单基因疾病的遗传医学PPT

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1、1课前提问课前提问1.遗传物质指的是什么？遗传物质指的是什么？2.遗传病是什么？遗传病是什么？3.遗传病的特点？遗传病的特点？4.遗传病的分类？遗传病的分类？P 51 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传本章内容本章内容第一节第一节 系谱与系谱分析系谱与系谱分析第二节第二节 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传第三节第三节 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传第四节第四节 X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传第五节第五节 X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传第六节第六节 Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传第七节第七节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分

2、析的因素34教学大纲教学大纲1、掌握掌握单基因遗传与单基因遗传病的概念、单基因遗传与单基因遗传病的概念、类型、遗传方式及系谱特点；系谱分析法；类型、遗传方式及系谱特点；系谱分析法；单基因遗传病发病风险的估计。单基因遗传病发病风险的估计。2、熟悉熟悉常见的单基因病。常见的单基因病。3、了解了解两种单基因性状或疾病的伴随遗传。两种单基因性状或疾病的伴随遗传。5 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病前言前言6n n单基因遗传病又称单基因病单基因遗传病又称单基因病 ( monogenic disease,single-gene disorder)，指，指由由

3、一对等位基因控制而发生的遗传性疾病一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，它的，它的遗传遵循遗传遵循孟德尔定律孟德尔定律，所以又称孟德尔遗传病。，所以又称孟德尔遗传病。单基因病的概念单基因病的概念等位基因等位基因- - - -位于同源染色体上的位于同源染色体上的位于同源染色体上的位于同源染色体上的同一基因座位上的成对基因。同一基因座位上的成对基因。同一基因座位上的成对基因。同一基因座位上的成对基因。基本概念基本概念基本概念基本概念基因座基因座基因座基因座(locus)(locus)等位基因等位基因等位基因等位基因(allele)(allele) 基因型基因型基因型基因型(genotype)(gen

4、otype)表型表型表型表型(phenotype)(phenotype)纯纯合子合子合子合子(homozygote) & (homozygote) & 杂杂合子合子合子合子(heterozygote) (heterozygote) 显显性性性性(dominant) & (dominant) & 隐隐性性性性(recessive) (recessive) 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传8 单基因遗传病单基因遗传病根据致病主基因所在染色体和等位基根据致病主基因所在染色体和等位基因显隐关系的不同因显隐关系的不同，分为，分为5 5种遗传方式：种遗传方式： 显性遗传显性遗传(AD) 常染色体遗传常染色

5、体遗传 隐性遗传隐性遗传(AR) 单基因遗传单基因遗传 显性遗传显性遗传(XD) X连锁遗传连锁遗传 性染色体遗传性染色体遗传 隐性遗传隐性遗传(XR) Y连锁遗传连锁遗传 9n系谱（系谱（pedigree） 从先证者（从先证者（proband）入手，追溯调查其）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并用特定的系谱符号按一的分布等资料，并用特定的系谱符号按一定格式将这些资料绘制而成的图解。定格式将这些资料绘制而成的图解。第一节第一节 系谱与系谱分析系谱与系谱分

6、析10n先证者（先证者（proband） 系谱中第一个被医生或研究人员发现的患系谱中第一个被医生或研究人员发现的患者称为先证者者称为先证者。n系谱分析法（系谱分析法（pedigree analysis） 对某种性状在一个家系后代的分离或传递方对某种性状在一个家系后代的分离或传递方式来进行分析。式来进行分析。11常用系谱绘制符号常用系谱绘制符号12致病基因位于致病基因位于常染色体常染色体上，上，遗传方式呈显性遗传方式呈显性，这类遗传病称常染色体显性（这类遗传病称常染色体显性（Autosomal Dominant，AD)遗传病。遗传病。人类有许多性状呈常染色体显性遗传人类有许多性状呈常染色体显性遗

7、传，如有，如有耳垂对无耳垂为显性，而在耳垂对无耳垂为显性，而在人类疾病中也有人类疾病中也有许多遗传病是按许多遗传病是按AD遗传遗传的，如的，如短指（趾）症、短指（趾）症、软骨发育不全等软骨发育不全等都是常见的都是常见的AD遗传病。遗传病。 第二节第二节 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 13一个短指一个短指（趾）（趾）症家族系谱症家族系谱一、短指（趾）症一、短指（趾）症A1A1型型n短指（趾）症短指（趾）症A1A1型患者的主要症状型患者的主要症状 身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或

8、与末端正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。关节都不会形成。 短指（趾）症短指（趾）症A1A1型的致病基因是定位于型的致病基因是定位于2q352q35的的IHHIHH基因基因 （HedgehogHedgehog蛋白）蛋白）短指（趾）症指与指间并合共同生长。包括骨性结构并指和软指与指间并合共同生长。包括骨性结构并指和软组织并指。组织并指。 短指（趾）症手、脚缩短。手指短而粗肿，指甲短、掌

9、骨短。手、脚缩短。手指短而粗肿，指甲短、掌骨短。指甲呈园锥形骺指甲呈园锥形骺 。短指（趾）症少指，常为手中线第少指，常为手中线第3指或第指或第3、4指缺如，后者的不指缺如，后者的不对称掌面呈对称掌面呈“龙虾爪龙虾爪”状状 。短指（趾）症少指（趾）。手中线第少指（趾）。手中线第3指缺如。指缺如。 19Huntington 病病nHuntington病，是一种常染色体显性遗传的、以基底节和大病，是一种常染色体显性遗传的、以基底节和大脑皮质变性为主的神经变性疾病，临床特征为中年起病，脑皮质变性为主的神经变性疾病，临床特征为中年起病，慢慢性进行性加重的舞蹈样动作、精神异常和智力减退三联征性进行性加重的

10、舞蹈样动作、精神异常和智力减退三联征，病程为病程为240年。年。 Huntington病：病：20岁发病占岁发病占1%40岁发病占岁发病占38%64岁发病占岁发病占94%20发病原因：发病原因：4p16.3的的 Huntingtin 基因编码区（基因编码区（CAG）n动态动态突变，导致脑细胞神经元持续退化突变，导致脑细胞神经元持续退化一个一个Huntington 病家族系谱病家族系谱21常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例n软骨发育不全n结肠息肉症n多发性家族性结肠息肉nMarfan综合症n多囊肾22二、婚配类型与子代发病风险二、婚配类型与子代发病风险23AD病家系通常婚配方式：病家系

11、通常婚配方式：杂合子患者（杂合子患者（Aa）与正常人（与正常人（aa）婚配，婚配，每个子女都有每个子女都有1/2的可能性为患者。的可能性为患者。 24三、常染色体完全显性（三、常染色体完全显性（AD）遗传的特征）遗传的特征1.男、女患病的机会均等男、女患病的机会均等。2.患患者者的的双双亲亲中中必必有有一一个个为为患患者者，但但绝绝大大多多数数为为杂杂合合子子；双双双双亲亲亲亲无无无无病病病病时时时时，子子子子女女女女一一一一般般般般不不不不会会会会患患患患病病病病（除除除除非非非非发发发发生新的基因突变）。生新的基因突变）。生新的基因突变）。生新的基因突变）。3.患患者者的的子子代代有有1/

12、2的的发发病病可可能能；患患者者的的同同胞胞中中也也有有1/2的发病可能的发病可能。4.连续传递连续传递连续传递连续传递: :连续几代都有患者。连续几代都有患者。连续几代都有患者。连续几代都有患者。25第三节第三节 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传n致病基因位于致病基因位于常染色体常染色体上，上，遗传方式呈隐遗传方式呈隐性性，这类遗传病称常染色体隐性，这类遗传病称常染色体隐性（Autosomal Recessive，AR)遗传病。遗传病。26常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传典型系谱 带有隐性致病基因的杂合子（带有隐性致病基因的杂合子（Aa）本本身不发病，但可将隐性致病基

13、因遗身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为传给后代，称为携带者携带者。眼皮肤白化病眼皮肤白化病AA型型n父母亲双方各带有此一缺陷基因，不分性别，每一胎父母亲双方各带有此一缺陷基因，不分性别，每一胎皆有皆有1/4机率可遗传此症。机率可遗传此症。 发生率约为发生率约为1/20,000，在近亲通婚的家族，其发生率会偏高，在近亲通婚的家族，其发生率会偏高 。28常染色体隐性遗传病举例常染色体隐性遗传病举例尿黑酸尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调家族性共济失调半乳糖血症半乳糖血症肝豆状核变性肝豆状核变性粘多糖累积症粘多糖累积症I型型镰状细胞贫血镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴

14、-地中海贫血地中海贫血同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症29苯丙酮尿症苯丙酮尿症（PKUPKU）肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性是以肝豆状核变性是以青少年为主的遗传性疾病青少年为主的遗传性疾病，由，由铜铜代谢障碍代谢障碍引起。引起。其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环素环(Kayser-Fleischer环环)，伴有血浆铜蓝蛋白缺少，伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症，和氨基酸尿症，又名又名Wilson病病 。大多在大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。常有同病患者。

15、30二、婚配类型及子代发病风险二、婚配类型及子代发病风险婚配类型婚配类型子代基因型子代基因型子代发病风险子代发病风险子代携带者频率子代携带者频率AAAAAaAaAAAAaaaaAaAaAaAaAA, Aa AA, Aa AA, Aa AA, Aa (1 : 1)(1 : 1)(1 : 1)(1 : 1)AaAaAA, Aa, aa AA, Aa, aa (1 : 2 : 1)(1 : 2 : 1)0 00 01/41/41/21/21 11/21/2AaAaaaaaaaaaaaaa31常染色体隐性遗传病杂合子常染色体隐性遗传病杂合子( ( ( (携带者携带者携带者携带者) ) ) )相互婚配图

16、解相互婚配图解32三、常染色体隐性三、常染色体隐性(AR)遗传的特征遗传的特征 1.男、女患病的机会均等男、女患病的机会均等( (与与与与ADAD相同相同相同相同) ) 。2.患者的患者的双亲表型往往正常双亲表型往往正常，但，但都是都是致病基因的致病基因的携带者携带者。3.此此时时出出生生患患儿儿的的可可能能性性约约占占1/4，患患儿儿的的正正常常同同胞胞中中有有2/3的的可可能能性性为为携携带带者者；患患者者的的子子女女一一般般不不发发病病，但但肯肯定定都都是是携携带者。带者。4.系系谱谱中中患患者者的的分分布布往往往往是是散散发发的的，通通常常看看不不到到连连续续传传递递现现象象，有时在整

17、个系谱中甚至只有先证者一个患者。有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。5.近近亲亲婚婚配配时时，子子女女中中隐隐性性遗遗传传病病的的发发病病率率要要比比非非近近亲亲婚婚配配者者高高得得多多。这这是是由由于于他他们们来来自自共共同同的的祖祖先先，往往往往具具有有某某种种共共同同的的基因基因( (所以婚姻法禁止近亲婚配！所以婚姻法禁止近亲婚配！所以婚姻法禁止近亲婚配！所以婚姻法禁止近亲婚配！) ) 。(一一) 临床上对临床上对AR病患者同胞发病风险的统计常常病患者同胞发病风险的统计常常高于预期的高于预期的1/4 发病风险：发病风险：理论值为1/4，由于选择偏倚，实际调查结果往往大于1/4 。发病

18、风险大于发病风险大于1/4的原因：的原因：子女中有患者的家庭被统计，无患者的家庭将被漏计。四、四、AR分析时应注意的两个问题分析时应注意的两个问题统计结果分析统计结果分析( (双亲均为携带者双亲均为携带者) )：(1)只生只生1个孩子的家庭个孩子的家庭 ： 发病，被统计； ()1不发病，漏计。 实际发病率：25%；统计发病率：100% （2)生生2个孩子的家庭个孩子的家庭 ： 2个孩子都患病：(1/4)2=1/16 被统计 2个孩子1个患病：2(1/43/4)=6/16被统计 2个孩子都不患病：(3/4)2=9/16 漏计 (3)生生n个孩子的家庭：个孩子的家庭：(3/4)n 漏计概率概率也称

19、几率，是指某一事件发生的可能也称几率，是指某一事件发生的可能性大小的度量。性大小的度量。1.加法定理加法定理 当一个事件出现时，另一个事件就被排除，这当一个事件出现时，另一个事件就被排除，这样的两个事件为样的两个事件为互斥事件互斥事件。这种互斥事件出现。这种互斥事件出现的概率是的概率是它们各自概率的和它们各自概率的和。2.乘法定理乘法定理 当一个事件的发生不影响另一事件的发生时，当一个事件的发生不影响另一事件的发生时，这样的两个这样的两个独立事件独立事件同时或相继出现的概率是同时或相继出现的概率是它们各自出现概率的乘积它们各自出现概率的乘积。35（二）近亲婚配明显提高（二）近亲婚配明显提高AR

20、AR的发病风险的发病风险 n近亲近亲（consanguinity） 指34代以内有共同祖先的个体n近亲婚配近亲婚配(consanguineous marriage) 近亲个体之间的婚配n近亲婚配所生子女近亲婚配所生子女AR病发病风险增高病发病风险增高 由于近亲之间具有共同祖先，近亲婚配中的一个是某种致病基因的携带者时，另一个也是携带者的可能性远高于群体中的一般个体，故其所生子女AR病发病风险增高。37 亲缘系数：亲缘系数： 两个有共同祖先的个体，某一基因位点具有相同等位基因的概率。 亲属的级别亲属的级别 ：一级亲属一级亲属(first degree relative) 亲缘系数为亲缘系数为1/

21、2，亲子之间、同胞之间二级亲属二级亲属(second degree relative) 亲缘系数为亲缘系数为1/4，祖孙辈之间，叔(伯、姑)侄之间， 舅(姨)外甥之间 三级亲属三级亲属(third degree relative) 亲缘系数为亲缘系数为1/8，曾祖孙之间，与祖辈的同胞、与同胞的孙辈之间，表兄妹及堂兄妹之间等39 近亲婚配：近亲婚配：1和2都是携带者；2和4是携带者的可能性均为2/3。1和2是携带者的可能性均为2/31/2 = 1/31发病的可能性为：1/31/31/4=1/36。AR病中，病中，P子代子代(aa) =P母母(Aa) P父父(Aa) 1/440设群体中AR的携带者

22、频率为1/100一个携带者随机婚配时后代的发病风险为：11/1001/4=1/400一个携带者与表亲(三级亲属)婚配，后代的发病风险为：11/81/4=1/32相对风险：相对风险：(1/32 )(1/400 )=12.5近亲婚配与随机婚配的比较近亲婚配与随机婚配的比较41常染色体遗传复习巩固常染色体遗传复习巩固nADAD遗传特点遗传特点nADAD疾病举例疾病举例nARAR遗传特点遗传特点nARAR疾病举例疾病举例n为什么近亲结婚得为什么近亲结婚得ARAR的概率高？的概率高？42n单基因遗传的概念n单基因病的概念n系谱分析法n常染色体显性遗传病的概念n常染色体显性系谱特点n常染色体隐性遗传病的概

23、念n常染色体隐性系谱特点课堂小结课堂小结43n单基因病的概念单基因病的概念n常染色体显性遗传病的概念常染色体显性遗传病的概念n常染色体显性遗传的基因型及特点常染色体显性遗传的基因型及特点n常染色体隐性遗传病的概念常染色体隐性遗传病的概念n常染色体隐性遗传的基因型及特点常染色体隐性遗传的基因型及特点课前提问课前提问44第四节第四节 X X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传n致病基因位于致病基因位于X X染色体染色体上，上，带有致病基因的带有致病基因的女性杂合子即可发病女性杂合子即可发病，这类遗传病称，这类遗传病称X X连锁连锁显性（显性（X X-linked -linked D Domin

24、antominant，XDXD) )遗传病。遗传病。45半合子半合子-男性只有一个男性只有一个X染色体，其染色体，其X染色体上的基染色体上的基因不是成对存在的，在因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子。等位基因，故称为半合子。交叉遗传交叉遗传-男性的男性的X染色体及其连锁的基因只能从母染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性 男男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱46一、低磷酸盐血症性佝偻病一、低磷酸盐

25、血症性佝偻病（抗维生素（抗维生素D D性佝偻病）性佝偻病）4747Vitamin D Resistant Rickets(MIM 307800)n低磷酸盐血症性佝偻病又称抗维生素D性佝偻病是Albright在1937年首先报道的。患儿由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，在新生儿期即可检测出低磷酸盐血症，碱性磷酸酶活性在出生一个月即升高。患儿多于1周岁左右发病，表现出骨骼发育畸形、生长发育迟缓等佝偻病症状和体征。大剂量维生素D治疗不能纠正其生长发育异常。n低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulating endopeptidase homolog，X-linked）定位

26、于Xp22.11，1997年被克隆。PHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。 50XD: 色素失调症51口面指综合征52二、二、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解53三、三、X X连锁显性遗传（连锁显性遗传（XDXD）特点：）特点：1.1.人群中人群中女性患者比男性患者约多一倍女性患者比男性患者约多一倍，但女性患者的，但女性患者的病情常较轻；病情常较轻；2.2.患者的双亲中必有一名是该病患者患者的双亲中必有一名是该病患者；如果双亲无病，；如

27、果双亲无病，则来源于新生突变；则来源于新生突变；3.3.由于由于交叉遗传交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有5050的的可能性发病；可能性发病；4.4.系谱中常可看到系谱中常可看到连续传递连续传递现象现象( ( ( (与与与与ADADADAD相同相同相同相同) ) ) ) 。 54n致病基因位于致病基因位于X X染色体染色体上，且为上，且为隐性基因隐性基因，即即带有致病基因的女性杂合子不发病带有致病基因的女性杂合子不发病，这类，这类遗传病称遗传病称X X连锁隐性（连锁隐性（X

28、 X-linked -linked R Recessiveecessive，XRXR) )遗传病。遗传病。第五节第五节 X X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传n血友病A（hemophilia A又称甲型血友病、抗血友病球蛋白（anti-hemophilic globin，AHG）缺乏症、第因子缺乏症、经典型血友病，是血浆中抗血友病球蛋白缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。血友病血友病A A是一种是一种X X连锁隐性遗传病，连锁隐性遗传病，F8F8基因定位于基因定位于Xq28Xq28。 关节腔因多次关节腔因多次出血而致关节出血而致关节肿大肿大一、血友病一、血友病 A A565758X

29、 X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱 X X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例n色盲色盲n鱼鳞癣鱼鳞癣nLesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病眼白化病nHunterHunter综合征综合征n无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症nFabryFabry病病( (糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症) )nWiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征综合征nG-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症n肾性尿崩症肾性尿崩症n慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病n血友病血友病B B 色盲色盲6061二、X连锁隐性遗传病的常见的婚配图解XdXXdY62三、三、X

30、X连锁隐性（连锁隐性（XRXR）遗传病的遗传特点：）遗传病的遗传特点：1.1.人群中人群中男性患者远较女性患者多男性患者远较女性患者多，一些罕见的，一些罕见的XRXR遗传遗传病中往往只有男性患者。病中往往只有男性患者。2.2.双亲无病时，儿子有双亲无病时，儿子有1/21/2的可能发病，女儿则不会发病的可能发病，女儿则不会发病；如果母亲不是携带者，则来源于新生突变。如果母亲不是携带者，则来源于新生突变。 儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/21/2的可能性为携带者。的可能性为携带者。3.3.由于由于交叉遗传交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、

31、舅父、姨，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4.4.系谱中常看到系谱中常看到几代经过女性携带者传递，男性发病的几代经过女性携带者传递，男性发病的现象现象；如果女性是患者，其父亲一定也是患者，母亲；如果女性是患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。一定是携带者。63第六节第六节 Y Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传n致病基因位于致病基因位于Y Y染色体染色体上，上，随着随着Y Y染色体在上染色体在上下代之间进行传递下代之间进行传递，这类遗传病称，这类遗传病称Y Y连锁遗连锁遗传病（传病（Y-linked inherita

32、nce)Y-linked inheritance) 。64例如：外耳道多毛症例如：外耳道多毛症65Y Y连锁遗传的特点连锁遗传的特点n具具有有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因将随连锁基因者均为男性，这些基因将随Y Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为称为全男性遗传全男性遗传。第七节第七节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 6667 一、不完全显性遗传一、不完全显性遗传 incomplete dominace incomplete dominace 也称为半显性（也称为半显性（semi-dominancesemi-dominance

33、）遗传。它是）遗传。它是杂合子杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性纯合和隐性纯合子子dddd的表现型之间的表现型之间，即在杂合子，即在杂合子DdDd中显性基因中显性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的作用均得到一定程度的表现。的作用均得到一定程度的表现。68n例如：例如：PTC PTC （苯硫脲）尝味能力（苯硫脲）尝味能力 TT Tt tt TT Tt tt PTC PTC尝味者尝味者 杂合尝味者杂合尝味者 味盲者味盲者 1/750 000 1/50 000 1/24 000 不完全显性（incomplete dominance）n人的天然卷发是由一对不完全显

34、性基因决定的，其中卷发基因W对直发基因w是不完全显性。n纯合体WW的头发十分卷曲，杂合体Ww的头发中等程度卷曲，ww则为直发。 软骨发育不全症生后即体矮。生后即体矮。躯干近于正躯干近于正常，而四肢常，而四肢短粗。头大，短粗。头大，前额突起。前额突起。鼻梁下陷。鼻梁下陷。面容粗犷。面容粗犷。腰部脊柱前腰部脊柱前突，臀部后突，臀部后翘。翘。软骨发育不全症母婴均为患者母婴均为患者SemidominanceAchondroplasia (MIM 100800)Achondroplasia (MIM 100800) 1 21 2 1 2 31 2 3 1 173 二、共显性遗传（二、共显性遗传（codo

35、minancecodominance） 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。表现出来。 MNMN血型血型 ABO ABO血型计算血型计算74 例如：例如：ABOABO血型血型(I(IA A与与 I IB B共显性）共显性）血型血型 基因型基因型 ABAB型型 I IA A I IB B A A型型 I IA A i /I i /IA A I IA A B B型型 I IB B i/ I i/ IB B I IB B O O型型 iiii问：一个一个O O血型的男子与血型的男子与

36、B B血型的女子血型的女子结婚后，其所生婚后，其所生子女可能出子女可能出现哪些血型？用棋哪些血型？用棋盘法表示。法表示。75 卵子 精子IBIBiIBiIBi答：（答：（1 1）iiiiI IB Bi i (2) (2) iiiiI IB BI IB B 卵子 精子IBiiIBiii所生子女可能出所生子女可能出现的血型的血型为B B型和型和O O型。型。共显性遗传（codominace）双亲的血型双亲的血型子女中可能出现的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型子女中不可能出现的血型AAA，OB，ABA0A，OB，ABABA，B，AB，OAABA，B，ABOBBB，OA，ABBOB，OA

37、，ABBABA，A，ABOABOA，BAB，OABABA，B，ABOOOOA，B，AB77三、延迟显性三、延迟显性 delayed dominance delayed dominance n杂合子（杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因）在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，临床表现，只在达到一定的年龄后才表现只在达到一定的年龄后才表现出疾病出疾病，这一显性形式称为延迟显性。，这一显性形式称为延迟显性。n例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040岁间发岁间发病。病。延迟显性遗传n有些显性遗传病并非出生后即表现

38、出有些显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到较晚期才出现症状，这种来，而是到较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性（情况称为延迟显性（delayed dominance）。）。n慢性进行性舞蹈病（慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）可作为实例。此病致病基因）可作为实例。此病致病基因位于位于4p16。杂合子（。杂合子（Aa）在）在20岁时只岁时只有有1发病，发病，40岁有岁有38发病，发病，60岁岁有有94发病。本病杂合子在个体发育发病。本病杂合子在个体发育早期，致病基因并不表达，到一定年早期，致病基因并不表达，到一定年龄后，致病基因的作用才表现出来龄后，致病基因的作用才表现

39、出来 。 慢性进行性舞蹈病系谱1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 7 880 四、不规则显性遗传四、不规则显性遗传 是杂合子是杂合子（Aa）的显性基因由于某种原的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。中可以出现隔代遗传的现象。81外显率外显率 penetrancepenetrancen是指在一定环境条件下，群体中某一基因是指在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分率。表型的百分率。n外显率等于外显率等于100100时为时为完全外显完

40、全外显（complete complete penetrancepenetrance）；低于）；低于100100时则为时则为外显不全外显不全或或不完全外显不完全外显（incomplete penetranceincomplete penetrance）。）。 82 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为数为2525人，而实际具有多指（趾）表型的人类为人，而实际具有多指（趾）表型的人类为2020人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/2520/25100100=80=80。 在不规则显性遗传的系谱

41、中，那些携带有显性基在不规则显性遗传的系谱中，那些携带有显性基因却不表现出相应表型的个体称为因却不表现出相应表型的个体称为顿挫型顿挫型，在系谱，在系谱中由于顿挫型的存在可以出现中由于顿挫型的存在可以出现隔代遗传隔代遗传的现象。的现象。 以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例：问：慢性慢性进行性舞蹈病行性舞蹈病（ADAD）外外显率率为90%90%，一个，一个杂合型患合型患者与正常人者与正常人结婚生下患者的概率婚生下患者的概率为多少？多少？Irregular DominancePolydactylyPolydactyly postaxial (MIM 174200) postaxial (MIM

42、174200) 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 2 31 2 31 21 2PenetranceComplete Complete penetrancepenetrance Incomplete Incomplete penetrancepenetrance FormeForme frustefrusteSkipped generationSkipped generationPolydactylyPolydactyly postaxial (MIM 174200) postaxial (MIM 174200) 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 2 31 2 31

43、21 2Irregular Dominance85五、表现度五、表现度 expressivityexpressivityn表现度是基因在个体中的表现程度，或者表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的不同部位，由于各自遗传背景遗传背景的不同，的不同，所表现的所表现的程度程度可有显著的差异。可有显著的差异。 例如：多指症致病基因可以表现左右手指例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。数多少的不一。Expressivity 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 21 2

44、OsteogenesisOsteogenesis imperfectaimperfecta type (MIM 166200) type (MIM 166200)Blue scleraBlue scleraMultiple fractureMultiple fractureDeafnessDeafnessMarfan syndrome(MIM 134797)Irregular DominancearachnodactylyarachnodactylyIrregular DominanceMarfan syndrome(MIM 134797)Wrist signWrist signMarfan

45、syndrome(MIM 134797)Irregular DominanceIrregular DominanceMarfan syndrome(MIM 134797)91 外显率和表现度的区别：外显率和表现度的区别： 外显率阐明了基因表达与否，是个外显率阐明了基因表达与否，是个质质的问的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个下的表现程度如何，是个量量的问题。的问题。92n六、基因多效性六、基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性

46、状。半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/ /黄疸、腹水、肝硬黄疸、腹水、肝硬 化化/ /白内障白内障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/ /神经异常神经异常肝豆状核变性患者肝豆状核变性患者神经组织病变神经组织病变肝肝豆豆状状核核变变性性患患者者肝肝脏脏病病变变93 一种性状可以由多个不同的遗传改变所引起。一种性状可以由多个不同的遗传改变所引起。例如：例如： 智能低下：智能低下： Tay-Sachs/PKU/Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症半乳糖血症七、遗传异质性七、遗传异质性 genetic eterogeneity genetic eterogeneity94同一基因的不同

47、突变可引起显性或隐性遗传病。同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。八、同一基因可产生显性或隐性突变八、同一基因可产生显性或隐性突变95例如：例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR同一基因可产生显性或隐性突变的例子同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称遗传病名称 基因名称基因名称 常染色体显性病例常染色体显性病例 常染色体隐性病例常染色体隐性病例全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显

48、子4-10缺失）营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖）联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止）视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24） 变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性 （视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给 色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T）先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1

49、；7q35) 先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱)-地中海贫血 珠蛋白(HBB；11p15.5) -Houston-地中海贫血 -E-地中海贫血 （HBB，谷氨酰胺127脯） （HBB，谷26赖）Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,苏28甲硫）Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 综合征常染色体显性 Bernard-Soulier综

50、合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343终止）孤立型生长激素 生长激素-1(GH-1；17q22-q24) 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症 (IGHDII；GH1， (GH1，2bp的缺失) 内含子4给位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰胆碱受体多肽 肌无力综合征先天性慢通 先天性慢通道肌无力综合征 （ CHRNE；17号染色体） 道肌无力综合征 SCCMS（CHRNE，苏245脯） SCCMS（CHRNE,精64终止）胰岛素抗性糖尿 胰岛素受体（INSR；19p13.2）胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病 （IN

51、SR，甘996缬） （INSR，精735丝）97九、遗传早现九、遗传早现 anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。而且病情严重程度增加。98n越来越多的研究显示一个个体的同源染色体因分越来越多的研究显示一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记

52、或基因组印记、亲不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记、亲代印记。代印记。 十、遗传印迹十、遗传印迹 genetic imprinting genetic imprinting例如：例如： Huntington舞蹈病舞蹈病 母亲传递母亲传递 不呈早发现象不呈早发现象 父亲传递父亲传递 呈早发现象呈早发现象遗传印迹遗传印迹 genetic imprinting 1 2 3 4 51 2 3 4 5 1 21 2 1 2 31 2 340404242454521213232100十一、从性遗传十一、从性遗传 sex-conditioned inheritancesex-conditioned in

53、heritancen位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。差异。 例如：秃发例如：秃发101十二、限性遗传十二、限性遗传 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。 102 即即LyonLyon假说，女性两条假说，女性两条X X染

54、色体在胚胎发育早期就染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条随机失活了其中的一条，因此女性的两条X X染色体染色体存在嵌合现象。存在嵌合现象。 十三、十三、X X染色体失活染色体失活 X inactivation X inactivation103由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑例如：先天性聋哑/ /药物致聋哑药物致聋哑十四、拟表型十四、拟表型 phenocopy phenoco

55、py两种单基因性状的自由组合母亲，短指症患者母亲，短指症患者XHXHBbXHBXHb生殖生殖细胞细胞父亲父亲甲型血友病患者甲型血友病患者XhYbbXhbYbXHXhBb女孩，短指+甲型血友病携带者XHXhbb女孩，甲型血友病携带者XHYBb男性，短指XHYbb男性，正常两种单基因病基因的连锁和互换再发风险的估计n再发风险（率）又称为复发风险（率）是指曾生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率（机会）。n再发风险一般用百分率（）或比例（12，14）来表示。风险率高低是相对的。一般认为10以上属高风险，510为中度风险，5以下为低风险。再发风险的估计n常染色体显性遗传病n常染色体隐性遗传病

56、nX连锁显性遗传病nX连锁隐性遗传病常染色体显性遗传病n单基因病的基因型已推定者n临床上常见的AD遗传病患者为杂合子。n外显率为100%，夫妻双方均为杂合患者，子女患病风险为75%。双亲之一为杂合患者，子女患病风险为50%。n外显不全时，子女患病的风险为50%与外显率的乘积。常染色体显性遗传病1 21 2 3 41 2视网膜母细胞瘤系谱视网膜母细胞瘤系谱不规则显性遗传，外显率为不规则显性遗传，外显率为70%2的发病风险为：的发病风险为：50%70%=35%常染色体隐性遗传1 21 2 3 4 5 61 2 3 411的发病风险为：的发病风险为：2/31/2 2/3 1/2 1/4=1/36常染

57、色体隐性遗传1 21 2 3 4 5 61 2 3 411的发病风险为：的发病风险为：2/31/2 2/3 1/4=1/18X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传nX连锁显性遗传n男性患者与正常女性婚配，儿子都正常，女儿全部患病。女性患者与正常男性婚配，儿子和女儿的患病风险都为50%。nX连锁隐性遗传n女性携带者与正常男性婚配，儿子患病的几率为50%，女儿均不患病，但有50%为携带者。男性患者与正常女性婚配，儿女表型都正常，但女儿全为携带者。X连锁隐性遗传1 21 2 3 4 51 21自毁容貌综合征系谱自毁容貌综合征系谱问题：问题：1的发病风险有多大？的发病风险有多大？114课堂小结课堂小结nX X连锁显性遗传病的概念连锁显性遗传病的概念nX X连锁显性遗传病系谱特点连锁显性遗传病系谱特点nX X连锁隐性遗传病的概念连锁隐性遗传病的概念nX X连锁隐性遗传病系谱特点连锁隐性遗传病系谱特点nY Y连锁遗传的概念连锁遗传的概念n影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素