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1、第十三章第十三章 非甾体抗炎非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 非甾体抗炎非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、）兼有抗炎、镇痛和解痛和解热作用。作用。什么是炎症，其什么是炎症，其发生的机理和生的机理和顺序又是序又是什么呢？什么呢？第一第一节 非甾体抗炎非甾体抗炎药的作用机制的作用机制一、炎症的病理一、炎症的病理u炎症是机体炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制任何刺激的正常和重要的自身防御机制.炎症的炎症的顺序可序可简要要归纳如下：如下：（1）初期）初期损伤可引起可引起释放炎症介放炎症介质(如如组胺、胺、5-羟色胺、色胺、溶溶酶体体
2、酶、缓激激肽、补体白三体白三烯和前列腺素等和前列腺素等)；（2）扩张血管；血管；（3）增加血管通透性和渗出液；）增加血管通透性和渗出液；（4）白）白细胞渗出、白胞渗出、白细胞胞趋化性和吞噬作用；化性和吞噬作用；（5）结缔组织细胞增生。胞增生。u 前列腺素前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介是一个重要的炎症介质。u寻找非甾体抗炎找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径的重要途径:u研究炎症介研究炎症介质（如前列腺素）的化学（如前列腺素）的化学结构及其生物构及其生物活性活性;u寻找并合成找并合成这类介介质的拮抗的拮抗剂和介和介质生源合成的抑生源合成的抑制制剂。 uNSAID
3、s是是通通过抑制花生四抑制花生四烯酸酸环氧合氧合酶，阻断前列腺，阻断前列腺素的合成素的合成，而，而显示出消炎、解示出消炎、解热、镇痛作用的。痛作用的。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理一、炎症的病理 二、二、PGs及相关物及相关物质的生物合成和作用的生物合成和作用 1、化学结构及命名、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基按环戊烷上的取代基不同可分成不同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。各类。
4、 如如PGF系列的结构：系列的结构：9位、位、11位均有位均有-羟基取代基取代 侧链上双上双键数目用下数目用下标的阿拉伯数字表示如的阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取代基的立体化学，用位取代基的立体化学，用、标示，如示，如PGE2前列烷酸前列烷酸 prostanoic acid第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制（一）前列腺素及相关物质的合成和作用（一）前列腺素及相关物质的合成和作用2、前列腺素的生物合成和作用、前列腺素的生物合成和作用n前列腺素前列腺素(PGs) n花生四花生四烯酸酸(AA) 血栓素血栓素(TXs)n 前列前列环素素(PGI2)n 白三白三烯(LTs)
5、u 前列腺素前列腺素(PGs) 绝大多数大多数结合在合在细胞膜的磷脂中胞膜的磷脂中。u当当细胞膜接受某种刺激胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激如炎性刺激)，由磷脂，由磷脂酶A2和和磷脂磷脂酶C系系统催化水解磷脂，催化水解磷脂， AA被被释放。放。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制二、二、PGs及相关物质的生物合成和作用及相关物质的生物合成和作用 释出的出的AA经两条途径氧化成不同的代两条途径氧化成不同的代谢产物。物。u环氧合氧合酶(COX)途径合成途径合成PGs和和TXsu 脂氧化脂氧化酶(LO)途径合成途径合成LTs。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用
6、机制二、二、PGs及相关物质的生物合成和作用及相关物质的生物合成和作用细胞磷脂膜细胞磷脂膜磷酸脂酶磷酸脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸AA环氧合酶环氧合酶COXPG过氧化酶过氧化酶环内过氧化物环内过氧化物,化化学上很不稳定学上很不稳定环氧合酶环氧合酶(COX)代谢途径代谢途径图图13-1 前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成PG内过氧化物内过氧化物E异构酶异构酶PG内过氧化物还原酶内过氧化物还原酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶 环氧合氧合酶存在于哺乳存在于哺乳动物各种物各种细胞的内胞的内质网具网具有很高的活性。有很高的活性。近年来研究近年来研究发现环氧合氧合酶有两种不同形式有两种不同形式(同同
7、功功酶)COX-1和和COX-2。(二二) 血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素合成酶血栓素合成酶前列环素合成酶前列环素合成酶 AA代代谢的另一条途径的另一条途径为脂氧脂氧酶(LO)途径。脂氧途径。脂氧酶主要主要分布在肺、血小板和白分布在肺、血小板和白细胞中。胞中。细胞膜磷脂细胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2A212-12-脂氧化酶脂氧化酶5-5-脂氧化酶脂氧化酶LTALTA合成酶合成酶（三）白三烯的生物合成和作用（三）白三烯的生物合成和作用LTALTA水解酶水解酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶图图13-3 AA13-3 AA的脂氧化酶的代谢途径的脂氧化酶的代谢途径 谷氨酰转移酶谷氨
8、酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶甘氨酰转移酶甘氨酰转移酶LTB4LTF4LTA4LTE4 3、花生四、花生四烯酸代酸代谢产物的作用物的作用u前列腺素前列腺素(PGs) PGE2和和PGI2具有具有较强的的扩张血管作用，降低血管血管作用，降低血管张力，力，提高血管通透性，增提高血管通透性，增强其它炎症介其它炎症介质引起的水引起的水肿；刺激；刺激白白细胞的胞的趋化性，抑制血小板聚集。化性，抑制血小板聚集。u血栓素血栓素(TXs) TXA2具有提高血管具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小力和血小板聚集能力。可降低血小板内板内cAMP水平，水平，导致炎症致炎症发展。展。u白三白三烯(LTs)
9、白三白三烯能促能促进白白细胞溶胞溶酶体体酶的的释放，放，导致炎症反致炎症反应的的扩大与加大与加剧。LTB4是目前所知的最是目前所知的最强的白的白细胞胞趋化化剂。而。而对许多多过敏炎症的敏炎症的发生起重要作用的是生起重要作用的是LTC4和和LTD4。 三、非甾体抗炎三、非甾体抗炎药的作用机理的作用机理非甾体抗炎非甾体抗炎药抑制花生四抑制花生四烯酸的代酸的代谢（即抑（即抑制制环氧合氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解炎、解热、镇痛作用的痛作用的主要机制主要机制。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制 大多数大多数NSAIDs对环氧合氧合酶的抑
10、制作用是可逆性的抑制作用是可逆性抑制，抑制反抑制，抑制反应是一种平衡反是一种平衡反应，抑制作用依，抑制作用依赖于于药物的物的浓度。度。如：如：吲哚美辛、布洛芬等是美辛、布洛芬等是环氧合氧合酶竞争性抑制争性抑制剂；乙乙酰水水杨酸酸则为不可逆性抑制不可逆性抑制剂。为什么乙什么乙酰水水杨酸酸为不可逆性抑制不可逆性抑制剂呢？呢？ u 因因为乙乙酰水水杨酸是可用于乙酸是可用于乙酰化作用的化作用的试剂，它可以使它可以使环氧合氧合酶活性中心的活性中心的丝氨酸乙氨酸乙酰化，化，从而阻断了从而阻断了酶的催化作用。的催化作用。而乙而乙酰基基难以脱落，以脱落，酶活性不能恢复，因而活性不能恢复，因而成成为不可逆抑制。
11、不可逆抑制。这种不可逆的性种不可逆的性质使乙使乙酰水水杨酸成酸成为环氧合氧合酶的的强抑制抑制剂。第二第二节解解热镇痛痛药苯胺苯胺类水水杨酸酸类吡吡唑酮类第二第二节解解热镇痛痛药一、苯胺类一、苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛） 本品是花生四烯酸环氧合酶本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂，具有较强的解热的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用。镇痛作用，但无抗风湿作用。临床上用于发热、头痛、神临床上用于发热、头痛、神经痛等。经痛等。对乙乙酰氨基酚的合成及氨基酚的合成及进展展二、水二、水杨酸酸类乙乙酰水水杨酸酸 (阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)1898年德国年德国B
12、ayer药厂的厂的Hoffmann发现的具有的具有较强的解的解热镇痛作用和消炎抗痛作用和消炎抗风湿作用的湿作用的药物。物。临床上用于感冒床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，痛、牙痛、肌肉痛等，是是风湿湿热及活及活动型型风湿性关湿性关节炎的首炎的首选药物。物。本品合成是以水本品合成是以水杨酸酸为原料在硫酸催化原料在硫酸催化下，用醋下，用醋酐乙乙酰化制得。化制得。u 乙乙酰水水杨酸酸结构中有游离的构中有游离的羧基，在口服大基，在口服大剂量量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。u为了克服上述缺点，了克服上述缺点，对水水杨酸酸结构构进行改造，行改造，利用水利用水杨酸
13、分子中的活性功能基酸分子中的活性功能基羧基和基和邻位酚位酚羟基基进行行结构修构修饰，将其作成，将其作成盐、酰胺、胺、酯。乙乙酰水水杨酸酸(阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)水解性：水解性： 遇湿或溶于碱性溶液中遇湿或溶于碱性溶液中发生生酯键水解，生成水水解，生成水杨酸和乙酸，水酸和乙酸，水杨酸具酚酸具酚羟基容易氧化，氧化基容易氧化，氧化后形成一系列后形成一系列醌式有色化合物，式有色化合物，颜色逐色逐渐变深。深。弱酸性：弱酸性： pKa3.5, pKa3.5, 在胃及小在胃及小肠中解离少，易于吸收。中解离少，易于吸收。三、吡三、吡唑酮类安替比林安替比林1884年年意外发现，具意外发现，具3-吡
14、咯酮结构吡咯酮结构氨基比林，引起白氨基比林，引起白细胞减少和粒细胞缺细胞减少和粒细胞缺乏，乏，1982年我国予以年我国予以淘汰淘汰毒毒性性低低安安乃乃近近第三第三节非甾体抗炎非甾体抗炎药指指20世世纪40年代后年代后问世的世的环氧合氧合酶抑制抑制剂。具。具有解有解热镇痛作用，但主要用于炎症的痛作用，但主要用于炎症的对症症处置。置。3，5-吡吡唑烷二二酮芳基芳基烷酸酸类N-芳基芳基邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸类苯并苯并噻唑类COX-2抑制抑制剂第三第三节非甾体抗炎非甾体抗炎药一、一、3，5-吡吡唑烷二二酮保泰松（保泰松（phenylbutazone)羟布宗布宗phenylbutazone的体内代的体内
15、代谢产物物,毒性低。毒性低。 二、芳基二、芳基烷酸酸类芳基芳基烷酸酸类药物包括的品种物包括的品种较多，是目前研多，是目前研究开究开发速度速度较快的一快的一类，已有数十种上市，其，已有数十种上市，其中如布洛芬、中如布洛芬、萘普生、普生、吲哚美辛、舒林酸、美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使洛芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用。用。根据其根据其结构的特点，可分成构的特点，可分成芳基和芳基和杂环芳基乙酸芳基乙酸类芳基和芳基和杂环芳基丙酸芳基丙酸类（一）芳基乙酸（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物乙酸衍生物设计思路思路: 1)5-羟色胺是炎症介色胺是炎症介导物物质2)风湿痛病人
16、体内色胺酸代湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高水平增高色胺酸色胺酸具具吲吲哚哚环环（一）芳基乙酸（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物乙酸衍生物筛选了筛选了350个吲哚衍生物个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（得到吲哚美辛（indometacin)抗炎作用强于抗炎作用强于Aspirin 和和 phenylbutazone, 后来进一步研究后来进一步研究其作用机制其作用机制: 发现同其他发现同其他NSAID一样是作用于一样是作用于COX桂美辛桂美辛吲哚美辛吲哚美辛（一）芳基乙酸（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物乙酸衍生物3位羧基抗炎活性必需位羧基抗炎活性必需位引入位引入甲基有活甲基有活性，性，羟基基活性下降活性
17、下降5位的甲氧基可替代（其他位的甲氧基可替代（其他烷氧基、二甲氨基、乙酰烷氧基、二甲氨基、乙酰基和基和F）N上酰化取代物活性好，常用芳酰基上酰化取代物活性好，常用芳酰基羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效构效关系：构效关系：12345（二）芳基丙酸（二）芳基丙酸类布洛芬布洛芬(ibuprofen) 本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用相相应较小，小，对肝、肝、肾及造血系及造血系统无明无明显副作用，胃副作用，胃肠道副作用小是其道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的点。不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服
18、用本品。病人可服用本品。用于用于风湿性及湿性及类风湿性关湿性关节炎、骨关炎、骨关节炎、炎、强直性直性脊椎炎、神脊椎炎、神经炎及咽喉炎等症。炎及咽喉炎等症。布洛芬布洛芬(ibuprofen)Ibuprofen临床用于消旋体，床用于消旋体，(S)-异构体有消炎异构体有消炎镇痛活性痛活性Ibuprofen的合成（作的合成（作业）手性手性C（二）芳基丙酸（二）芳基丙酸类芳基丙酸芳基丙酸类为目前目前临床常用的抗炎床常用的抗炎药，重要的，重要的药物物见表表13.1 P320羧基连接在平面结构的芳环上羧基连接在平面结构的芳环上与芳环的距离为与芳环的距离为1个或个或1个以上个以上的的C羧基的羧基的位引入甲基或乙基，限制羧基旋转位引入甲基或乙基，限制羧基旋转芳环取代基应在间位芳环取代基应在间位在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样习题简述解述解热镇痛痛药的作用机理的作用机理简述芳基丙酸述芳基丙酸类药物的构效关系。物的构效关系。用适合的方法合成用适合的方法合成Ibuprofen
