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1、免免疫疫应应答答( (Immune Immune responseresponse) 免免疫疫应应答答( (或或免免疫疫反反应应) )是是指指抗抗原原特特异异性性淋淋巴巴细细胞胞对对抗抗原原分分子子的的识识别别、自自身身活活化化、增增殖殖、分分化化及及产产生生免免疫疫效效应应的的全全过过程程。在在此此过过程程中中, , 抗抗原原对对淋淋巴巴细细胞胞起起了了选选择择与与触触发发作作用用, , 因因此此抗抗原原是是启启发发免免疫反应的始动因素。疫反应的始动因素。1免免疫疫应应答答2免疫应答一般包括三个阶段免疫应答一般包括三个阶段感应阶段感应阶段( (inductive stage)inductiv
2、e stage) 是是指指抗抗原原激激活活、递递呈呈的的一一系系列列过过程程。是是机机体体接接受受抗抗原原的的刺刺激激阶阶段段, , 在在此此过过程中程中, , 巨噬细胞起重要作用。巨噬细胞起重要作用。 此此阶阶段段进进一一步步分分为为三三个个过过程程, ,包包括括抗抗原原的的进进入入和和定定位位; ; 抗抗原原的的摄摄取取、处处理和传递理和传递; ; 抗原的识别。抗原的识别。3反应阶段反应阶段( (reactive stage)reactive stage) 抗原激活抗原激活B B细胞的应答过程可分成三个细胞的应答过程可分成三个 过程过程: : 活化活化 增殖增殖 分化分化 细胞进一步分化细
3、胞进一步分化, , 产生大量的抗体产生大量的抗体, , 并并 发展成为成熟的浆细胞。发展成为成熟的浆细胞。效应阶段效应阶段( (effective stage)effective stage) 在免疫应答的效应阶段在免疫应答的效应阶段, , 抗原成为被作抗原成为被作 用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以 同抗原进行特异的免疫反应。同抗原进行特异的免疫反应。4B B淋淋巴巴细细胞胞的的激激活活、增增殖殖、抗抗体体产产生生5抗抗体体分分子子的的结结构构6细胞因子细胞因子定义定义: :细胞因子细胞因子( (cytokine)cytokine)是指主要由免疫细是指主要由
4、免疫细 胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多 肽。肽。 在免疫应答过程中，细胞因子对于细在免疫应答过程中，细胞因子对于细 胞间相互作用、细胞的生长和分化有重胞间相互作用、细胞的生长和分化有重 要调节作用。要调节作用。细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细 胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症 发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。7细细胞胞因因子子的的产产生生8功能分类功能分类白细胞介素白细胞介素( (interleukininterleukin，IL) IL) 由由淋淋
5、巴巴细细胞胞、单单核核细细胞胞等等产产生生的的细细胞胞因因子子，在在细细胞胞间间相相互互作作用用、免免疫疫调调节节、造血以及炎症过程中起重要调节作用。造血以及炎症过程中起重要调节作用。集集落落刺刺激激因因子子( (colony colony stimulating stimulating factorfactor，CSF) CSF) 根根据据不不同同细细胞胞因因子子刺刺激激造造血血干干细细胞胞或或分分化化不不同同阶阶段段的的造造血血细细胞胞在在半半固固体体培培养养基基中中形形成成不不同同的的细细胞集落胞集落; ;9干扰素干扰素( (interferoninterferon，IFN) IFN)
6、最最初初发发现现某某一一种种病病毒毒感感染染的的细细胞胞能能产产生生一一种种物物质质可可干干扰扰另另一一种种病病毒毒的的感感染染和和复复制制，因因此此而而得得名名。根根据据干干扰扰素素可可分分为为IFNIFN一一、IFNIFN和和IFNIFN一一，分分别别由由白白细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞和和活活化化T T细细胞胞所所产产生生。具具有有抗抗病病毒毒，抗抗肿肿瘤瘤和和免免疫疫调节等作用。调节等作用。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子( (tumornecrosisfactortumornecrosisfactor，TNF)TNF) 最最初初发发现现这这种种物物质质能能造造成成肿肿瘤瘤组组织织坏坏死死而
7、而得得名名。可可分分为为TNF-TNF-和和TNFTNF两两类类，前前者者由由单单核核一一巨巨噬噬细细胞胞产产生生，后后者者由由活活化化T T细细胞胞产产生生，两两类类TNFTNF除除具具有有杀杀伤伤肿肿瘤瘤细细胞胞外外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。其它细胞因子其它细胞因子 如如表表皮皮生生长长因因子子( (EGF)EGF)、血血小小板板衍衍生生的的生生长长因因子子( (PDGF)PDGF)、肝肝细细胞胞生生长长因因子子( (HGF)HGF)、神神经经生生长长因因子子( (NGF)NGF)、血血管管内内皮皮细胞生长因子细胞生长因子( (VEGF)VE
8、GF)等。等。10细细胞胞因因子子的的分分泌泌与与作作用用11干扰素的抗病毒作用干扰素的抗病毒作用干扰素及诱导合成干扰素及诱导合成干干扰扰素素是是一一类类能能够够抑抑制制病病毒毒增增殖殖的的重重要要细细胞胞素素。19571957年年首首次次发发现现病病毒毒感感染染可可以以诱诱导导细细胞胞产产生生一一种种干干扰扰病病毒毒增增殖殖的的可可溶溶性性物物质质，因因此此被被命命名名为为干扰素干扰素( (interferoninterferon，IFN)IFN)。干干扰扰素素在在同同种种细细胞胞上上具具有有广广谱谱抗抗病病毒毒，抗抗细细胞胞分裂及免疫调节等多种生物学功能，分裂及免疫调节等多种生物学功能，细
9、细胞胞在在正正常常情情况况下下不不合合成成干干扰扰素素，除除非非受受到到干干扰扰素素诱诱生生物物或或诱诱生生剂剂的的激激活活。在在干干扰扰素素诱诱生生物物中，病毒感染是最常见的生物诱因。中，病毒感染是最常见的生物诱因。12干扰素抗病毒作用规律干扰素抗病毒作用规律不不同同的的抗抗病病毒毒途途径径负负责责抑抑制制不不同同种种属属病病毒毒的的复复制；制；不同的不同的IPNIPN诱导蛋白介导不同的抗病毒机制；诱导蛋白介导不同的抗病毒机制；病病毒毒复复制制周周期期的的一一个个或或几几个个环环节节，如如侵侵入入、脱脱壳壳、病病毒毒mRNAmRNA的的转转录录、病病毒毒蛋蛋白白的的翻翻译译，病病毒毒基基因因
10、组组的的复复制制，病病毒毒粒粒子子组组装装以以及及子子代代病病毒毒粒粒子子的的释释放放，都都可可能能成成为为干干扰扰素素抗抗病病毒毒作作用用的的靶靶点。点。 干干扰扰素素的的抗抗病病毒毒复复制制是是由由干干扰扰素素诱诱导导的的特特异异性性蛋白引起的。蛋白引起的。13五、冠状病毒的分子生物学五、冠状病毒的分子生物学冠冠状状病病毒毒科科( (CoronaviridaeCoronaviridae) )的的病病毒毒成成员员仅仅感感染染脊脊椎椎动动物物，可可引引起起人人和和动动物物呼呼吸吸道道、消消化化道道、肝肝脏脏和和神神经经系系统统产产生疾病。生疾病。冠冠状状病病毒毒最最早早于于19371937年年
11、从从鸡鸡中中分分离离, , 19651965年年Tyrrell Tyrrell 和和 BynoeBynoe首首次次用用有有纤纤毛毛的的胚胚状状气气管管在在体体外外培培养养了了人人的的冠冠状状病病毒毒( (HCoVHCoV),),约约有有1515个个种种。不不仅仅感感染染人人, , 也感染牛、猪、猫、狗等。也感染牛、猪、猫、狗等。14冠状病毒粒子的形态与结构冠状病毒粒子的形态与结构冠状病毒粒子呈球状，形似冠状冠状病毒粒子呈球状，形似冠状而得名。其直径为而得名。其直径为6060220220nmnm，有包膜。包膜上有有包膜。包膜上有2 23 3种糖蛋白。种糖蛋白。15冠冠状状病病毒毒的的形形态态结结
12、构构16冠冠形形病病毒毒的的形形态态结结构构17膜蛋白膜蛋白M (membrane proteinM (membrane protein，M)M) M M糖糖蛋蛋白白横横穿穿包包膜膜，它它共共有有三三个个结结构构域域：一一是是暴暴露露于于包包膜膜外外的的短短N N末末端端区区；二二是是跨跨膜膜域域，三三是是位位于于包包膜膜内内的的长长C C末末端端区区。M M蛋蛋白白在在N N末末端端的的丝丝氨氨酸酸或苏氨酸残基上可以产生糖基化。或苏氨酸残基上可以产生糖基化。 M M蛋白的作用是出芽和病毒包膜的形成。蛋白的作用是出芽和病毒包膜的形成。突突起起蛋蛋白白S S (spike (spike prot
13、einprotein，S S，以以前前称称为为E2)E2), , S S蛋蛋白白突突起起具具有有多多方方面面的的功功能能，它它负负责责结结合合敏敏感感细细胞胞受受体体，诱诱导导病病毒毒包包膜膜和和细细胞胞膜膜以以及及细细胞胞之之间间的的膜膜融融合合，作作为为主主要要抗抗原原刺刺激激机机体体产产生生中中和和抗抗体体和介导细胞免疫反应。和介导细胞免疫反应。18核衣壳蛋白核衣壳蛋白N N 是一种碱性磷蛋白，分子量为是一种碱性磷蛋白，分子量为50-6050-60kDakDa，具有具有 3 3个结构域，其中央区同基因个结构域，其中央区同基因组组RNARNA结合，形成结合，形成 卷曲的核衣壳螺旋。卷曲的核
14、衣壳螺旋。N N蛋白有两个方面的功能蛋白有两个方面的功能 一方面与病毒一方面与病毒RNARNA复制有关，另一方面通过与复制有关，另一方面通过与M M 糖蛋白糖蛋白C C端相互作用，可引起病毒出芽。端相互作用，可引起病毒出芽。E E蛋白蛋白 包膜蛋白包膜蛋白, ,是一种小的与包膜形成相关的蛋白是一种小的与包膜形成相关的蛋白; ; HEHE蛋白蛋白 在某些冠状病毒包膜上有第三种糖蛋白，即血在某些冠状病毒包膜上有第三种糖蛋白，即血 凝素凝素酯酶酯酶( (hemagglutininhemagglutinin- -estemseestemse，HE)HE)， HE HE蛋白构成包膜的短突起。现在认为蛋白
15、构成包膜的短突起。现在认为HEHE可能与可能与 冠状病毒早期吸附有关，一些带有冠状病毒早期吸附有关，一些带有HEHE的冠状病的冠状病 毒也能够引起红细胞凝集以及对红细胞产生吸附。毒也能够引起红细胞凝集以及对红细胞产生吸附。19 在病毒粒子中不包含病毒在病毒粒子中不包含病毒 RNARNA聚合酶，但存在少量蛋聚合酶，但存在少量蛋 白激酶，这种蛋白激酶究白激酶，这种蛋白激酶究 竟是由病毒编码，还是由竟是由病毒编码，还是由 宿主细胞编码的，目前尚宿主细胞编码的，目前尚 不清楚。不清楚。20冠状病毒基因组的结构冠状病毒基因组的结构冠冠状状病病毒毒基基因因组组为为(+)(+)ssRNAssRNA，长长约约
16、27273131kbkb，在在所所有有的的RNARNA病病毒毒中中，冠冠状状病病毒毒的的基因组最大。基因组最大。 其其基基因因组组55端端有有帽帽子子结结构构，33端端有有poly(A)poly(A)尾尾，紧紧接接帽帽子子结结构构之之后后是是60-8060-80个个碱碱基基的的先先导导RNARNA序序列列和和200-500200-500个个碱碱基基的的非非编码区编码区。 病病毒毒基基因因组组包包含含数数目目不不等等的的ORFsORFs，在在各各个个ORFORF之之间间有有基基因因重重叠叠区区或或基基因因间间隔隔序序列列( (intergenicintergenic sequence) sequ
17、ence)。21冠状冠状蛋白的基因组蛋白的基因组22冠状病毒的复制机制冠状病毒的复制机制冠状病毒的感染冠状病毒的感染大多数冠状病毒的宿主范围较窄，只大多数冠状病毒的宿主范围较窄，只 能感染一种或几种亲缘关系较近的动能感染一种或几种亲缘关系较近的动 物细胞，冠状病毒的宿主范围与病毒物细胞，冠状病毒的宿主范围与病毒 特异的细胞受体有关。特异的细胞受体有关。 其病毒对敏感细胞既可以产生杀细胞其病毒对敏感细胞既可以产生杀细胞 感染，也可以引起持续感染，病毒的感染，也可以引起持续感染，病毒的 杀细胞感染可能诱导细胞形成合胞体杀细胞感染可能诱导细胞形成合胞体 ( (syncytiasyncytia) )或
18、裂解。或裂解。23冠状病毒的感染冠状病毒的感染首先病毒粒子经受体介导吸附于敏感细胞首先病毒粒子经受体介导吸附于敏感细胞 膜上，一些包膜上含有膜上，一些包膜上含有HEHE蛋白的冠状病毒蛋白的冠状病毒 通过通过HEHE或或S S蛋白结合于细胞膜上的糖蛋白受蛋白结合于细胞膜上的糖蛋白受 体，而不含体，而不含HEHE蛋白的冠状病毒则以蛋白的冠状病毒则以S S蛋白直蛋白直 接结合细胞膜表面的特异糖蛋白受体。接结合细胞膜表面的特异糖蛋白受体。吸附在敏感细胞膜上的病毒粒子通过膜融吸附在敏感细胞膜上的病毒粒子通过膜融 合或细胞内吞侵人，其膜融合的最适合或细胞内吞侵人，其膜融合的最适pHpH范范 围一般为中性或
19、弱碱性，这是因为在弱碱围一般为中性或弱碱性，这是因为在弱碱 性性pH(8.0)pH(8.0)条件下可以诱导糖蛋白突起的构条件下可以诱导糖蛋白突起的构 象改变，增强其突起疏水性以利于包膜与象改变，增强其突起疏水性以利于包膜与 细胞膜融合。细胞膜融合。24冠状病毒的转录与复制冠状病毒的转录与复制冠冠状状病病毒毒基基因因组组RNARNA进进入入胞胞质质后后，首首先先以以其其自自身身的的基基因因组组RNA RNA 5 520kb20kb作作为为mRNAmRNA，进进行行早早期期翻翻译译，产产生生病病毒毒RNARNA复复制制所所需需的的RNARNA聚合酶。聚合酶。当当病病毒毒RNARNA聚聚合合酶酶合合
20、成成后后，其其RNARNA聚聚合合酶酶开开始始以以病病毒毒基基因因组组(+(+) )ssRNAssRNA为为模模板板，转转录录生生成成全全长长的的负负链链RNARNA，再再以以负负链链RNARNA为为模板转录生成病毒模板转录生成病毒mRNAmRNA或基因组或基因组RNARNA。25 冠状病毒的复制和成熟冠状病毒的复制和成熟26负负链链RNARNA除了转录产生基因组除了转录产生基因组RNARNA外，在不同外，在不同 的冠状病毒中还转录形成的冠状病毒中还转录形成5 57 7个亚基因组个亚基因组 mRNA mRNA，所合成的亚基因所合成的亚基因组组mRNAmRNA大小从基因大小从基因 组组RNA5R
21、NA533依依次次递递减减的的一一组组套套式式mRNAmRNA ， 每个亚基因组每个亚基因组mRNA5mRNA5端都含有端都含有7272ntnt与基因与基因 组组RNA5RNA5端相同的非翻译的先导区以及相端相同的非翻译的先导区以及相 同的同的3 3多腺化的末端。多腺化的末端。每一个每一个mRNAmRNA都是一个单顺反子都是一个单顺反子, , 最靠近最靠近5 5 端的哪个端的哪个ORFORF翻译合成蛋白质。每个基因间翻译合成蛋白质。每个基因间 都有一个基因间隔序列都有一个基因间隔序列UCUAAAC,UCUAAAC,通过该序通过该序 列在转录酶和转录因子的作用下将先导序列在转录酶和转录因子的作用
22、下将先导序 列拼接到每一个列拼接到每一个ORFORF的起始位置。的起始位置。27递递减减的的基基因因组组m mR RN NA A的的合合成成28冠状病毒冠状病毒mRNAmRNA的表达的表达冠冠状状病病毒毒亚亚基基因因组组mRNAmRNA尽尽管管在在大大多多数数情情况况下下只只翻翻译译55端端的的一一个个ORFORF，但但最最近近也也发发现现了了一一些些例例外外，如如冠冠状状病病毒毒mRNAlmRNAl包包含含两两个个重重叠叠的的ORFORF，可可以以翻翻译译合合成成多多蛋蛋白白，其其多多蛋蛋白白再再经经过过病病毒毒或或宿宿主主蛋蛋白白酶酶切切割割，形成不同大小的蛋白质；形成不同大小的蛋白质；
23、在在冠冠状状病病毒毒基基因因组组中中，包包含含多多个个编编码码非非结结构构蛋蛋白白的的ORFORF，其其翻翻译译机机制制因因不不同同的的冠冠状状病病毒毒而而异异，这这些些非非结结构构蛋蛋白白的的功功能能大大多尚不清楚。多尚不清楚。29冠状病毒粒子的出芽冠状病毒粒子的出芽冠冠状状病病毒毒的的核核衣衣壳壳首首先先同同带带有有M M糖糖蛋蛋白白的的细细胞胞内内膜膜结结合合进进行行病病毒毒出出芽芽，随随后后在在病病毒毒的的出出芽芽过过程程中中，大大小小糖糖蛋蛋白白突突起起也也插插入入病病毒粒子中。毒粒子中。 冠冠状状病病毒毒粒粒子子的的出出芽芽发发生生在在高高尔尔基基体体和和内内质质网网膜膜上上，而而
24、不不在在细细胞胞膜膜上上，因因为为后后者者不不含含有有M M糖糖蛋蛋白白。所所形形成成的的子子代代病病毒毒粒粒子子经经滑面小泡与细胞膜融合而释放。滑面小泡与细胞膜融合而释放。30病毒的出芽病毒的出芽31冠状病毒的出芽释放冠状病毒的出芽释放32冠状病毒感染的病理冠状病毒感染的病理Respiratory infections (common), including Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Enteric infections (occasional mostly in infants 12 months) Neurological syndromes (rare) 33
