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1、个人资料整理仅限学习使用1 / 8 我国糖尿病及治疗药物地研究进展涪陵中医院 -邹娇邮编： 400300 摘要：糖尿病是由各种致病因子也要低于进行口服葡萄糖耐量实验所得到地患病率 . 糖尿病患病率与年龄地增长关系密切 , 年龄组地差别必然会引起患病率地差异 .DXDiTa9E3d 我国幅员辽阔 , 城乡差别明显 , 糖尿病地患病率既与不同民族、不同个人地遗传背景有关 , 更与生活方式和经济水平以及城市化进程有关, 因此, 不同省市和地区地调查所得到地糖尿病患病率可有很大差别 . 总体上说 , 我国糖尿病患病率是城市高于农村, 大城市高于小城市, 男女性别地差异不大. 我国地调查基本上都是在成人
2、中进行, 因此所反映地情况基本上是成人糖尿病患病率, 即所谓地 2 型糖尿病地患病率 . 由于成人中也可以发生1 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 8 页个人资料整理仅限学习使用2 / 8 型糖尿病 , 但由于成人缓发地1 型糖尿病发病率很低 , 故可忽略不计 . 我国糖尿病患者中 95 %以上都是属于2 型糖尿病4.RTCrpUDGiT表1 近20 年几次大样本地中国糖尿病流行病学调查时间 (年 区域范围样本量及年龄患病率 %）标化率 是一种在遗传基础上由环境因素触发地慢性自身免疫性疾病 . 免疫耐受是指机体免疫系统在接
3、触某种抗原后产生地特异性免疫无反应状态 , 表现为再次接触同一种抗原时, 不发生可查见地反应, 是某些特定情况下由抗原诱导地一种负应答10.健康人血液中也存在一些抗胰岛素等自身抗原地抗体 , 但在正常状态下这些自身反应性 T 细胞在外周保持无活性, 并在严格地调控下保持稳定状态. 因此, 免疫耐受地破坏被认为是T1DM 发病地关键因素之一.dvzfvkwMI1 2、2 型糖尿病与天然免疫激活2 型糖尿病 (T2DM 也叫成人发病型糖尿病 , 多在 35 40 岁之后发病 , 占糖尿病患者 90% 以上 . 世界卫生组织1999 年地标准认为 ,T2DM以胰岛素抵抗 (IR 为主伴胰岛素分泌不足
4、, 或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗. 多年来 , 有关 T2DM 地医疗、教案和科研都是围绕高血糖地糖毒性进行地 , 近年来又提出了脂毒性地概念. 一些前瞻性研究发现, 炎性标志物能预测 T2DM 及其相关代谢紊乱( 即代谢综合征 发生 , 通过生活方式干预及药物控制 T2DM 患者血糖水平及相关代谢指标,发现全身炎性标志物水平也能显著改善,提示 T2DM 与免疫、炎症反应密不可分.近年地研究认为,T2DM实质就是一种全身地、低度地、慢性地炎症状态.T2DM 亚临床炎症标志物主要包括急性期蛋白( 如 C 反应蛋白、 1 酸性糖蛋白、触珠蛋白等 、系统性地细胞因子( 如 IL-6、IL-10
5、 、IL-18 、TNF-等及血管与内皮活化相关因子等11.近年地研究表明,T2DM存在地炎症反应与天然免疫系统地激活密不可分.rqyn14ZNXI 机体地免疫反应分为天然免疫和适应性免疫 . 天然免疫是机体地第一道防御系统 , 可对环境中地微生物及理化损伤作出反应 , 以维持机体稳态 . 天然免疫激活可引起 T2DM 地一些特征性改变, 包括细胞因子诱导地胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损、毛细血管通透性增加、微蛋白尿、脂代谢紊乱等. 临床上开展了大量地T2DM 病人肾活检、皮肤活检、肌肉活检,结果各脏器中均发现多种免疫复合物沉积如免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体Clq、C3等, 提示 T2D
6、M 患者可能存在多器官地免疫损伤 . 研究发现 ,T2DM组较对照组补体 C3 、C4水平显著升高 , 其机制考虑与胰岛素抵抗及患者脂代谢异常有关.单纯糖尿病会导致补体C3 水平升高 , 刺激先天免疫系统产生免疫应答, 引起炎性细胞释放包括C3在内地炎性因子. 国外学者认为 , 胰岛素抵抗 (IR 和胰岛素作用地相对不足是T2DM 患者体内天然免疫地激活因素 , 并产生高细胞因子血症, 这些细胞因子作为免疫反应地中介者和调节精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 8 页个人资料整理仅限学习使用4 / 8 者, 在胰岛 细胞损伤中
7、起重要作用.EmxvxOtOco 多种细胞因子参与IR 地形成 , 如TNF-导致 RI 地机制已被阐明：TNF-激活应激诱导地激酶原、c-Jun 氨基端激酶( 一种丝氨酸磷酸化激酶, 可磷酸化信号蛋白包括胰岛素受体底物(IRS-1 和IRS-2, 抑制胰岛素信号转导, 与 IRS-1、IRS-2 结合介导其降解 . 细胞凋亡是T2DM 胰岛功能减退地主要原因, 其中白细胞介素 -1(IL-1 是关键地细胞因子, 主要作用是诱导细胞凋亡 , 从而导致细胞功能衰竭 12.总之, 细胞因子作为免疫反应地中介者和调节者, 在胰岛细胞损伤中起重要作用.SixE2yXPq5 四、糖尿病治疗药物研究1、胰
8、岛素 (INS 自从 1921 年胰岛素被发现并应用于临床以来 , 胰岛素制剂地研究进展很快,开始地制剂常含有一些杂质, 目前胰岛素地纯度也越来越高, 近年来地一些新型胰岛素如单峰胰岛素、高纯度胰岛素、单组分胰岛素等纯度极高, 使血糖控制更为理想 , 局部和全身不良反应更为减少13.临床上按其作用时间长短分为: 短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素.6ewMyirQFL 短效胰岛素目前供应地胰岛素制剂为中性 ( pH 7. 27. 4 透明溶液 , 无色无味 , 性质稳定 , 供皮下、肌内或静脉注射. 用药后 , 起效快但作用时间短, 皮下注射后 30min 起效, 作用高峰 24h, 维持58
9、h, 短效胰岛素是惟一能静脉注射地胰岛制剂 , 静脉注射能使血糖迅速下降,给药后 2030min 血糖降到最低点.kavU42VRUs 中效胰岛素为锌结晶胰岛素与硫酸鱼精蛋白中性混悬液, 呈絮状或牛奶样 .中效胰岛素只能皮下注射, 用药后吸收缓慢,1h 后开始起作用 , 高峰 612h, 维持1824h. 长效胰岛素长效胰岛素与中效胰岛素成分相近, 均为混悬液 , 呈絮状或牛奶样 . 长效胰岛素开始作用过慢( 用药后 46h, 持续时间相当长 (24 36h, 因而难以确定药物地合理剂量, 其中甘精胰岛素是第一个真正地, 理想地基础胰岛素类似物 , 甘精胰岛素地降糖效果可持续24h, 无明显峰
10、值出现 , 每天只需注射1 次,可较好地模拟正常基础胰岛素分泌y6v3ALoS89 其他胰岛素制剂目前研制地胰岛素口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便, 通过经口腔黏膜吸收或经肺吸入, 是一个很有前途地治疗途径, 以及胰岛素样生长因子( IGF-1,IGF-1 与 INS 具有相似地结构,对 INS 治疗无效、严重INS 抵抗者可应用 IGF-1 作为降糖药 14.M2ub6vSTnP 2、磺酰脲类 (SU 对于多数 2 型糖尿病患者 ,SU 及双胍类降糖药 , 是首选地降糖药物.SU 降糖药可刺激胰腺 细胞分泌胰岛素 , 现已发展到第 3 代. 第 1 代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 2 种. 第 2
11、代 SU降糖药常用地有 : 格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲15.第 2 代较第 1 代作用强、不良反应小且症状轻微, 其降糖作用维持时间达24h. 但这种长时间地降糖作用极有可能导致低血糖 . 第 3 代 SU克服了前两代地缺点 , 其作用强 , 起效快 , 作用维持时间较第 2 代药物短 , 导致低血糖地可能性减小.第 3 代以格列美脲和格列喹酮为代表. 格列美脲效应可覆盖24h, 是真正可以每天只服 1 次地 SU 药物.0YujCfmUCw 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 8 页个人资料整理仅限学习使用5
12、/ 8 3、双胍类 (BG 常用地双胍类降糖药有苯乙双胍、二甲双胍 . 二甲双胍是目前治疗2 型糖尿病地首选药物 , 特别对超体质量而伴有高胰岛素血症地患者疗效更好. 二甲双胍地作用是拮抗高血糖, 降低血糖 , 即使服用较大剂量 , 亦不会引起血糖过低, 这是不同于 SU地一大优点 16.二甲双胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原异生, 增强糖酵解 , 增加周围组织对葡萄糖地利用, 改善机体地胰岛素敏感性.eUts8ZQVRd 4、- 葡萄糖苷酶抑制剂(CIGE 目前医学界已将CIGE 列为第 3 类口服降糖药 . 此类药物对1、2 型糖尿病均适用 . 主要包括阿卡波糖、伏格利波糖和 M格列醇 .
13、阿卡波糖是 - 葡萄糖苷酶地有效抑制剂 , 其在小肠上部细胞刷状缘处竞争性与 -葡萄糖苷酶结合, 能降低糖尿病患者地餐后血糖和糖化血红蛋白,减轻血糖波动 . 因不出现餐后高胰岛素血症, 故应用拜糖平不易出现低血糖反应.主要不良反应有腹胀, 偶有腹泻 , 但随时间延长 , 上述症状可减轻. 伏格利波糖是与-葡萄糖苷酶互相竞争而抑制其作用地药物 . 其特点是对小肠上皮细胞绒毛膜刷状缘上地双糖水解酶地抑制作用特别强, 而对-淀粉酶几乎无抑制作用17.这点有别于另一种CIGE-阿卡波糖 .M 格列醇作用机制是对胰淀粉酶和- 葡萄糖酶具有高亲和力 , 干扰食物中地二糖和复合糖类地水解 , 延迟葡萄糖和其
14、他单糖地吸收 .sQsAEJkW5T 5、胰岛素释放促进剂研究发现一些非磺酰脲类药物也有类似于磺酰脲类地作用机制促进胰岛素地分泌 . 瑞格列奈 ( 诺和龙 系苯甲酸衍生物, 是美国 FDA于 1998 年首次批准地第1个进餐时服用地葡萄糖调节药, 与 SU不同地是它结合于胰岛细胞膜上地不同位点而阻滞K + -ATP 通道最终促进胰岛素分泌 18.瑞格列奈结构中含有一个手性碳原子 , 其 S( + 构型比 R(构型地活性大 100 倍. 其在体内起效快, 维持时间短 , 发生低血糖地风险极小. 那格列奈是氨基酸苯丙氨酸类衍生物, 通过与磺酰脲类作用类似地机制促进胰岛素分泌. 尽管这 2 种药都是
15、作用于胰腺地 细胞,阻断钾通道 , 从而促进胰岛素地分泌, 但两者地作用特性不一样. 与瑞格列奈相比,那格列奈作用于细胞更快 , 作用时间更短, 且对环境葡萄糖浓度更敏感. 更能在生理上控制餐时血糖, 降低胰岛素水平和减少低血糖地发生率.GMsIasNXkA 6、胰岛素增敏剂 (IS 2 型糖尿病地主要原因是胰岛素抵抗,机体对胰岛素地正常反应性降低, 造成细胞代偿性分泌增加. 因此, 降低血糖且不刺激胰岛素分泌而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性地药物相继研制成功19.例如过氧化物酶体增殖活化受体地激动剂例如噻唑烷二酮衍生物, 能改善国际标准化比值 ( INR, 纠正糖及脂质代谢异常 , 其中包括
16、罗格列酮、吡格列酮等.TIrRGchYzg 7、醛糖还原酶抑制剂(ARIS 糖尿病患者体内地葡萄糖由于长期无法正常转变为糖原储存, 而使醛糖还原途径异常活跃 . 在身体各部分出现了具有活性地醛糖还原酶, 从而使葡萄糖转变为山梨糖 . 这些山梨糖地积累, 会引发白内障等一系列症状20.因此, 一类新型地对醛糖还原酶具有非竞争性抑制作用地精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 8 页个人资料整理仅限学习使用6 / 8 治疗糖尿病并发症地药物从20 世纪 80 年代起相继研制成功. 主要有阿司他丁、依帕司他、托瑞司他等, 适用于预防、
17、改善和治疗糖尿病并发地末梢神经功能障碍、振动感量异常、心搏异常.7EqZcWLZNX 8、糖原异生抑制剂及其他制剂糖原异生作用增强是胰岛素不足, 胰高血糖素过多 , 底物供给充足 , 肝脏酶活性改变及长链脂肪酸氧化(LCFAO 增强等多种因素综合所致, 而 LCFAO 是糖原异生过多地主要原因. 不少药理学及动物实验显示 , 通过可逆性抑制长链脂酰CoA肉毒碱转酰基酶地生成, 可抑制糖原异生和增强 G 氧化 , 具有明显地降血糖作用21.目前已有糖原异生抑制剂( emeriamine,emoxir等已进入 2 期临床, 此类药物较适用于合并有高脂血症地糖尿病患者 . 总之, 随着对糖尿病认识地
18、加深 , 已打破了传统地糖尿病1 型、2 型治疗上地界限 . 随着新药地开发及老药新药理作用地发现 , 一些免疫治疗药物如烟酰胺 (NAA 、环孢素 A(CsA 、赛美松等可以有效地防止或推迟胰岛素依赖型糖尿病( IDDM地发生 . 一些非降糖药物例如蝮蛇抗栓酶 , 维生素 C 、D 、E, 小檗碱 , 阿司匹林等也已被广泛用于预防及治疗糖尿病 . 微量元素铬、锌、钒等在胰岛素地合成、分泌、储存、活性以及能量底物代谢等方面起着重要地作用22.而且随着生物技术和人类基因重组技术地应用,新地作用机制药物不断进入临床, 预计不久在糖尿病防治药物地开发上会有新地突破 .lzq7IGf02E 9、治疗糖
19、尿病地中药糖尿病在祖国医学中属于消渴证范畴, 主要病机是阴津亏耗、燥热偏胜. 肾亏为本 , 肺胃燥热为标 , 久则气阴两伤 , 阴阳两虚 , 从而引发糖尿病地诸多症状。治疗以益气养阴为主, 兼以活血清热 . 现代研究表明 , 中药治疗糖尿病及其并发症主要通过以下方面进行: 促进胰岛 B 细胞分泌胰岛素。抑制胰高血糖素地分泌。 通过增加胰岛素受体数目或提高其亲和力 , 发挥胰岛素增敏作用。促进糖原合成 , 抑制糖原异生。促进葡萄糖地利用。改善微循环 , 提高机体抗氧化能力等 23.其特点在于多途径、多靶点、多环节发挥作用. 中医药理论强调辨证施治, 根据患者体质、病症、性格、季节气候, 选用不同
20、药物和治疗方法, 不只局限于调节糖尿病本身地糖代谢异常, 而兼顾从整体出发控制血压、调节血脂、保护血管内皮功能等, 从而预防与控制糖尿病并发症地发生、发展24.经现代实验研究及临床经验证实, 治疗糖尿病及其并发症地单味中药有知母、黄芩、鬼箭羽、黄连、葛根、地黄等. 中药复方制剂主要有金芪降糖片、糖肾胶囊、珍奇降糖胶囊等 . 中药制剂作用温和, 不良反应较少 (主要为胃肠道反应. 中西药复合制剂则有消渴丸、糖威胶囊等.zvpgeqJ1hk 五、展望总之, 随着对糖尿病认识地加深, 已打破了传统地糖尿病1 型、 2 型治疗上地界限 . 随着治疗糖尿病新靶点地不断发现, 治疗糖尿病地药物逐渐增加.
21、各种药物地作用机制不同, 药效和毒副作用也不尽相同 . 西药降血糖作用强、起效快,但往往缺乏整体地协调性, 不利于糖尿病患者长期使用 . 中医药治疗糖尿病从整体调节入手 , 不良反应少 , 且可改善临床精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 8 页个人资料整理仅限学习使用7 / 8 症状 , 有效防止并发症产生, 但其降血糖作用较缓慢 . 因此 , 借鉴西医地现代医学研究方法研究中医药, 汲取中西医各方之长 , 并加以结合 , 强调辨证施治和个体化给药 , 对控制血糖、防治糖尿病并发症地发生发展 , 提高患者地生活质量有重要意义
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