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1、硝酸酯类药物简史硝酸甘油（GTN）LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG17301730年年 Fricedrich HorffmannFricedrich Horffmann首次描述心绞痛首次描述心绞痛17681768年年 William Heberden William Heberden 命名心绞痛命名心绞痛18441844年年 J.Balard J.Balard 合成亚硝酸异戊酯合成亚硝酸异戊酯18471847年年 A.Sobreto A.Sobreto 合成硝酸甘油合成硝酸甘油18591859年年 F.Guthnie F.Guthnie 硝酸异戊酯心肺复苏硝酸异戊酯
2、心肺复苏18671867年年 Lander Bruton(Edingburgh)Lander Bruton(Edingburgh) -Lancent July 27,1867 -Lancent July 27,186718761876年年 Afred Nobel Afred Nobel 炸药专利炸药专利18791879年年 William Murrell William Murrell 硝酸甘油治疗心绞痛硝酸甘油治疗心绞痛 -Lancent July 128,1869-Lancent July 128,186919551955年年 硝酸甘油油膏剂硝酸甘油油膏剂预防心绞痛发作预防心绞痛发作198
3、11981年年 硝酸甘油皮肤给药系统硝酸甘油皮肤给药系统 -一般贴片：药物释放依赖皮肤的吸收能力一般贴片：药物释放依赖皮肤的吸收能力 -贴保宁：贴片本身控制药物的释放贴保宁：贴片本身控制药物的释放缓释系统？缓释系统？硝酸酯类药物简史二硝酸异山梨酯（ISDN）LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG1947年瑞典年瑞典 Kabi Vitrum ISDN膏剂与片剂膏剂与片剂1955年美国年美国 Ivs Camron Isordil1963年德国年德国 Schwarz pharma Isorket5mg片剂片剂1968年德国年德国 Schwarz pharma Isorket20
4、mg片剂片剂1978年德国年德国 Schwarz pharma Isorket40mg片剂片剂1974年年ISDN的长效作用机制阐明的长效作用机制阐明硝酸酯类药物简史单硝酸异山梨酯（ISMN）LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG1978年年Shwarz pharma elantan片剂片剂1978年年Bohringer Mannheim ISMO 1984年年Shwarz pharma elantan long50 片剂片剂硝酸酯临床实践应用进展1875- 解除心绞痛1950-预防心绞痛发作1970-心力衰竭，急性心肌梗塞1980-抑制血小板聚集改善血液粘度心肌缺血代谢
5、受损的正常化1985-分子水平作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的血管作用 小剂量： 容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量： 传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量： 阻力小动脉扩张 BP 静脉静脉(容量血管容量血管) 动脉动脉(传输血管传输血管) 小动脉小动脉(阻力血管阻力血管)基线基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量硝酸酯剂量硝酸酯剂量效应关系效应关系Porseuilles FormulaQ= r48 L(P1-P2)半径半径 12 11.1流量流量 114 14 11.46阻力阻力 11/16 10.73硝酸酯类药物的临床应用指征n心肌缺血：心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无
6、痛性心稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心 肌缺血、肌缺血、AMI n充血性心力衰竭：充血性心力衰竭：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 n控制血压：控制血压：高血压急症、手术期高血压、老年收缩期高血压高血压急症、手术期高血压、老年收缩期高血压硝酸酯类药物治疗心肌缺血心脏的血供和氧供心脏的血供和氧供心肌的血流量心肌的血流量心肌的血流量心肌的血流量心肌的氧耗量心肌的氧耗量心肌的氧耗量心肌的氧耗量静息心输静息心输静息心输静息心输出量的出量的出量的出量的5%供应心肌供应心肌供应心肌供应心肌静息时心肌静息时心肌静息时心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量占总耗氧量占总耗氧量
7、占总耗氧量的耗氧量的耗氧量的耗氧量的12%冠状动脉储备冠状动脉储备 运动时运动时运动时运动时心肌血流量心肌血流量心肌血流量心肌血流量 增加增加增加增加5 5倍倍倍倍以满足以满足以满足以满足心肌氧耗的需要心肌氧耗的需要心肌氧耗的需要心肌氧耗的需要心肌的氧供和氧耗OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2OO2 2
8、OO2 2OO2 2 supply supplyO2 demand心肌缺血治疗中的作用机制心肌缺血治疗中的作用机制降低氧耗量降低氧耗量 增加供氧增加供氧 硝酸酯类硝酸酯类 PCI/冠脉搭桥冠脉搭桥 受体阻滞剂受体阻滞剂 溶栓治疗溶栓治疗 钙拮抗剂钙拮抗剂 冠状动脉扩张剂冠状动脉扩张剂 (硝酸酯类、钙拮抗剂硝酸酯类、钙拮抗剂) 主动脉内球囊反博主动脉内球囊反博 心肌缺血治疗中的作用机制心肌缺血治疗中的作用机制 降降 低低 氧氧 耗耗 量量降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛心脏输出阻力心脏输出阻力PCP / PAP心室舒张末压心室舒张末压心室壁张力心室壁张力冠
9、脉血流冠脉血流心输出量心输出量静脉静脉扩张静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉小动脉扩张外周阻力血管扩张外周阻力血管冠状血管冠状血管扩张冠状血管扩张冠状血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure增加供氧增加供氧硝酸酯类药物硝酸酯类药物首先首先降低心肌耗氧降低心肌耗氧量，量，然后然后才是扩张冠状动脉才是扩张冠状动脉心肌耗氧量降低心肌耗氧量降低所带来的益处所带来的益处决不在决不在冠状动脉扩张冠状动脉扩张之下之下硝酸酯类药物的作用特点硝酸酯释放NO；通过降低氧耗
10、、增加供氧起作用；作用不依赖内皮的完整性；对病变血管的作用更强。循证医学证据循证医学证据ISIS-4ISIS-4、GISSI-GISSI-3 3（随机开放）（随机开放） 终点：死亡率终点：死亡率 结果：阴性结果：阴性非双盲研究，影响了结果的对比非双盲研究，影响了结果的对比缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题硝酸酯类药物治疗心肌缺血1.缓解症状，提高运动耐量；2.改善心肌缺血（心电图、核素等指标）；3.减少急性冠脉综合征的发生；4.AMI荟萃分析：轻度降低死亡率。缓解症状缓解症状抗心绞痛、抗缺血抗
11、心绞痛、抗缺血急诊室急诊室发作缺血性胸痛时应含服NTG 0.4mg，隔5一次，最多3次。然后决定是否用静脉NTG静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制高血压、改善肺淤血硝酸酯治疗心力衰竭非一线用药硝酸酯治疗心力衰竭的机制1.减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血；减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血；2.降低动脉阻力，增加心输出量；降低动脉阻力，增加心输出量；3.左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流动左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流动力学；力学；4.改善症状，增强心脏功能，提高运动耐量改善症状，增强心脏功能，提高运动耐量nV-HeFT IV-HeFT I（19861986年）年）n随机、双盲研
12、究n642例慢性心力衰竭患者n使用药物：肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）、哌唑嗪、或安慰剂n随访2年n结果：联合用药物组LVEF显著提高，死亡率下 降；哌唑嗪与 安慰剂相比病死率无差别循征医学证据循征医学证据nV-HeFT V-HeFT （19911991年）年）n随机、双盲研究n入选804例慢性心力衰竭患者n使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山 梨酸酯（H+I）n随访2.5年n结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率18vs25)，联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好临床事件临床事件 BiDi安慰剂安慰剂 RRR p所有原因死亡所有原因死亡 6.2% 10.2% 43
13、% 0.01 心衰住院心衰住院 16.4% 24.4% 33% 0.001A-HeFT: 美国黑人心衰试验在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上BiDi(硝酸酯肼苯哒嗪)vs安慰剂 硝酸酯类和阻断剂与利尿剂联合使用可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者(1B)硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物的分类1.硝酸甘油（硝酸甘油（NG/GTN）2.硝酸异山梨酯（硝酸异山梨酯（ISDN）3.5-单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）4.亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）常见硝酸酯制剂的特性常见硝酸酯制剂的特性 硝硝 酸酸 甘甘 油油 消消 心心 痛痛5 单单 硝硝
14、消消 除半除半 衰衰 期期13 分分 钟钟3040 分分 钟钟45 小小 时时口口 服服 首首 过过 代代 谢谢 有有 有有 无无口口 服服 生生 物物 利利 用用 度度12030100口口 服服 血血 药药 浓浓 度度 不不 稳稳 定定 不不 稳稳 定定 稳稳 定定静静 脉脉 生生 物物 利利 用用 度度100100100活活 性性 代代 谢谢 产产 物物 无无 有有 无无脂脂 溶溶 性性 大大 中中 小小个个 体体 差差 异异 大大 中中 小小硝硝 酸酸 酯酯 类类 药药 物物 的的 6 种种 给给 药药 途途 径径给药途径剂型药物呼吸道给药吸入剂亚硝酸异戊酯口腔粘膜给药含片、气雾剂硝酸甘
15、油、消心痛皮肤给药贴剂、软膏硝酸甘油、消心痛口服给药片剂、缓释胶囊缓释片硝酸甘油、消心痛、5单硝冠脉内给药针剂硝酸甘油、消心痛静脉给药针剂硝酸甘油、消心痛脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性（相对）（相对）（相对）（相对）（相对）（相对） 首过效应首过效应首过效应首过效应GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）ISMN5单硝单硝生物利用度生物利用度GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）ISMN5单硝单硝 0% (口服口服)20-30% (口服口服)100% (口服口服)起效时间（起效时间（常规治疗剂量）常规治疗剂量）GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）
16、ISMN5单硝单硝1-3 min. 舌下舌下/静脉静脉2-5 min. 静脉静脉10-15min.口服口服15-30 min. 口服口服清除半衰期清除半衰期GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）ISMN5单硝单硝2-5 min.30 - 40 min.4 - 5 hours达稳态血药浓度时间达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）ISMN5单硝单硝10-25 min.150 min. 20 hoursIS-5-MN口服剂型欧洲调查:治疗中患者昼夜心绞痛节律变化European Survey on Circadian Variation of
17、Angina Pectoris (ESCVA) in Treated patientsHerz.2004;229:665-72n第1个发作高峰上午9:00-12:00n第2个发作高峰下午15:00-18:00根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数出根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数出现于醒后现于醒后1小时小时50%心绞痛发作于醒后心绞痛发作于醒后6小时内小时内74%患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒ISMN的血浆浓度 (ng/mL)810 12 14 16 18 2022 24246理想硝
18、酸酯血药浓度曲线理想硝酸酯血药浓度曲线 缺血规律缺血规律500400300200100050403020100心肌缺血数心肌缺血数血药浓度应与缺血发作规律相对应血药浓度应与缺血发作规律相对应一天的时间el-2-44理想的口服硝酸酯理想的口服硝酸酯. 高的生物利用度高的生物利用度ISMN口服的生物利用度可以达到100%，而消心痛片剂的生物利用度只有20-30%。 快速起效快速起效- -符合心肌缺血事件的发生规律符合心肌缺血事件的发生规律 有效血药浓度维持时间长，方便患者服药有效血药浓度维持时间长，方便患者服药. .消心痛（ISDN）的半衰期只有30-40分钟，每天需要给药4-6次。而ISMN的半
19、衰期为4-5小时，因此可以发挥长时间的疗效。而且我们还可以利用制剂技术来延长其作用时间。每天提供每天提供6-86-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生的产生异乐定缓释部分所能维持的有效浓度为16-18小时IS-5-MN的药代动力学 较稳定，血浆浓度较高 由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率慢，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（=I.5小时小时8mg/h iv =0.5小时小时20mg/h iv = 20mg po达稳态时间长达稳态时间长, ,近近2020小时左右才能达到稳态浓度小时左右才能达到稳态浓度停止输液后作用缓
20、慢消失停止输液后作用缓慢消失ISMN i.v.的专家评价具有药动学缺陷，存在潜在的危险性；与ISDN i.v.相比，无优越性；临床应用少，相关的循征研究少；研究的规模小，科学意义有限。硝 酸 酯 类 药 物 的 耐 药 性耐耐 药药 性性 ：有有机机硝硝基基药药物物的的血血管管反反应应性性和和抗抗心心绞绞痛痛效效用用迅迅速速减减退退的现象。的现象。 平滑肌细胞平滑肌细胞内皮细胞内皮细胞硝酸酯NO EDRF=NOGuanylyl cyclasecGMPCa2+RelaxationStimulation血 管 内 皮 破 坏硝酸酯作用的细胞机理硝酸酯作用的细胞机理 -SH硝酸酯类药物耐药性的诊断1
21、.症状：2.运动实验：3.血流动力学指标：RAP、PCWP、SVR、血管容积硝酸酯硝酸酯耐耐药性药性机理机理 假性耐药机理（血管壁以外的因素）1.RAAS激活2.ALD增加3.VAP增加4.CA增加5.容量扩张 真性耐药机理 （血管本身的因素）1.细胞内巯基耗竭2.有机磷酸酯生物转化受损3.靶酶（GC）失活4.磷酸二酯酶活性增强细胞内耐药机理示意图细胞内耐药机理示意图 生物转化生物转化 巯基耗竭巯基耗竭GTN GDN + NO SH-groups 靶酶失活靶酶失活 SNO GC磷酸二酯酶活性增加磷酸二酯酶活性增加 cGMP- GTPcGMP- Ca2+ 血管耐药发展的非均匀性静脉、动脉和小动脉
22、的敏感性不同；静脉比动脉对硝酸酯更容易产生耐药性；小动脉是否耐药尚待研究；剂量与耐药性之间的关系 体外：浓度 耐药性 体内：剂量 耐药性？氧化应激作用氧化应激作用蛋白激酶蛋白激酶C C的激活的激活硝酸酯药物耐药的新概念硝酸酯药物耐药的新概念 硝酸盐疗法硝酸盐疗法 血管紧张素血管紧张素IIARB、ACEI增加内皮增加内皮/平滑肌平滑肌 血管中层内皮素血管中层内皮素 过氧化物产生过氧化物产生 表达增加表达增加SOD 内皮素受体阻断剂内皮素受体阻断剂NO降解增加降解增加 蛋白激酶蛋白激酶C激活激活 PKC拮抗剂拮抗剂GC刺激减少刺激减少 对血管收缩的敏感性增加对血管收缩的敏感性增加 硝酸酯耐受性硝酸
23、酯耐受性硝酸酯耐药的防治策略防止耐药性产生的策略防止耐药性产生的策略硝酸酯空白间期硝酸酯空白间期, ,偏心式偏心式给药给药供给巯基供给巯基ACEIACEI和和ATIIATII受体阻滞剂受体阻滞剂肼苯达嗪肼苯达嗪抗氧化剂抗氧化剂蛋白激酶蛋白激酶C C拮抗剂拮抗剂硝酸酯耐药的防治策略硝酸酯空白间期硝酸酯空白间期, ,偏心式偏心式给药给药小剂量；减少用药次数，避免持续作用；68小时低硝酸酯间期（Nitrate-free interval)；口服：偏时性服用，长效制剂；静脉：避免24小时持续用（危重例外）贴膜：贴用16h/天口含、喷雾：正常使用硝酸酯耐药的防治策略供给巯基供给巯基 -长期服用硝酸酯，由
24、于细胞内长期服用硝酸酯，由于细胞内-SH-SH氧化，导氧化，导 致硝酸酯效果减弱；致硝酸酯效果减弱； -改良巯基：外源性巯基在阻力小血管内生改良巯基：外源性巯基在阻力小血管内生 成成NONO或亚硝基硫醇化合物，改善硝酸酯耐药；或亚硝基硫醇化合物，改善硝酸酯耐药； -甲硫氨酸、氮乙酰半胱氨酸甲硫氨酸、氮乙酰半胱氨酸硝酸酯耐药的防治策略ACEIACEI和和ARBARB肼苯达嗪肼苯达嗪抗氧化剂：抗氧化剂：-维生素维生素C/EC/E、抗氧化剂丙丁酚、达利全；、抗氧化剂丙丁酚、达利全；蛋白激酶蛋白激酶C C拮抗剂拮抗剂v根据患者心绞痛易发或诱发的时间调整根据患者心绞痛易发或诱发的时间调整v每天用药应有每
25、天用药应有68小时间歇时间小时间歇时间,以减少或消除耐受性以减少或消除耐受性v剂量应个体化剂量应个体化,个别病例可用至个别病例可用至100mg200mg/dv常与常与阻滞剂合用阻滞剂合用,疗效优于单用药疗效优于单用药v低血容量或右室梗死的低血容量或右室梗死的AMI患者慎用患者慎用,从小剂量开始从小剂量开始,避免发生低血压和低心排避免发生低血压和低心排v禁忌与西地那非禁忌与西地那非(伟哥伟哥)合用合用v不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病合理使用硝酸酯类药物合理使用硝酸酯类药物掌握药品特性、丰富药品知识合理使用硝酸酯制剂以达到最理想的临床治疗效果
