医学遗传专题PPT演示课件

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1、医学遗传学专题.第一节肿瘤遗传学肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。.一、肿瘤的遗传基础流行病学调查研究发现，环境因素对肿瘤的发生有重要的影响。环境因素只有改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。从遗传基础来看，有单基因遗传的肿瘤、多基因遗传的肿瘤和染色体畸变引起的肿瘤。.（一）单基因遗传的肿瘤在人类的全部肿瘤中，有一部分较少见的恶性肿瘤是按孟德尔方式遗传的，即为单基因遗传的肿瘤，

2、遗传方式通常为常染色体显性遗传。这些恶性肿瘤在临床上可分为遗传型和非遗传型两类。.肿瘤名称基因名称基因定位视网膜母细胞瘤RB13q14Wilms瘤(肾母细胞瘤)WT111P13型神经纤维瘤NF117q11.2恶性黑素瘤CDKN2A9P21家族性结肠息肉APC5q21常见的遗传性肿瘤及其相关基因.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)发病情况：是儿童中较多见的一种眼内恶性肿瘤，呈常染色体显性遗传，多见于幼儿，多数在4岁以前发病发病率约为1/21 0001/10 000，70%在2岁前确诊。临床症状：早期猫眼；后期失明。基因定位：13q14.1-q14.2。可分为遗传型和非遗传型。

3、.1010 （二）多基因遗传的肿瘤许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人12%15%有家族史。属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤。患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上，出现明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制的肿瘤。.1111 3.3.胃癌胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/41/4左左右。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高右。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高2 24 4 倍，倍，有明显家族倾向者占有明显家族倾向者占10%10%，单卵双生较

4、双卵双生有较，单卵双生较双卵双生有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。 1.乳腺癌乳腺癌 遗传型者多为闭经前型，患者常有良性遗传型者多为闭经前型，患者常有良性乳腺病。患者一级亲属中的发病率为乳腺病。患者一级亲属中的发病率为6.7%6.7%，而对照，而对照的一般人群女性乳腺癌的发病率为的一般人群女性乳腺癌的发病率为2.3%2.3%；如先证者；如先证者是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的发病率为发病率为17%17%。 2.2.肺癌肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。吸烟是肺癌的祸首，但也与

5、遗传有关。患者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一患者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般人群增加般人群增加4 4倍倍，而在吸烟的亲属中增加，而在吸烟的亲属中增加1414倍倍。.1212 食食管管癌癌的的遗遗传传度度为为67.4%67.4%71.8%71.8%，大大大大超超过过60%60%，说说明明遗遗传传因因素素起起重重要要作作用用。以以上上说说明明在在高高发发区区人人群群中中存存在在着着食食管管癌癌遗遗传传易易感感性性的的个个体体，也也表表明明食管癌属多基因遗传。食管癌属多基因遗传。 4.4.食管癌食管癌 食管癌占所有癌瘤的食管癌占所有癌瘤的5%5%以上。食管以上。食管癌的发生与

6、环境致癌因素有密切关系。但国内曾报癌的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。道在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。 据据河河南南林林县县普普查查935935名名食食管管癌癌患患者者，64.1%64.1%有有家家族族史史，这这些些家家族族从从高高发发区区迁迁入入低低发发区区，甚甚至至在在二二代代、三三代代后后其其食食管管癌癌发发生生率率仍仍高高于于当当地地居居民民；山山西西阳阳城城食食管管癌癌患患者者集集中中在在全全县县8.19%8.19%的的家家族族中中，其其中中42%42%家家族有多例患者。族有多例患者。.（三）染色体异常与肿瘤研究发现，染色体

7、异常几乎在所有人类恶性肿瘤细胞中都可观察到，而在某些染色体病患者中，也可看到某些肿瘤的发生率要比一般人群高。肿瘤细胞中染色体异常，既可能是数目异常也可能是结构异常。.正常组织正常组织 众数细胞百分比：众数细胞百分比：98%-100%98%-100%恶性肿瘤恶性肿瘤 .：20%-30%20%-30%1、肿瘤的染色体数目异常.1、肿瘤的染色体数目异常特 点：（1）肿瘤细胞的染色体数目变化大多是非整倍体变异；亚二倍体 超二倍体 亚三倍体 亚四倍体（2）实体瘤：染色体数目多为三倍体左右；（3）肿瘤细胞染色体的变化不是随机的； 8、9、12、21 染色体增多 7、22、Y染色体减少（4）肿瘤组织中非整倍

8、体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、转移风险、治疗效果、复发率有相关性。 .标记染色体标记染色体（marker chromosome）：）：染色体断裂、重排染色体断裂、重排 形成的某种结构形成的某种结构异常的染色体。异常的染色体。特异性标志染色体特异性标志染色体：经常出现在同一种肿瘤内的标志染色：经常出现在同一种肿瘤内的标志染色 体，对该肿瘤具有代表性。体，对该肿瘤具有代表性。非特异性标志染色体非特异性标志染色体：同一染色体异常出现在不同类型的：同一染色体异常出现在不同类型的 肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。特异性标志染色体：特异性标志染色体：费城染色体费

9、城染色体14q+染色体染色体2、肿瘤的染色体结构异常. 1960年, 在美国费城的慢性粒细胞白血病患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体, 被称为Ph染色体。 3、费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph）.t(9；22)(q34；q11.2) 9q+和和 22q-（ Ph）（）（95%）. （1）作为慢性粒细胞白血病的）作为慢性粒细胞白血病的鉴别诊断鉴别诊断依据；依据； （2）用于慢性粒细胞白血病）用于慢性粒细胞白血病早期诊断早期诊断依据；依据； （3）可作为）可作为慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病愈后判断愈后判断依据依据。Ph

10、染色体的临床意义：. 90% 长臂增长的长臂增长的14号染色体号染色体（14q+） 原因原因： der (14) t(8；14)(q24；q32) 易位易位 形成形成8q-和和14q+染色体染色体; 同时伴有同时伴有15号染色体的长臂末端缺号染色体的长臂末端缺 del(15)(q13q15) 4 4、BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 (Burkitt Lymphoma).肿瘤中其他特异性标记染色体.（一）癌基因（一）癌基因二、癌基因与抑癌基因癌基因又名转化基因，通常是指能够使细胞发生癌变的DNA片段，是由原癌基因突变而来的。原癌基因是人类细胞、其他动物细胞及致癌病毒中固有的一类基因，在

11、细胞增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能，在进化上高度保守。通常情况下处于不表达或低表达水平，本身并无致癌作用，但这些基因具有转化的潜能，可被激活成为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。.癌基因的发现与识别 1910年，年，Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSV），提示病毒中存），提示病毒中存 在着在着病毒癌基因病毒癌基因（v-oncogene）1970年，年，Martin分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因，证病毒基因，证 实其基因组中实其基因组中src病毒癌基因病毒癌基因的存在。的存在。20世纪初，患白血病家禽世纪初，患白血病家禽细胞提取物细胞提取物注入正常家禽体内可注

12、入正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中含有引发白血病，提示肿瘤细胞中含有病毒病毒。1969年，年， Huebner&Hodaro提出提出癌基因假说癌基因假说，提示，提示所有所有 细胞中都含有致癌基因。细胞中都含有致癌基因。.80年代初，Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人 体细胞中的原癌基因之一H-ras的存在。1975年，年，Evarmus&Bishop证明证明正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-src 同源序列，称同源序列，称原癌基因原癌基因（pro-oncogene）或）或细细 胞癌基因胞癌基因(c-oncogene)1971年，年，Duesberg分析野生型和变异株分

13、析野生型和变异株RSV病毒基因病毒基因 组，提示组，提示src基因基因在在基因组基因组RNA的的3端，且与端，且与生生 长和增殖无关长和增殖无关。.通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。. 正常细胞内存在正常细胞内存在细胞癌基因细胞癌基因， 病毒通过转导作用从正病毒通过转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因，并纳入病毒基因组中，使其转常细胞中复制细胞癌基因，并纳入病毒基因组中，使其转变为使靶细胞发生恶性转化的变为使靶细胞发生恶性转化的病毒癌基因病毒癌基因。 序列上高度序列上高度同源同源 c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子无内含子 v-onc有

14、有致癌能力，而致癌能力，而c-onc无无，但，但突变突变后可能致癌后可能致癌.癌基因特点：1. 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。2. 在进化过程中，基因序列高度保守。3. 它们存在对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长、 增殖和分化起重要作用。4. 在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表 达或低表达。 5. 在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作 用下，发生数量上或结构上的变化时，一旦被激活， 就会转变为癌基因，使细胞癌变。.(二)、原癌基因的功能和分类 1.生长因子 通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞生长活性等多效应的多肽类物质。 sis家族=人血小板源生长因子

15、 间叶组织细胞分裂生殖 2.生长因子受体 具有酪氨酶激酶活性，与生长因子结合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。 src家族，表皮生长因子受体 依其编码产物依其编码产物功能功能及及生化特性生化特性的不同分类：的不同分类：. 4.核转录因子 调控目的基因或基因家族表达的核蛋白，是转录起始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。c-myc myb fos jun 5.细胞凋亡调控因子 调节正常细胞增殖与程序性死亡之间平衡的因子。bcl-2 3.3.信号转导因子信号转导因子 一系列一系列胞内胞内信息信息传递体系传递体系，将接受到的生长信号由胞内，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。

16、传至核内，促进细胞生长。 ras家族家族(二二)、原癌基因的功能和分类、原癌基因的功能和分类. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene, TSG）：正常正常细胞细胞 中存在的一类具有中存在的一类具有抑制抑制肿瘤发生基因。肿瘤发生基因。抑癌基因与原癌基因区别抑癌基因与原癌基因区别：a. 原癌基因是原癌基因是显性基因显性基因，一个一个等位基因突变即可显示致癌等位基因突变即可显示致癌效应；效应；b. 抑癌基因是抑癌基因是隐性基因隐性基因，一个抑癌等位基因发生突变，不，一个抑癌等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当会发生致癌效应。即只有当一对一对等位基因突变形成等位

17、基因突变形成隐性纯隐性纯合合，才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性，才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。癌基因。(三三)、抑癌基因抑癌基因.体细胞杂交实验体细胞杂交实验证实证实：特定的正常染色体：特定的正常染色体可抑制各种癌细胞的可抑制各种癌细胞的致瘤性生长。致瘤性生长。推测推测：在正常细胞中可能：在正常细胞中可能存在另一种抑制肿瘤存在另一种抑制肿瘤的基因。的基因。肿瘤抑制基因的发现.克隆第一个TSG RB1976年， Francke 检测多个视网膜母细胞瘤（RB）患者 Chr缺失情况，最后确定于13q14 1985年，Cavanee 证明在RB肿瘤细胞中存在13q

18、14的杂合性丢失，且丢失的是正常等位基因。杂合性丢失杂合性丢失：肿瘤细胞中杂合性等肿瘤细胞中杂合性等位基因中的一个丢失的现象。位基因中的一个丢失的现象。.1983年，Cavanee 用13q12-q14片段为探针，经杂交实验确 证存在此区域存在一个4.7kb的基因1986年年，Friend 首先分离一首先分离一cDNA 克隆；克隆； Lee WH进行了进行了RB基因测序。基因测序。1988年年， Su Huang HJ用反转录酶为载体将用反转录酶为载体将RB基因导入基因导入 RB细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实RB 是一个肿瘤抑制基因。是一个肿瘤抑制基因

19、。 克隆第一个TSG RB. 视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene，RB）部分重要的肿瘤抑制基因.Rb与细胞周期：与细胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化磷酸化P16、P21、P27等等Rb及其产物在细及其产物在细胞周期的胞周期的G1期期发发挥调控挥调控 Rb蛋白质是细胞周期蛋白质是细胞周期G1/S期的调节因子，起期的调节因子，起DNA复制阻复制阻断的作用，它能与转录因子断的作用，它能与转录因子E2F结合，抑制结合，抑制DNA复制。复制。Rb的突变使其蛋白质失活，的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，被释放，诱导诱导DNA不断复制

20、，不断复制，使细胞无休止地分裂使细胞无休止地分裂。 .p53 基因基因39339317 50的肿瘤细胞中，可以检测到p53发生了突变 与RB作用相似，亦为隐性纯合性致癌部分重要的肿瘤抑制基因.P53与细胞周期与细胞周期MDMDM2M2P53P21/WAF1/CP21/WAF1/CIP1IP1BABAX XP53RepaiRepair rCDK癌癌癌癌蛋蛋蛋蛋白白白白P53参与：参与：细胞周期调控细胞周期调控DNA修复修复细胞凋亡细胞凋亡.三、肿瘤的发生机制(一)、原癌基因恶性激活理论正常的原癌基因受不同的因素影响后可发生突变，成为导致细胞恶性转化的癌基因。这种变化，就称为原癌基因的激活，亦称为

21、恶变性激活。原癌基因被活化成为癌基因后便大量地转录，或者发生突变后便转录出异常的产物，这两种情况都会导致细胞癌变。.42421.基因插入(gene insertion) 20世纪80年代初，有人提出了启动子插入模型 (promoter insertion model)，他们认为人和其它脊椎动物正常细胞存在着原癌基因，但无活性，不能表达为癌。 原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而被激活从而表达。 激活的癌基因虽无质的变化，但由于产生过量的与肿瘤形成有关的蛋白质可导致细胞的恶性转化，这种激活方式称为量变模型 (quantitative model),也称为“遗传物质易位激活模型”。.4343B

22、urkitts lymphoma 如 Burkitt淋 巴 瘤 的t(8;14),即c-myc瘤基因由8号染色体易位到14号的Ig重链基因附近。 易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，由于Ig基因是一个十分活跃的基因，其启动子特别活跃，因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。 增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化，导致细胞恶化。.4444 在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中有有时时会会见见到到中中期期染染色色体体的的匀匀染染区区(homogeneous (homogeneous strain strain region, region, HSR)HSR)和和非非常常小小的的成成

23、双双的的无无着着丝丝粒粒染染色色体体，后后者者称称为为双双微微体体(doublet (doublet minutes)minutes)，这这是是扩扩增增的的基基因因在在细细胞胞水水平平上上的的表表现现。例例如在某些肿瘤细胞中如在某些肿瘤细胞中c-mycc-myc癌基因可扩增数百至数千倍。癌基因可扩增数百至数千倍。 大多数正常细胞中的原癌基因大多数正常细胞中的原癌基因只有只有1 12 2个拷贝，基因扩增将原癌个拷贝，基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍，基因基因扩增几十倍甚至几百倍，基因的扩增无疑会产生一种量变结果。的扩增无疑会产生一种量变结果。2. 基因扩增(gene amplificati

24、on).4545肿瘤癌基因扩增程度早幼粒细胞性白血病MYC20倍小细胞肺癌MYC530倍成神经细胞瘤MYCN100倍急性粒细胞性白血病MYB10倍结肠癌MYB10倍表皮癌EGFR30倍肺癌KRAS10倍膀胱癌KRAS10倍乳房肿瘤NRAS10倍乳腺癌HER210倍人类恶性肿瘤中癌基因的扩增.4646Chronic myelogenous leukemia -Philadelphia Ch. 不少恶性肿瘤出现染色不少恶性肿瘤出现染色体易位。导致原癌基因位置体易位。导致原癌基因位置重排或融合，产生异常的蛋重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。白而使细胞转化。 如如CMLCML的的9/229/22

25、易位，形成易位，形成了一种结构和功能异常的了一种结构和功能异常的bcr-bcr-ablabl融合基因，结果无害的原融合基因，结果无害的原癌基因就会被激活而成为癌基癌基因就会被激活而成为癌基因，其编码的蛋白质能促成细因，其编码的蛋白质能促成细胞的恶性转化。胞的恶性转化。3.基因重组(gene recombination).(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说 肿瘤是由肿瘤是由单个突变细胞单个突变细胞增殖的后代，即为突变细胞增殖的后代，即为突变细胞的的单克隆单克隆增殖细胞群。增殖细胞群。转化转化转化转化增殖增殖增殖增殖.肿瘤克隆特性例证：肿瘤克隆特性例证：1. Burkitt淋巴瘤

26、中的所有淋巴瘤细胞都发生相同的染色体淋巴瘤中的所有淋巴瘤细胞都发生相同的染色体重排。重排。t t（8；14）（）（q24；q32）、）、t（2；8）（）（p12；q24）、）、t（8；22）（）（p24；p11）q32q32q32q32q24q24q24q24c-myc-IgLp12p12-IgLp11p11q24q24c-myc 8 228 228 228 22 8 28 28 28 2(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说.肿瘤克隆特性例证：肿瘤克隆特性例证：AaaAX连锁基因：连锁基因：葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因磷酸脱氢酶基因G6PD活性染色体鉴定活性染色体鉴定2.

27、女性恶性肿瘤，所有肿瘤细胞都含有相同失活的女性恶性肿瘤，所有肿瘤细胞都含有相同失活的X染色体。染色体。(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说. 1971年, Knudson提出二次突变学说(two hits theory)，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说1. 遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞或由父母遗传而来，结果患儿出生时每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子；2. 在此基础上，若在出生后体细胞发生第二次突变，两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。二次突变学说二次突变学说

28、:.3. 恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段，形成恶性细胞克隆。4. 在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。malignantmalignanttransformationtransformation（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说.60%40%遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤散发性肿瘤散发性肿瘤（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说. 肿瘤的发生过程中，涉及肿瘤的发生过程中，涉及多个多个基因的基因的联合联合作用，每个基因作用，每个基因

29、的改变只完成其中的一个步骤。的改变只完成其中的一个步骤。H-ras细胞过量增殖细胞过量增殖细胞过量增殖细胞过量增殖H-ras肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞v-myc（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说. 结结肠肠癌癌形形成成模模式式图图APC-结肠癌基因结肠癌基因 原癌基因原癌基因DCC-结肠癌缺失的基因，抑癌基因结肠癌缺失的基因，抑癌基因（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说.多步骤损伤学说多步骤损伤学说（multistep lesion theory）： 1. 细胞癌变往往需要细胞癌变往往需要多个多个肿瘤肿瘤相关基因相关基因的协调作用，的协调作用， 经过经过多个阶段多个阶段的演变，不同阶段涉及不同

30、肿瘤相关基因的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因 的激活与失活。的激活与失活。2. 基因的失活在基因的失活在时间上时间上有有先后先后顺序，在顺序，在空间空间位置上也有位置上也有一定的配合，这些基因共同作用，最终形成肿瘤的表型。一定的配合，这些基因共同作用，最终形成肿瘤的表型。转录水平的改变转录水平的改变：启动子插入：启动子插入 DNA扩增扩增转录产物结构的改变转录产物结构的改变：基因突变：基因突变 基因融合基因融合 癌基癌基因活因活化形化形式式（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说.引言：为什么要进行药物遗传学的研究？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？异异烟烟肼

31、肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。此此药药吸吸收收迅迅速速，在在体体内内失失活活后后排排出出。有有些些病病人人排排出出很很快快，有有些些病病人人排排出出很很慢慢，分别称为快失活者和慢失活者。分别称为快失活者和慢失活者。第二节药物与遗传第二节药物与遗传. 药物反应个体差异性的原因？药物反应个体差异性的原因？ 对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称个个体对药物的特应性体对药物的特应性。特应性的产生主要取决于个体的遗传背。特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。景。遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同导致了药物反应

32、的个体差异。共同导致了药物反应的个体差异。.Archibald E. Garrod 1858-1936英国牛津大学医学教授加洛德英国牛津大学医学教授加洛德 第一个研究基因如何影响表型的科学家第一个研究基因如何影响表型的科学家 大约一百年前，他首次注意到代谢障碍大约一百年前，他首次注意到代谢障碍与基因突变之间存在着确定的关系与基因突变之间存在着确定的关系, , 基因基因缺陷是某些疾病的原因缺陷是某些疾病的原因 他认为每一种化合物都是一种毒药，一他认为每一种化合物都是一种毒药，一种对大多数人都安全的药物剂量可能对少种对大多数人都安全的药物剂量可能对少数人却是一种毒药数人却是一种毒药 奠定了遗传变异

33、是发生奠定了遗传变异是发生ADRADR的基础的基础1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致. 19591959年年，VogelVogel提提出出了了药药物物遗遗传传学学概概念念，指指出出药药物代谢与酶和受体的遗传学关系。物代谢与酶和受体的遗传学关系。. 药物遗传学药物遗传学( (pharmcogenetics) ) ：是药理学与遗传学相是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为于遗传背景的不同导致其对药物反应差

34、异的学科称为药物药物遗传学遗传学。 研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。 研究与药物副作用相关的基因及其表达。研究与药物副作用相关的基因及其表达。 了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及 其副作用。其副作用。 为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。. 药物代谢的一般途径：药物代谢的一般途径： 摄入、吸收、分布、转化、排泄摄入、吸收、分布、转化、排泄在在药药物物代代谢谢过过程程中中，每每一一步步反反应应都都受受到到特特定定的的酶酶、受受体体或或蛋蛋白

35、白质质的的作作用用和和影影响响。而而蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达又又是是由由基基因因控控制制的的，一一旦旦基基因因发发生生变变异异，就就会会影影响响蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达量量，从从而而影影响响药药物物的的代代谢谢，最最终终产产生生药药物物的的反反应异常。应异常。一、药物代谢的遗传控制.药物的代谢过程（Pharmacokinetics）药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因.药药物物代代谢谢差差异异的的个个体体分分布布多基因多基因单基因单基因AAAaaa单基因单基因AAAaaa研究一种药物的

36、代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。参数。.1、异烟肼、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢失活者快失活者和慢失活者异异烟烟肼肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。快快失失活活按按常常染染色色体体显显性性性性状状传传递递；慢慢失失活活者者为为隐隐性性基基因因纯纯合合子子，杂杂合合子子的的失活速度居中。涉及的酶为失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶肝中的乙酰转移酶。二、药物代谢的遗传变异二

37、、药物代谢的遗传变异.异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A A乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼辅酶辅酶A AN-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶异烟酸异烟酸 + + 乙酰肼乙酰肼在肝脏中在肝脏中对肝脏有毒对肝脏有毒害，可以产害，可以产生肝坏死生肝坏死 。在体内与在体内与VB6 发生反发生反应，使应，使V B6 失活，失活，导致导致VB6 缺乏引起神缺乏引起神经损害经损害(多神经炎多神经炎)异烟肼的体内灭活异烟肼的体内灭活.2.N-2.N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶v NAT2,分布在肝上；分布在肝上；NAT1,分布在红细胞分布在红细胞v 基因定位：基因定位：8p23.1-21.3，AD遗传遗传 AA快失活者，快失

38、活者， Aa中失活者；中失活者； aa慢失活者。慢失活者。15种突变类型。种突变类型。v 快灭活：半衰期快灭活：半衰期45110分钟；肝内乙酰基转移酶的活性高。分钟；肝内乙酰基转移酶的活性高。 慢灭活：半衰期慢灭活：半衰期2 24.54.5小时；肝内小时；肝内乙酰基转移酶乙酰基转移酶的活性较低。的活性较低。v 欧美人群欧美人群50%为慢失活者；东方人为慢失活者；东方人20%.3.3.无过氧化氢酶症无过氧化氢酶症1959年年由由Takahara首首次次报报道道，患患者者缺缺乏乏过过氧氧化化氢氢酶酶，不不能能分分解解过过氧氧化化氢氢，伤伤口口渗渗出出的的血血被被氧氧化化成成棕棕黑黑色色的的高高铁血

39、红蛋白。铁血红蛋白。本本症症为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，过过氧氧化化氢氢酶酶基基因因位位于于11p13。我我国国此此症症发发病病率率1以以下下：华华北北0.65,华华中中为为0.55%,华华南为南为0.23%,台湾为台湾为0.29%。.4.4.伯氨喹啉敏感伯氨喹啉敏感症状：服药（症状：服药（伯氨喹啉）伯氨喹啉）头几天并无反应，随后尿头几天并无反应，随后尿液变为暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白液变为暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引浓度下降。受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故又称蚕豆病。发溶血现象，故又称蚕豆病。病因：

40、患者缺乏病因：患者缺乏葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD)。G-6-PD涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞持红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所必需的。稳定所必需的。.红细胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2（氧化型）GSSG GSH（还原型）GR维持红细胞维持红细胞稳定稳定基因突变Hb解聚、变性 Heinz 小体 H2O2 + Hb-SH具体的生化过程具体的生化过程.G6PDG6PD基因基因(Xq28): (

41、Xq28): X X连锁不完全显性连锁不完全显性v女性杂合子具不同的临床表现度女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活性酶活性202070% 70% X X染色体随机失活染色体随机失活 正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%.G6PDG6PD缺乏症的系谱缺乏症的系谱1137645101281311263421510 1112 1314？9有蚕豆史. G6PD变异型分类变异型分类 类：类：酶活性严重缺乏（活性酶活性严重缺乏（活性10%10%），）， 伴有非代偿性慢性溶血伴有非代偿性慢性溶血 特点：特点：无诱因，反复出现慢性溶血无诱因，反复出现慢性溶血 类：

42、类：酶活性中度或显著缺乏（活性酶活性中度或显著缺乏（活性60%60%），）， 表现代偿性溶血性贫血表现代偿性溶血性贫血 特点：特点：在诱因作用（伯氨喹啉、磺胺类药物或进食蚕豆）在诱因作用（伯氨喹啉、磺胺类药物或进食蚕豆）下，才诱发急性溶血下，才诱发急性溶血类：类：酶活性轻度降低或升高（活性酶活性轻度降低或升高（活性6060150%150%，或，或150%150%） 表型基本正常表型基本正常.抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等等砜类药：氨苯砜、普洛明砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿

43、司匹林、非拉西丁止痛药：阿司匹林、非拉西丁杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole )抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其其 他：蚕豆、丙磺舒、他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的、大量的 Vk 等等 G6PD 缺乏症患者禁用的药物缺乏症患者禁用的药物. 本本病病呈呈现现世世界界性性分分布布，但但是是比比较较集集中中于于热热带带及及亚亚热热带带。据估计全球患者达据估计全球患者达2 2亿人以上。亿人以上。 我我国国主主要要分分布布在在黄黄河河流流域域以以南南各各省省，尤尤其其是是以以广广东东、广广西、海南、贵

44、州、云南、四川的发生率较高。西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。G6PD 缺乏症的分布缺乏症的分布.三、药物基因组学三、药物基因组学19971997年年药药物物基基因因组组学学诞诞生生，是是以以药药物物效效应应安安全全性性为为目目标标，研研究究多种基因变异与药效及安全性多种基因变异与药效及安全性之间的关系。之间的关系。药物的总的药理作药物的总的药理作用是由用是由多基因多基因控制控制的，药物代谢途径的，药物代谢途径中的一系列蛋白和中的一系列蛋白和酶的基因都会对药酶的基因都会对药物的作用产生影响。物的作用产生影响。. 药物基因组学（药物基因组学（PharmacogenomicsPharmaco

45、genomics）：）：从基因水平从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。的关系。u 药物遗传多态性：药物遗传多态性： 药物代谢酶的多态性药物代谢酶的多态性 药物受体的多态性药物受体的多态性 药物靶标的多态性药物靶标的多态性.药物基因组学的研究方法 候选基因研究 1：根据药物代谢途径或者疾病病理机制确定一组候选基因：根据药物代谢途径或者疾病病理机制确定

46、一组候选基因2 2：候选基因的：候选基因的SNPSNP位点是否与病人对药物的反应差异相关位点是否与病人对药物的反应差异相关v 全基因组连锁不平衡分析全基因组连锁不平衡分析 全全 基基 因因 组组 连连 锁锁 不不 平平 衡衡 作作 图图 就就 是是 利利 用用 LD(Linkage disequilibrium, LD)作作用用进进行行随随机机SNPsSNPs的的全全基基因因组组分分析析。它它依依赖赖于于LDLD或或临临近近SNPsSNPs的的随随机机关关联联，这这就就需需要要鉴鉴定定成成百百上千的匿名上千的匿名SNPsSNPs并将其定位于已作图的基因组。并将其定位于已作图的基因组。 LDLD

47、指指的的是是不不同同遗遗传传标标记记见见存存在在着着的的非非随随机机组组合合。我我们们可可以以利利用用疾疾病病相相关关基基因因位位点点和和某某些些SNPsSNPs间间存存在在着着不不同同程程度度的的连连锁锁不不平平衡衡，计计算算疾疾病病相相关关位位点点临临近近SNPsSNPs间间的的相相互互关联，从而对治病基因进行初步定位。关联，从而对治病基因进行初步定位。.药物基因组学研究进展药物基因组学研究进展1. 1. 药物代谢酶药物代谢酶的遗传变异的遗传变异2. 2. 药物转运体药物转运体的基因多态性的基因多态性3. 3. 药物靶分子药物靶分子的遗传变异的遗传变异.药物遗传学与药物基因组学的应用药物遗

48、传学与药物基因组学的应用（一）合理和安全用药（一）合理和安全用药（二）指导新药研发（二）指导新药研发.第三节 线粒体遗传病线粒体是真核细胞的氧化中心和动力工厂。同时，线粒体有相对的独立性，含有自己的DNA和蛋白质合成系统，线粒体内的DNA称为线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。线粒体遗传为母系遗传。1987年研究者通过mtDNA突变和Leber病之间关系的研究，明确地提出线粒体DNA突变可导致人类疾病即线粒体遗传病。.一、线粒体一、线粒体DNA的结构和功能特征的结构和功能特征 人人mtDNA是是一一个个长长为为16,569 bp的的双双链链闭闭合合环环状状分分子子，

49、外外环环为为重重链链(H链链)，富富含含G ，内内环环为为轻链轻链(L链链) ，富含，富含C。.mtDNA结结构构紧紧凑凑，没没有有内内含含子子，唯唯一一的的非非编编码码区区是是D环环区区，长长约约1,000 bp左左 右右 。 D环环 区区 包包 括括mtDNA重重链链复复制制起起始始点点，轻轻重重链链转转录录的的启启动动子子 及及4个高度保守序列和终止区。个高度保守序列和终止区。.人人类类的的mtDNA含含37个个基基因因，编编码码13条条多多肽肽链链、22种种tRNA和和2种种rRNA。13种种蛋蛋白白质质均均是是呼呼吸吸链链酶酶复复合物的亚单位。合物的亚单位。H链链编编码码12种种多多

50、肽肽链链和和14种种tRNA和和12srRNA和和16srRNA；L链仅编码链仅编码1种多肽链和种多肽链和8种种tRNA 。.1.半自主性 : mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。2.基因排列紧密:mtDNA没有内含子，排列紧密；mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾；具有基因重叠现象。 3.遗传密码和通用密码不完全相同:在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。 一、线粒体一、线粒体DNA的结构和功能特征的结构和功能特征 .1、母系遗传母亲将她的mt

51、DNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。 mtDNA的遗传特征的遗传特征.2、同质性与异质性 同质性(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。.4、突变率高原因： mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤复系统；没有内含子，任何突变都

52、可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制形式特别易受ROS和自由基袭击。 处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。 .5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果通过遗传瓶颈留下的线粒体带有一种突变基因,会导致随后形成的组织细胞带有高比例的突变线粒体。. mtDNA编码基因的点突变: 这

53、些突变主要与脑、脊髓及神经性疾病有关，通常为母系遗传。 mtDNA的大片段缺失和重复: 这类突变存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。 mtDNA数量的减少: 见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。线粒体基因组突变类型线粒体基因组突变类型线粒体基因组突变类型线粒体基因组突变类型二、基因突变与线粒体二、基因突变与线粒体 .三、常见线粒体遗传病广义的线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。狭义线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通

54、常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。 .（一）Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病。 本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力，周围视力通常无损害。三、常见线粒体遗传病.n现已发现现已发现mtDNA上许多上许多位点的突变与位点的突变与LHON有关。有关。约约50% LHON病例存在病例存在mtDNA第第11778位点的位点的G转换转换成了成了A，使，使NADH脱

55、氢酶亚脱氢酶亚单位单位4（ND4）蛋白质中第）蛋白质中第340位精氨酸变成了组氨酸，位精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产从而影响了线粒体能量的产生。生。n除此之外有除此之外有10多个点突多个点突变存在于该病中，他们分布变存在于该病中，他们分布于于ND1、ND2、ND3、ND4、ND6、细胞色素、细胞色素C基因位基因位点内。点内。11778 GALeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(LHON).（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋mtDNA12SrRNA基因1555位点AG的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导

56、致机体对氨基糖甙类抗生素感性升高。AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。 三、常见线粒体遗传病.（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。 本病系母系遗传，但散发患者多见。特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合征临床表现:突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维。少数患者伴痴呆、周围性偏头痛、眼外肌无力或麻痹等。三、常见线粒体遗

57、传病. 80% MELAS病病例例mtDNA编编码码的的tRNA基基因因3243位点有位点有AG。 一一些些少少见见的的突突变变还还可可能能出出现现在在该该基基因因的的3291、3271、3256和和3252等位点。等位点。这这些些突突变变改改变变了了tRNAleu基基因因的的结结构构，并并使使该该tRNA基基因因和和rRNA基基因因下下游游紧紧密密结结合合的的转转录录终终止止子子失失活活，因因此此MELAS突突变变可可能能降降低低转转录录活活性并改变线粒体性并改变线粒体rRNA和和mRNA转录的比例。转录的比例。.（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）

58、MELAS综合征（四）MERRF综合征 又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,是一种线粒体肌病，它除了具有破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体外，还伴有失调的阵挛性癫痫（周期性抽搐）。本病有明显的母系遗传特点，患者的母系亲属常表现一定症状如脑电图异常、扩张性心肌病等。三、常见线粒体遗传病.80% 90%的的 患患 者者 的的mtDNA的的tRNALys基基因因8344 bp AG突突变变；小小部部分分病病人人是是该该基基因因的的8356位位存存在在TC突变。突变。突突变变使使tRNA结结构构改改变变，线线粒粒体体蛋蛋白白质质合合成成受受阻阻，产产生生了了一一系系列列MERRF特特定定的的翻翻译译产产物物

59、，而而几几乎乎所所有有氧氧化化磷酸化成分含量都减少。磷酸化成分含量都减少。8344 bp8344 bp. MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。 20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常；60-70岁的人mtDNA突变在63%时就表现中度异常，突变为85%时则表现严重症状。 .（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征（四）MERRF综合征（五）Kearns-Sayre 综合征 Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性眼外肌

60、麻痹。常见临床表现是进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性。还包括心肌传导功能异常、共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。三、常见线粒体遗传病.KSS mtDNA的的结结构构改改变变主主要要是是大大片片段段的的缺缺失失。缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点之间。缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点之间。由由于于缺缺失失丢丢掉掉了了许许多多基基因因，尤尤其其是是tRNA基基因因，因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。有有约约三三分分之之一一的的KSS患患者者缺缺失失发发生生在在4977bp区区域，该缺失在域，该缺失在ATP酶亚单位酶亚单位8和和ND5基因存在

61、断裂点。基因存在断裂点。.（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征（四）MERRF综合征（五）Kearns-Sayre 综合征 （六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM） 三、常见线粒体遗传病.已发现与糖尿病相关的已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变。余种线粒体基因突变。 常常见见的的突突变变为为mtDNA中中tRNA基基因因3243bpAG的的突突变变。伴伴3243bpAG突突变变的的糖糖尿尿病病患患者者呈呈不不同同程程度的杂质性，突变的度的杂质性，突变的mtDNA在在32%63%不等。不等。在在 糖糖 尿尿 病病 人人 群群 中中

62、， 有有 2-4%带带 有有 ND1基基 因因 中中3316bpGC的点突变。的点突变。 .线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。 mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。 线粒体基因突变与衰老线粒体基因突变与衰老.1、mtDNA和核DNA的相互作用 线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若编码这些酶的核基因 发生突变也可能导致线粒体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。2、核基因突变引起的线粒体疾病 这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈孟德尔遗传。 mtDNA-核核DNA与疾病与疾病.