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1、有机合成反应第九章 钯催化反应中的人名反应1Kumada交叉偶联反应Kumada cross-coupling reaction2一、背景（Background）在1970年代，好大一部分的注意力集中在反应活性较差的烯基和芳基卤化物的过渡金属催化的C-C成键反应上面。1972年，M. Kumada和R. J. P. Corriu各自独立的发现芳基或烯基卤化物与格氏试剂在Ni-膦配合物存在下进行立体选择性的交叉偶联反应。在接下来的几年时间里，Kumada探索了反应的适用性和局限性。后来，这个反应就命名为Kumada交叉偶联反应。由于Ni催化剂只对格氏试剂有效，而排斥了用途极广的有机锂试剂，因而，
2、有开发了各种各样的Pd催化剂。Kumada交叉偶联反应3二、Kumada交叉偶联反应的特点1、在Ni催化的反应里，催化活性很大程度取决于膦配体的特性，有以下趋势：Ni(dppp)Cl2 Ni(dppe)Cl2 Ni(PR3)2Cl2 Ni(dppb)Cl2；2、及时有-H的sp3的烷基格氏试剂也能顺利地进行交叉偶联反应，而不发生-H消除反应；3、用仲烷基格氏试剂，仲烷基倾向于异构化成伯烷基。异构化取决于膦配体的碱性以及芳基卤代物的特性；Kumada交叉偶联反应4二、Kumada交叉偶联反应的特点（续）4、使用配体dppf会一定程度上减慢-H消除，加速还原消除，因此，可以使仲烷基格氏试剂在反应中
3、不发生异构化；5、氯代芳香化合物反应很顺利，即使是氟苯也能碱性Ni催化的交叉偶联反应；6、偶联反应具有立体选择性，起始的烯基卤代物的立体化学保持；Kumada交叉偶联反应5二、Kumada交叉偶联反应的特点（续）7、Pd催化的过程具有更好的化学选择性和立体选择性，而且比Ni催化具有更广的碳负离子的适用性。但是Pd催化只能用芳基溴和芳基碘，芳基氯不反应；8、最常用的是格氏试剂和有机锂试剂。然而用有机钠、有机铜、有机铝、有机锌、有机锆、有机硼等化合物也是可以的；9、有机锂更普遍，因为有许多方法可以制备，甚至烃的直接锂化；10、碱敏感的官能团不适合，因为格氏试剂和有机锂都是很强的碱。但是有机锌(Ne
4、gishi交叉偶联反应)可以。Kumada交叉偶联反应6三、Kumada交叉偶联反应的改进副反应不多，偶尔能分离到一些自偶联(homo-coupling)和还原产物，但是用以下方法可以避免：1、有机锂试剂要尽可能加得慢一点。加快了会对烯基溴代物锂化，接着重排形成炔锂，从而导致收率降低；2、Pd(0)催化剂的纯度要好，才能保证好的活性；3、不要加过量的试剂。Kumada交叉偶联反应7四、机理（Mechanism） Kumada交叉偶联反应8五、应用（Application） Kumada交叉偶联反应9Stille交叉偶联反应Stille交叉偶联反应10一、背景（Background）1976年，
5、 C. Eaborn等人报道了第一个钯催化的有机锡(organotin, organostannane)化合物的反应。一年之后的1977年，M. Kosugi 和T. Migita报道了过渡金属催化的有机锡化合物与芳基卤代物及酰卤之间的C-C键成键反应。1978年的时候，J. K. Stille应用有机锡化合物合成酮，反应条件比Kosugi报道的条件温和得多，收率也显著提高。在20世纪80年代早期，Stille是应用这一方法的先驱。应用Pd(0)催化在有机锡化合物和有机亲电试剂之间交叉偶联生成新的C-C单键的反应就称为Stille交叉偶联反应(cross coupling)。Stille交叉偶
6、联反应11二、Stille交叉偶联反应的特点作为反应前体(precursor)的有机锡化合物有许多优点：1、可以容许很多的官能团；2、不像许多活泼的金属有机化合物，有机锡化合物对水和氧不太敏感；3、可以很方便地制备、分离、储存；4、但是，有机锡化合物的缺点是毒性，还有就是反应产物中很少量的(trace)有机锡副产物很难完全除去。Stille交叉偶联反应12二、Stille交叉偶联反应的特点（续）在过去的二十多年的时间里，Stille交叉偶联反应成为有机化学中最有效的合成手段之一，在许多合成化学领域中能找到它的应用。实际上，Stille交叉偶联反应的成功很大程度上应该归功于这个方法所体现的温和条
7、件。在这样温和的条件下，能够兼容许多官能团，比如：羧基、酰胺、酯基、硝基、醚、胺、羟基、酮基、甲酰基(醛基)，两个反应底物的立体化学也都不受影响。催化剂中的金属除了Pd之外，发现Mn、Ni和Cu也可以催化这个反应。使用催化剂量的锡也有报道。Stille交叉偶联反应13三、Stille交叉偶联反应的局限性伴随Stille交叉偶联反应的主要副反应是有机锡试剂的氧化自偶联，以及在较剧烈反应条件下，烯丙基和(Z)-烯烃基团部分有可能发生双键的迁移和异构化。Stille交叉偶联反应14四、机理（mechanism）尽管详细的机理仍存在一些争论(debate)，早在1979年，就用苄基卤代物和芳基卤代物的
8、Stille交叉偶联反应提出了催化循环(catalytic cycle)。催化循环包含三步：1)氧化加成(oxidative addition)； 2)转 金 属 化 (transmetallation)； 3)还 原 消 除(reductive elimination)。有效的催化剂一般认为是原位生成的14电子的Pd(0)配合物。经常使用的是Pd(0)催化剂，比如，Pd(PPh3)4和Pd(dba)2，有加配体的也有不加配体的。然而，Pd(II)配合物，如Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、 (PdCl2(PPh3)2、BnPdCl(PPh3)2等也经常用作催化剂的前体(precur
9、sor)，而实际上，起催化作用的仍是Pd(0)物种，Pd(II)被有机锡化合物或者先加进去的配体还原了。在催化循环中，转金属化是rds。有机锡试剂上的官能团对转金属化的速度大致上：炔基 乙烯基 芳基 烯丙基 苄基烷基。因为烷基的迁移速度慢，因此可以用三丁基锡和三甲基锡试剂。Stille交叉偶联反应15Stille交叉偶联反应16五、应用Stille交叉偶联反应17Suzuki交叉偶联反应Suzuki交叉偶联反应18一、背景（Background）1979年，A. Suzuki和N. Miyaura报道了Pd催化的1-烯基硼化合物和芳基卤代物立体选择性地合成芳基化的(E)-烯烃。Pd催化有机硼化
10、合物与有机氯化物或三氟甲磺酸酯(triflate, OTf)之间的交叉偶联形成新的C-C键的反应就称为Suzuki交叉偶联反应。这是当前非常有效并且通用的C-C成键的合成方法。Suzuki交叉偶联反应19二、Suzuki交叉偶联反应的优点(advantages)1、条件温和；2、许多硼酸(boronic acid)化合物有售；3、生成的无机副产物容易除去，反应适用于工业规模的工艺；4、硼酸是环境安全的，相比有机锡化合物毒性极小；5、底物能包容许多官能团，不怕水；6、交叉偶联反应通常具有立体选择性和区域选择性；7) sp3-杂化(hybridized)烷基硼也能够用B-烷基的Suzuki-Miy
11、aura 交叉偶联反应实现。Suzuki交叉偶联反应20三、Suzuki交叉偶联反应的缺点（disadvantage）1、芳基卤代物通常反应较慢；2、由于溶剂溶解的氧导致自偶联的副产物；3、经常会有和膦偶联的称为生成；4、由于反应必须有碱存在才能进行，因此，光学活性的称为可能出现消旋(racemization)，或者发生Aldol缩合副反应。Suzuki交叉偶联反应21四、Suzuki交叉偶联反应的改进Suzuki偶联反应的改进包括：开发催化剂，使得不反应的芳基卤代物也能偶联；改善含sp3-杂化的烷基卤化物的反应；使用烷基、烯基、芳基和炔基的三氟硼酸酯替代硼酸。Suzuki交叉偶联反应22五、
12、机理（Mechanism）Suzuki交叉偶联的反应机理和其他几个交叉偶联反应很像，有四个清楚的步骤：1)有机卤化物对Pd(0)的氧化加成形成Pd(II)物种；2)Pd上的阴离子和碱的阴离子交换(metathesis)；3)Pd(II)和烷基硼配合物之间的转金属化(transmetallation)；4)还原消除形成新的C-C单键，并再生Pd(0)催化剂。尽管有机硼酸不与Pd(II)配合物发生转金属化，但硼酸的配合物很快发生这样的转金属化。B原子和阴离子发生的第四个配键增加了烷基的亲核性，从而加速了和Pd(II)的转金属化步骤。空间位阻非常大(bulky)而且富电子的配体(比如P(t-Bu)3
13、)增加了一些活性很差的芳基氯代物从而加速了氧化加成步骤。Suzuki交叉偶联反应23Suzuki交叉偶联反应24六、应用（Application）Suzuki交叉偶联反应25Sonogashira交叉偶联反应Sonogashira cross-coupling Reaction26一、背景（Background）1975年的时候，K. Sonogashira及其合作者报道了在催化量的Pd(PPh3)2Cl2和CuI作用下，由乙炔气体与芳基碘化物或溴乙烯在温和的条件下合成对称的取代炔烃。同一年，R. F. Heck和 L. Cassar的研究小组各自独立报道了类似的Pd催化过程，但是他们不用Cu
14、助催化剂，反应条件也剧烈得多。端炔和芳基及乙烯基卤化物之间用Cu-Pd催化交叉偶联形成烯炔(enyne)的反应就称为Sonogashira交叉偶联反应，它也可以看作是Castro-Stephens偶联反应的催化版本。Sonogashira交叉偶联反应27二、Sonogashira交叉偶联反应的特点1、交叉偶联反应在室温或稍高于室温的温度下进行，这比Castro-Stephens偶联的反应条件要温和得多，是一大优点；2、使用催化量的Cu助催化剂，可以避免极易爆炸的炔铜(摇晃就可能引起爆炸)的处置；3、Cu(I)化合物可以用市售的CuI或CuBr，通常用底物的0.5-5mol%的助催化剂量；4、最
15、好的Pd催化剂是Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(PPh3)4；5、溶剂和试剂不需要严格干燥，然而，为了保持Pd催化剂的活性，溶剂的脱氧是必需的；Sonogashira交叉偶联反应28二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）6、通常碱也同时用作溶剂，偶尔也用一个助溶剂；7、不论实验量的大小，反应总是进行得很好；8、偶联反应是立体选择性的，底物的立体化学在产物中保持；9、卤代物的反应活性顺序：I OTf Br Cl；10、碘和溴的活性差异相当大，因此在溴存在下，仍选择性地与碘反应；Sonogashira交叉偶联反应29二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）11、芳基和乙
16、烯基卤代物能包容几乎所有的官能团。而底物炔如果带有共轭的拉电子基团(R2=CO2Me)将得到Michael加成产物；而 炔 丙 基 (propargylic)型 的 底 物 带 有 拉 电 子 的 基 团(R2=CH2CO2Me 或NH2)将重排成丙二烯(联烯，allenes)；12、由于反应底物可以带有很多的官能团，因此Sonogashira偶联反应适合于全合成中的一些复杂的中间体。sp2-C的卤化物和 sp-C金属衍生物之间的交叉偶联也在其他的反应中有广泛的应用，比如，Negishi-, Stille-, Suzuki-, 和Kumada等的交叉偶联反应。为了更好的调节官能团的因素，Neg
17、ishi交叉偶联反应可能是Sonogashira反应最好的另一种选择。Sonogashira交叉偶联反应30三、Sonogashira交叉偶联反应的局限性1、芳基卤化物和空间位阻大的底物活性差，需要更高的反应温度；2、而在更高的反应温度下，端炔会发生副反应。Sonogashira交叉偶联反应31四、机理（Mechanism）Sonogashira交叉偶联反应也是氧化加成还原消除机理。然而，催化物种的结构和CuI催化剂的真正作用仍然不是很清楚。反应从炔底物或额外的膦配体还原Pd(II)配合物产生配位不饱和的Pd(0)物种开始。芳基或乙烯基卤化物对Pd(0)氧化加成，接着和Cu(I)-炔配合物发生
18、转金属化，最后还原消除得到偶联产物以及产生Pd(0)物种，从而完成催化循环。Sonogashira交叉偶联反应32Sonogashira交叉偶联反应33五、应用（Application）Sonogashira交叉偶联反应34Negishi交叉偶联反应Negishi Cross-Coupling Reaction35一、背景（Background）1972年，自从发现Ni-催化的烯基和芳基卤化物与格氏试剂的偶联反应(Kumada交叉偶联)以来，很显然改进工艺中官能团的包容能力就成了这个领域的热门研究课题，主要是针对电正性太强的有机锂试剂和格氏试剂进行的改进。1976年，E. Negishi及其合
19、作者报道了立体选择性的Ni催化的通过烯基铝和烯基或芳基卤化物之间成功实现了第一个烯烯和烯芳基交叉偶联反应。Negishi之后的深入研究表明，更好的结果(反应速度、收率和立体选择性)是用Pd(0)催化有机锌试剂获得的。Pd-或Ni-催化有机锌试剂与芳基、烯基或炔基卤化物之间实现立体选择性的交叉偶联反应就称为Negishi交叉偶联反应。Negishi交叉偶联反应36二、Negishi交叉偶联反应的特点1、Ni-和Pd的膦配合物都能很好地催化这个反应。Pd催化剂更好一些，表现在反应收率高一些，更好的立体选择性，对反应底物的官能团的包容能力更强一些。2、起作用的催化剂是相对不稳定的Ni(0)-和Pd(
20、0)-配合物，但是它们可以从较稳定的Ni(II)-和Pd(II)-配合物原位还原，还原剂可以用2当量的DIBAL-H或n-BuLi；3、在一定的条件，没有过渡金属的情况下有机锌试剂不和烯基卤化物反应；4、最常用的配体是PPh3，但是其他一些非手性的和手性的配体用得也很好；Negishi交叉偶联反应37二、Negishi交叉偶联反应的特点（续）5、有机锌试剂可以通过几种方法制备。有机卤化物直接和金属锌或活化的金属锌反应；有机锂试剂或格氏试剂和卤化锌(ZnX2)反应。6、有机锌试剂能包容很多的官能团，比Kumada交叉偶联反应所采用的有机锂和格氏试剂中的官能团要多得多；7、有机锌试剂其他的优点还有
21、：高反应活性、高区域选择性、高立体选择性、底物适用范围广、应用性强、副反应少，几乎没有毒性；8、Negishi交叉偶联反应几乎涵盖了所有的C(sp2)-C(sp2)的反应，同时，C(sp2)-C(sp)和C(sp2)-C(sp3)的交叉偶联也是熟知的；Negishi交叉偶联反应38二、Negishi交叉偶联反应的特点（续）9、除了有机锌试剂外，有机铝和锆(Zr)试剂也是可以的；10、如果有机铝试剂和有机锆试剂反应活性不够，则可以向体系内加入锌盐，这样就成了一个双金属催化体系；11、在多种有机金属试剂(Al, Zr, B, Sn, Cu, Zn)，有机锌试剂是Pd催化交叉偶联反应中最活泼的，不需
22、要添加剂(additive)推进反应，而比如现在用途最广泛的Suzuki交叉偶联反应要加碱。Negishi交叉偶联反应39三、Negishi交叉偶联反应的局限性1、炔丙基锌试剂的交叉偶联结果不好，但是高炔丙基锌试剂可以；2、仲和叔烷基锌试剂会发生异构化，但是伯烷基、苄基锌试剂能得到满意的结果；3、因为有机锌试剂的高反应活性，因而不像活性较差的有机锡试剂能发生CO插入(insertion)反应(参见carbonylative Stille cross-coupling).Negishi交叉偶联反应40四、机理（Mechanism） Negishi交叉偶联反应41五、应用（Application）
23、 Negishi交叉偶联反应42Heck反应Heck reaction43一、背景（Background）1970年代早期，T. Mizoroki和R. F. Heck各自独立发现芳基、苄基以及苯乙烯基(styryl)卤化物与烯烃化合物在Pd(0)和位阻的胺以及较高的温度下生成芳基、苄基以及苯乙烯基取代的烯烃。现在，Pd催化的烯烃的芳基化或烯基化反应就命名为Heck反应。自从Heck反应发现之日起，它就成了有机合成领域应用最广泛的催化C-C成键反应之一。Heck反应44二、Heck反应的特点1、从单取代的烯烃制备双取代的烯烃最好的方法之一；2、烯烃底物上的取代基的电荷性质对反应影响有限，不论给
24、电子基团或拉电子基团都可以。但是总的来说，烯烃缺电子的反应收率高一些；3、烯烃底物能包容很多的官能团：酯、醚、羧酸、腈、酚、双烯等，都能起很好的偶联反应，但是烯丙醇倾向于重排；4、反应速度明显地受到烯烃底物上的取代基的数量的影响，取代基多的烯烃进行Heck反应的速度慢；Heck反应45二、Heck反应的特点（续）5、非对称的烯烃，比如端烯，Heck反应主要在取代基少的C上；6、芳基或乙烯基部分上的X基团非常重要，反应速度按下面的顺序：I Br OTf Cl；7、大多数情况下，R1基团是芳基、杂芳基、烯基、苄基，少数情况可以是烷基，而且要求烷基不能有-H，而所有的这些基团可以是富电子的也可以是拉
25、电子的；Heck反应46二、Heck反应的特点（续）8、有效的Pd催化剂通常是用前催化剂(precatalyst)，比如，Pd(OAc)2，Pd(PPh3)4，在反应体系原位生成。反应需要加入单齿的(monodentate)或双齿的(bidentate)配体以及碱；9、反应对水不敏感，而且溶剂也不需要彻底脱氧；10、Heck反应是立体选择性的，因为Pd配合物对烯烃的迁移插入和-H消除都是同面(syn)的立体化学。Heck反应47三、Heck反应的缺点(drawback)1、底物不能有-H，否则有机Pd衍生物很快会发生-H消除得到烯烃；2、芳基氯化物不总是好的底物，因为反应速度太慢。Heck反应
26、48三、Heck反应的改进(modification)1、Heck反应的不对称版本；2、分子内的Heck反应同时生成四个立体中心；3、用水作溶剂，用水溶性的催化剂；4、多相的Pd/C催化剂Heck反应49五、Heck反应的机理Heck反应的确切机理尚未完全清楚，条件的改变，机理也发生变化。图示的是简化的机理过程。先生成活化的Pd(0)，rds是Pd(0)对C-X键的氧化加成。通过对实验现象的仔细研究，分别提出途径阴离子的、阳离子的、或者中性的有效物种的不同机理。Heck反应50Heck反应51六、应用（Application）Heck反应52Buchwald-Hartwig交叉偶联反应Buch
27、wald-Hartwig cross-coupling53一、背景（Background）在化学计量的碱存在下，直接Pd催化的芳基卤代物或三氟甲磺酸酯与胺(一级和二级脂肪胺、芳香胺、酰亚胺、酰胺、磺酰胺、磺酰亚胺等)之间形成C-N键，或者芳基卤代物或三氟甲磺酸酯与醇(脂肪醇和酚)之间和C-O键的反应现在就称为Buchwald-Hartwig交叉偶联反应。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应54二、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的特点交叉偶联反应可以是分子间的，也可以是分子内的。第一例Pd催化形成芳基C-N键的反应是由T. Migita及其合作者于1983年报道的。十多年以
28、后，Buchwald在Migita胺化反应的基础上开发了一个新的催化过程。这个反应早期的方法中最大的问题是使用化学计量的热以及潮气都不稳定的三丁基锡的酰胺作为偶联试剂。1995年，S. Buchwald和J. Hartwig同时报道了氨基锡可以用游离胺替代，只要用强碱(比如叔丁醇钠、LHMDS)。强碱的作用是原位把胺去质子形成胺基钠，这样就可以和Pd配位，从而完成反应。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应55二、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的特点（续）反应的典型过程是用芳基溴化物或碘化物，而Pd(0)配合物则经常用螯合(chelating)膦配体，如，BINAP, DP
29、PF, XantPhos，及DPBP或二齿配体，DBA。碱要用化学计量，反应温度一般在25C。因为这个反应是1990年代中期发展起来的，反应条件越来越温和，甚至采用合适的配体，一些活性很差的芳基氯化物也能和胺或醇交叉偶联了。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应56三、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的机理催化循环的第一步是Pd(0)对芳基卤化物(或磺酸酯)的氧化加成。第二步是形成芳基-Pd(II)-胺过渡态，可以是直接卤阴离子(磺酸根离子)与胺负离子交换，也可以通过Pd(II)-烷氧中间体与胺负离子交换。最后还原消除得到设想的C-N键以及再生Pd(0)催化剂。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应57三、机理（Mechanism）Buchwald-Hartwig交叉偶联反应58五、应用（Application） Buchwald-Hartwig交叉偶联反应59
