增多慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗,63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉.规范乙肝的抗病毒治疗.中国医学论坛报,2010.6.3.2.2009年7月6日中国肝
36、炎基金会主办“百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告慢性肝炎规范治疗43核苷（酸）类药物的耐药率核苷（酸）类药物的耐药率431。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-24.HadziyannisSJ,etal.,Long-termtherapywithadefov
37、irdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2673-81.5.HadziyannisSJetal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.6.YokosukaOetal.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-naveJapanesepatient
38、swithchronichepatitisBinfection.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.第第1 1年年第第2 2年年第第3 3年年第第4 4年年第第5 5年年LAMLAM1 114%38%49%66%ADVADVHBeAg(+)HBeAg(+)1 1 01.6%3.1%HBeAg(-)HBeAg(-)4,54,503.0%11%18%29%ETVETV6 6001.7%*LdTLdT1 15%25%TDF*TDF*2 2，3 3000慢性肝炎规范治疗4444Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.
39、Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204V N236TM250V阿德福韦酯阿德福韦酯YMDD核苷核苷( (酸酸) )类似物交叉耐药谱类似物交叉耐药谱慢性肝炎规范治疗45核苷（酸）类药物治疗的安全性核苷（酸）类药物治疗的安全性LAMLAM1 1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADVADV1 1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETVETV2 2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdTLdT1 1总体不良事件发生率和拉米夫
40、定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDFTDF2 2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-162。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.5050(3):p.661-245慢性肝炎规范治疗病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株株 抗病毒治抗病毒治疗耐药株敏感株自然变异株时间时间HBVHBV复制复制F.Zoulim,etalJViralHepa
41、titis2007Vol14S1p29慢性肝炎规范治疗 HBVHBV复制复制治治疗时间治治疗开始开始最大程度的病毒抑制 =最低的耐药发生风险药物敏感病毒物敏感病毒自然状自然状态下下发生的病毒突生的病毒突变复制的复制的阈水平水平强效抗病毒药物降低耐药的危险F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29慢性肝炎规范治疗高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药204204 180180236+/or181236+/or181LVDLVDADVADV野生型病毒ADVrADVr病毒LdTrLdTr病毒LVDrLVDr病毒M204IM204ILdTLdTUSprescrib
42、inginformationforEpivir-HBV,Hepsera,BaracludeandTyzeka;FungSK,etal.JHepatol2006;44:283290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422431.AhnSH, ,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:34983507;Baraclude(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquib
43、bPharmaEEIG.January2008ETVETVr r病毒rtM204V/IrtM204V/I+ +rtL180MrtL180METVETVrtT184rtT184或或rtS202rtS202或或rtM250rtM250rtM204V/IrtM204V/I+ +rtL180MrtL180METVETVrtT184rtT184或或rtS202rtS202或或rtM250rtM250慢性肝炎规范治疗中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯HBVDNAHBVDNA转阴率高转阴率高邱源旺邱源旺, ,等等. .乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒YMDDYMDD变异患者抗病毒治疗变
44、异患者抗病毒治疗144144周的临床研究周的临床研究. .第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV;B组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周慢性肝炎规范治疗ETV1.0mg(n=24)ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)ADV10mg(n=44)LAM+ADV10mg(n=36)LAM+ADV10mg(n=36)预先预先 治疗治疗病毒学、生化学病毒学、生化学
45、随机随机1:1:11:1:1研究终点研究终点2 2年年6 6个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学1212个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学6 6月月1212月月HJKimHJKimetal.etal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)137480JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)137480主要临床终点：主要临床终点：6 6个月到研究结束期间个月到研究结束期间HBVDNAHBVDNA下降下降次要临床终点：次要临床终点：HBVDNAHBVDNA阴性，阴性，ALTALT复常，复常，
46、HBeAgHBeAg转阴转阴/ /转换，病毒学突破和基因型耐药，转换，病毒学突破和基因型耐药，副作用副作用目的：比较拉米夫定（目的：比较拉米夫定（LAMLAM）耐药患者换用恩替卡韦（）耐药患者换用恩替卡韦（ETVETV）单药、阿德福韦酯）单药、阿德福韦酯（ADVADV）单药或加用）单药或加用ADVADV联合治疗的疗效联合治疗的疗效方法：方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETVETV研究研究LAM+ADV vs ETV 1.0mgLAM+ADV vs ETV 1.0mg(n=104(n=104) )慢性肝炎规范治疗LAMLAM耐药患者联合耐药患
47、者联合ADVADV治疗治疗HBVDNAHBVDNA转阴率最高转阴率最高治疗治疗6 6个月时，个月时，LAM+ADVLAM+ADV治治疗组疗组HBV-DNAHBV-DNA转阴转阴*率显著率显著高于换用恩替卡韦组和换用高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。阿德福韦酯组。 Kim,H.J.,etal.,JGastroenterolHepatol,2010.25(8):p.1374-80.结果：结果：*转阴：PCR检测 HBVDNA300copies/mL慢性肝炎规范治疗丙型肝炎的治疗丙型肝炎的治疗干扰素+利巴维林慢性肝炎规范治疗HCV HCV 感染的预后感染的预后100100位位 HCVHCV急性感
48、染急性感染Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.20%20%痊愈痊愈80%80%持续感染持续感染30%30%稳定，慢稳定，慢性，无进展性，无进展30%30%严重进严重进展展40%40%不同程不同程度进展度进展接受抗病毒治疗接受抗病毒治疗50%50%持续应答持续应答50%50%治疗失败治疗失败终末期肝病，终末期肝病，HCC，肝移植，死亡肝移植，死亡慢性肝炎规范治疗病毒学应答模式病毒学应答模式持续性病毒学应答持续性病毒学应答（治愈）（治愈）无应答无应答基线基线治疗治疗时间时间复发复发部分应答部分应答HCVRN
49、AHCVRNA阴性阴性HCVRNAHCVRNA治疗中反弹治疗中反弹检测限检测限6 6月月慢性肝炎规范治疗2024/7/202024/7/205555慢丙肝定义慢丙肝定义何伶俐.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展.华西医学,200924（12）：3276-3279慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义抗抗抗抗HCV(+)HCV(+)HCV(+)HCV(+)HCV-RNA(+)HCV-RNA(+)HCV-RNA(+)HCV-RNA(+)维持维持维持维持6 6个月以上个月以上个月以上个月以上伴伴伴伴ALTALTALTALT或或或或ALTALTALTALT正常正常正常正常HCVHCVHC
50、VHCV感染后慢性化率感染后慢性化率感染后慢性化率感染后慢性化率50%80%50%80%50%80%50%80%慢性肝炎规范治疗2024/7/202024/7/205656丙肝治疗目标丙肝治疗目标清除或持续抑制体内的清除或持续抑制体内的HCV，获得，获得SVR稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝衰竭或HCC改善患者的生活质量改善患者的生活质量慢性肝炎规范治疗特点特点用药时机和时间不良反应疗效与基因型检测及评价如何坚持长期用药慢性肝炎规范治疗疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITTITT人群人群拉米夫
51、定拉米夫定 (n=436)(n=436)P=0.001P=0.001拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.001P=0.00121%21%9%9%Liawetal,Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.NEnglJMed2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展安慰剂安慰剂慢性肝炎规范治疗安慰剂安慰剂 (n = 215) (n = 215) 拉米夫定拉米夫定 (n = 436)(n = 436)诊断诊断HCCHCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫
52、定安慰剂安慰剂P=0.047P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5 5个病例个病例:HR=0.47;P=0.052:HR=0.47;P=0.052Liawetal,Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531NEnglJMed2004,351:1521-1531. .核苷类药物治疗降低了核苷类药物治疗降低了HCCHCC的发生的发生5%5%10%10%慢性肝炎规范治疗第二代以体为主的复方甘草酸苷30% 第三代以体为主的甘利欣99.9%保肝降酶药天晴甘美，最新一代甘草酸60第一代甘草酸粗混合物成分不能确定体含量体含量慢性肝炎规范治疗天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草
53、酸镁镁离子甘草酸61慢性肝炎规范治疗天晴甘美分布优势62慢性肝炎规范治疗异甘草酸镁辅助治疗慢乙肝研究解放军302医院2006.4一一2006.8慢乙肝住慢乙肝住102例，例，异甘草酸镁组异甘草酸镁组52例例男性男性46，女性，女性6年龄年龄2450岁，平均岁，平均32066、7岁岁复方甘草酸苷组复方甘草酸苷组50例例男性男性44，女性，女性6年龄年龄2353岁，平均岁，平均339878岁岁二组在临床表现、性别、年龄等方面经统计学分二组在临床表现、性别、年龄等方面经统计学分析，无显著性差异析，无显著性差异(P005)63慢性肝炎规范治疗入组研究方案入组研究方案64慢性肝炎规范治疗ALT复常P0.0565慢性肝炎规范治疗四、治疗四、治疗移植肝再感染的防治移植肝再感染的防治HBV再感染：术前抗病毒，术中术后乙肝免再感染：术前抗病毒，术中术后乙肝免疫球蛋白及抗病毒疫球蛋白及抗病毒HCV再感染：预防难，复发几率高，重新干再感染：预防难，复发几率高，重新干扰素扰素+利巴韦林治疗利巴韦林治疗慢性肝炎规范治疗谢谢 谢！谢！慢性肝炎规范治疗慢性肝炎规范治疗
