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1、滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略滤泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遗传学检测:抗原受体;bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测:t(14:18)惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福经验,19601996Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.患者患者 (%)年年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不
2、能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？#缓解率,尤其是完全缓解率#无进展生存/无事件生存,总生存是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能?2007版NCCN推荐的FL治疗策略一线治疗环磷酰胺CHOP+利妥昔单抗CVP+利妥昔单抗F/FND+利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗2005ASH会议首次发表免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究:R-CVPvs.CVPGLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究:R
3、-CHOPvs.CHOPM39023研究R-MCPvs.MCPM39021研究:CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计l321位滤泡性NHL(IWFB,C,D)lIIIIV期l平均53岁l未接受过治疗l可测量病灶l组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)利妥昔单抗+CVPx4周期(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)利妥昔单抗+CVPx4周期(每3周)SD,PD退出CR,PR利妥昔单抗375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days15Marcus R, et al. Blood 200
4、5;105:1417Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析CVP (n=158) R - CVP (n=162)平均年龄平均年龄 5352IIIIV期期 (%)9999 滤泡性滤泡性 (%)1/2度度89903 度度89 LDH 升高升高 (%)2626B症状症状 (%)3240巨大包块巨大包块 (%)4639结外病灶结外病灶 1 (%)1717IPI 1 (%)5452骨髓受累骨髓受累(%)6464缓解率缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (C
5、R/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350probabilityR-CVP:中位27月CVP:中位6.6月p0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访42月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350延
6、长20月 probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访42月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350p=0.03CVP:71R-CVP:83CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)发生例数发生例数(%) CVP (n=158) 利妥昔单抗利妥昔单抗CVP (n=162)血红蛋白减少血红蛋白减少3 (1.9)1
7、 (0.6)粒细胞减少粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少血小板减少02 (1.2)白细胞减少白细胞减少14 (8.8)19 (12.0)感染感染7 (4.4)7 (4.3)CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显著提高缓解率显示生存益处显示生存益处 美罗华美罗华+CVP方案毒性低方案毒性低,且出现的时间短且出现的时间短 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中
8、位无失败生存中位无失败生存时间时间27月月6.8月月 p0.0001中位总生存时间中位总生存时间34月月15月月=0.03随机4-6xCHOP4-6x利妥昔单抗+CHOPCR,PRCR,PR随机干细胞移植2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+强化干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗60岁 60岁 GLSG2000研究:CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率Hiddemann W, et al.B
9、lood 2005;106:Abs.3725-32CHOP(n=272)(%) R-CHOP(n=28 4)(%)pvalueCR完全缓解1720PR部分缓解7477MR微小缓解31SD疾病稳定21PD疾病进展31OR 总缓解 91970.005 R-CHOP:中位-未达到CHOP:中位-29月p0.0001CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访2年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability0123年Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性
10、淋巴瘤:生存率(OS)(随访2年)1.00.80.60.40.2年R-CHOP (272/285): 95%CHOP (249/272): 90%012345p=0.016Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532Probability随随机机化化CHOP MCP GLSG 1996研究研究GLSG 2000研究研究381 148 272 284 初治初治FL患者数患者数GLSG两个连续研究的比较随随机机化化6-8 CHOP 6-8 CHOP +利妥昔单抗利妥昔单抗 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483初治FL
11、患者数CR + PR%MR + SD%MCP148845CHOP381897CHOP 272916R-CHOP284963G L S G 19962000缓解率对比缓解率对比GLSG两个连续研究的比较两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483治疗无失败时间对比治疗无失败时间对比GLSG两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483总生存时间对比GLSG两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结H
12、iddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值值ORR96900.005CR2017中位无失败生存时中位无失败生存时间间未达到未达到29月月 p0.00012年总生存率年总生存率95%90%=0.016 利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP是一线治疗FL的首选方案利妥昔单抗375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15强的松25mg/mPOd15晚期FL,IC和MCL1875岁初治患者随机MCPx6周期(每4周1次)利妥昔单抗+MCPx6周
13、期(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)利妥昔单抗+MCPx2周期(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干扰素维持治疗M39023研究MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析R-MCP (181)MCP (177)平均年龄平均年龄60 (3378)57 (3176) 滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤105例例96例例 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤44例例46例例其他亚型其他亚型31例例32例例III/IV期期1
14、0097Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率 R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.4750.0001CR(%)49.5250.0001Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:无进展生存率(PFS)(随访48月）1.00.750.50.2500102030 405060(月) R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位P
15、FS未达到MCP:中位PFS29月p0.0001probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP4年71%MCP4年40%MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访37月）1.00.750.50.2500102030405060 (月月)R-MCP:中位生存未达到MCP:中位生存未达到P=0.014R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)R-M
16、CP3年87%MCP3年74%MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021-利妥昔单抗+CVP,MarcusetalGLSG2000利妥昔单抗+CHOP,Hiddemannetal利妥昔单抗+MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研究方案研究方案随访时间随访时间中位中位TTFOS R-CVP vs CVP42月月27月月: 6.6月月(p
17、0.0001)(预估预估3年年) 89% : 81%(p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月月未达到未达到: 29月月(p 0.0001)(预估预估2年年) 95% : 90%(p=0.016) 2R-MCP vs MCP37 月月54月：月：25月月(PFS)(p 0.0001)(3年年) 88% : 74%(p=0.014) 33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存的随机对照临床试验Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Ab
18、s.3725-32Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选 一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤:总结患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内?是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学的双重缓解以达到最终治愈?分子学缓解
19、 B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物B细胞淋巴瘤常见的染色体易位t(14;18)滤泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14)套细胞淋巴瘤通过PCR扩增，进行检测滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶bcl-2/IgH:6580%无标志:1015%VDJ+:1020%染色体18q21(bcl-2基因)染色体14q32(IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVHDHJH14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+Freedman A et al. Blood 1999;94:332533PCR阴性患者可获得长期生存1.00.80.60.40.20Probability02468101
20、214年PCRPCR+BMPB76Atdiagnosis66AfterCHOPBcl-2/IgH+cellspermillionnormalcellsN67Atdiagnosis65AfterCHOP37Afterrituximab37Afterrituximabp0.0001106105104103102101100101106105104103102101100101p0.0001p0.0001p0.0001分别在诊断,CHOP治疗后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量利妥昔单抗与分子学缓解定量检测bcl-2/IgH+细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素利妥昔单抗对
21、于BM中bcl-2/IgH+较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的 滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)1 3彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470 802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:94
22、2 73Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:523 30 为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗防止复发,显著延长无病生存时间长期使用安全性良好单药治疗，使用便利利妥昔单抗维持治疗可以保持B细胞清除水平B细胞计数x106/L12010080604020（月）0235912BAAAABBABBA=标准治疗B=维持治疗Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623 1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a
23、(Abstract 349)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006研究组研究组患者患者诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗维持维持vs观察观察 无病生存时间无病生存时间SAKK 35/982初治初治/复发复发利妥昔单抗利妥昔单抗R-2月月1次次EFS 1223 月月 ECOG 14964 初治初治CVPR-6月月4次次PFS 1561 月月EORTC 209815复发复发CHOP RR-3月月1次次PFS 1552 月月利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤:显著延长无病生存时间免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？#提高缓解率,尤其是完全缓解率#延长无进展生存/无失败生存,总生存时间是否可以获得分子学缓解？#清除bcl-2+细胞是否有治愈的可能?#利妥昔单抗维持治疗,清除微小残余病灶,防止复发,延长无病生存时间 患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010滤泡性淋巴瘤治疗前瞻?谢谢
