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1、 诺和平诺和平 （地特胰岛素）地特胰岛素）糖尿病治疗的新型基础胰岛素类似物糖尿病治疗的新型基础胰岛素类似物内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性剂量量调整整理想的基础胰岛素：关键特征理想的基础胰岛素：关键特征 时间作用曲线平坦时间作用曲线平坦较低的低血糖风险较低的低血糖风险作用持续时间长作用持续时间长 1 1次注射即可控制空腹血糖次注射即可控制空腹血糖日间变异性低日间变异性低 较少的低血糖和高血糖较少的低血糖和高血糖地特胰地特胰岛素素：完整的药效学数据Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:6485906122418428101
2、41620222.02.51.50.501.0Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetesHeise et al. 2004; 0.4 U/kgtype 1 diabetesKlein et al. 2007; 0.8 U/kgtype 2 diabetesPorcellati et al. 2007; 0.35 U/kgtype 1 diabetes时间 (小时)GIR (mg/kg/min)Bock et al. 2008; 0.4 U/kgtype 1 diabetes试验试验剂量剂量作用时间作用时间剂量剂量作用时间作用时间 Bock 20080.
3、4 U/kg23小时小时0.4 U/kg27小时小时Heise 20040.4U/kg23小时小时0.4 U/kg24小时小时地特胰岛素地特胰岛素/ /甘精胰岛素甘精胰岛素: :作用时间（作用时间（T1DMT1DM） 地特胰岛素地特胰岛素: 甘精胰岛素甘精胰岛素:作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间0.4 U/kg0.8 U/kg1.4 U/kg地特胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素0246810 12 14 16 18 20 222400.51.01.52.02.53.0时间时间 (小时小时)地特地特/甘精甘精头对头头对头:2型糖尿
4、病患者中的相似曲线型糖尿病患者中的相似曲线Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299葡萄糖输注率(mg/kg/min)1.4U/kg为非治疗相关剂量NS地特地特/甘精甘精:作用持续时间数据作用持续时间数据 (T2DM)试验试验剂量剂量作用持续时间作用持续时间 地特胰岛素地特胰岛素0.4 U/kg24小时小时甘精胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg24小时小时作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间McMahon GT, Dluhy RG. New Engl J Med 2007: 357; 17
5、59-1761Klein 2007地特胰岛素/ 甘精胰岛素头对头血糖控制研究：试验设计研究前研究前筛选筛选第一天第一天第一天第一天地特胰岛素（地特胰岛素（n n1515）地特胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素记录记录2424小时血糖小时血糖甘精胰岛素甘精胰岛素(n=13)(n=13) 调量期调量期 调量期调量期 记录记录2424小时血糖小时血糖血糖连续血糖连续两天达标两天达标血糖连续血糖连续两天达标两天达标交叉交叉治疗治疗血糖达标：血糖达标：70120mg/dl血糖达标：血糖达标：70120mg/dl第一周第一周第二周第二周28Type 2 King A. Diabetologia 2008
6、;51(Suppl. 1):S401 (P-993)24：00-06：00King AB. Diabetes Obes Metab 2009;11(1):6971诺和平和平/甘精胰甘精胰岛素素:在在2型糖尿病患者中具有相似的全天型糖尿病患者中具有相似的全天动态血血糖糖谱平均剂量：诺和平 26.3 U/天；甘精胰岛素 26.6 U/天随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱达到目标基础血糖控制：诺和平组平均在3.8天，甘精组在3.5天 (P = 0.360)，两组间也无差异。N 35 OAD基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物平缓的时间平缓的时间- -作用曲线作用曲线地特胰岛
7、素地特胰岛素 与与 甘精胰岛素甘精胰岛素: : 比比NPHNPH平坦，但不完全无峰平坦，但不完全无峰作用持续时间作用持续时间地特胰岛素和甘精胰岛素地特胰岛素和甘精胰岛素: : 1 1型糖尿病患者中接近型糖尿病患者中接近2424小时，小时， 2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中 24 24小时小时内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性剂量量调整整基础胰岛素基础胰岛素: :变异性变异性通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，很大，即便当即便当饮食的碳水化合物含量和胰食的碳水化合物含量和胰岛素素剂量保量保持不持不变时也是如此也是如此Somogyi, Am
8、J Med 1959变异性变异性：一个常见问题一个常见问题血糖波动血糖波动:患者的经历20100血糖血糖 (mmol/l)天天1234568791011* *BG 2.5 mmol/l11天的血糖情况天的血糖情况 (1天天2次次NPH 胰岛素胰岛素)每天测量每天测量8次血糖次血糖*Lauritzen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5血糖变异性血糖变异性：与死亡率风险相关与死亡率风险相关I tertileII tertileIII tertileMuggeo M et al. Diabetes Care 2000;23:45-501.00.70.60.500
9、246810时间时间 (年年)0.80.9p 0.001平均平均 CV FPG KPLME空腹血糖的变异系数是死亡的独立预测因素空腹血糖的变异系数是死亡的独立预测因素n 1409随机随机NPH胰岛素胰岛素 x 4n = 17甘精胰岛素甘精胰岛素 x 4n = 16地特胰岛素地特胰岛素 x 4n = 18地特胰岛素的变异性地特胰岛素的变异性:研究设计研究设计地特胰岛素地特胰岛素NPH 胰岛素胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素天天天天天天钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹随随 机机T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620地特胰岛素的变异性研究地特胰岛素的变异性研
10、究T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620* p 0.001 vs. 地特胰岛素010203040506070NPH甘精地特CV in GIR-AUC0-12h %59%46%27%*010203040506070NPH甘精地特CV in GIR-AUC0-24h %68%48%27%*内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性剂量量调整整*-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0与与NPH比较地特胰岛素经历低血糖的比较地特胰岛素经历低血糖的相对风险相对风险VagueDe LeeuwHomeRobertsonKlendorfRu
11、ssell-JonesHermansen B-B*p 0.05, *p 0.001 地特 vs. NPH 夜间低血糖的相关风险夜间低血糖的相关风险: : 地特胰岛素地特胰岛素 与与 NPH NPH 的对照试验的对照试验-50%-32% -26%-55%-0.6HermansenB-OAD*-55%Philis-Tsimikas*-65%-0.7-26%-34%-53%Hypoglycaemic events per patient year67891011HbA1c102030405060NPH insulinLevemir在在1 1型糖尿病患者中达到相同型糖尿病患者中达到相同HbAHbA1c
12、1c，诺和平诺和平比比NPHNPH减少低血糖风险减少低血糖风险Heller & Kim ADA 2005 Consistent layout axes and position to previous - same scale on y axis 在在2 2型糖尿病治疗达标试验中，与型糖尿病治疗达标试验中，与NPHNPH达到同样达到同样HbAHbA1c 1c 诺和平诺和平减少低血糖风险减少低血糖风险Hypoglycaemic events per patient year567891011234567891011121314HbA1cNPH insulinLevemirKolendorf &
13、Kim ADA 2005 小结小结低血糖低血糖 诺和平诺和平 与与NPH胰岛素在胰岛素在1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病患者中型糖尿病患者中达到相似血糖控制的情况下，减少低血糖的风险达到相似血糖控制的情况下，减少低血糖的风险内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性 1. 基基础+OAD治治疗 2. 基基础+餐餐时治治疗 3. 临床床荟萃分析萃分析结果果剂量量调整整N244-2w16 w12 w8 w4 w0 w20 w自我调整剂量目标自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L自我调整剂量目标自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L TITRATE 研究研究
14、: :患者自我调整剂量以达到患者自我调整剂量以达到 ADA HbAADA HbA1c1c 目标目标: :诺和平诺和平 一天一次一天一次主要入选标准主要入选标准:2型糖尿病型糖尿病, 3 月月7%HbA1c9%BMI 45 kg/m2年龄年龄18 years未使用过胰岛素未使用过胰岛素入组前OAD治疗筛查期地特胰岛素以 0.1-0.2 单位/kg or 10单位起始，每天一次晚餐或睡前注射患者继续口服降糖药治疗Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究剂量调整70-90 mg/
15、dLor 80-110 mg/dL患者出现低血糖要减少剂量3U0Maintaindose3Units3Unitsno adjustment每日一次剂量调整每日一次剂量调整FPG 目标范围FPG 4.4 mmol/LFPG 6.1 mmol/LFPG 5.0 mmol/L3030维持剂量增加剂量3 units3 units减少剂量Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623FPG 3.9-5.0 mmol/L FPG 4.4-6.1 mmol/L BaselineWeek 12Week 20时间(周)Mean HbA1c (%)8.07.87.67.47
16、.27.06.86.66.46.26.08.27.947.047.00*7.996.936.77* 两组20周时的变化 p = 0.019-1.22% HbA1C下降幅度-0.94% HbA1C下降幅度TITRATE : HbAHbA1c1c改善 Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623达到 HbA1c 7%的患者比例目标目标FPG 3.95.0 mmol/L 目标目标FPG 4.46.1 mmol/L 经过经过20周治疗后，周治疗后，整体人群整体人群59.4% 54.5 %HbA1c 18岁HbA1c在7.011.0%BMI40kg/m2既往OA
17、D治疗/胰岛素/OAD+胰岛素治疗Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.随机N385每日一次晚上相同时间注射每日一次晚上相同时间注射诺和平诺和平 +门冬胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素+门冬胰岛素门冬胰岛素9次门诊随访，13次电话随访26周周剂量调整方案剂量调整方案Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.平均平均 FPG(mmol/Lmg/dL)每日胰岛素剂量变化每日胰岛素剂量变化(U/day)3.1 10.0 180-4-2+2+4+6+8+12诺
18、和平/甘精胰岛素相似的糖化血红蛋白控制Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.诺和平诺和平甘精胰岛素甘精胰岛素糖化血红蛋白下降幅度%NS诺和平/甘精胰岛素相似的空腹血糖控制Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.诺和平诺和平甘精胰岛素甘精胰岛素FBG 降降幅幅 mg/dlNS相似的注射剂量，全天血糖谱相似Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.U/Kg/Day诺和平诺和平 甘精胰岛素甘精
19、胰岛素NSPhilip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.诺和平减少体重增加kgp = 0.0011.37 kg诺和平诺和平甘精胰岛素甘精胰岛素体体重重变变化化 2型糖尿病患者中，一天一次诺和平型糖尿病患者中，一天一次诺和平在基础在基础-餐时胰岛素治疗模式中的应用餐时胰岛素治疗模式中的应用在在2型糖尿病患者的基础型糖尿病患者的基础-餐时胰岛素治疗模式中，餐时胰岛素治疗模式中，诺和平诺和平 和和甘精胰岛素一样安全有效地达到相似的血糖控制甘精胰岛素一样安全有效地达到相似的血糖控制一天一次的使用，一天一次的使用，诺和平诺和平 和甘精胰岛素
20、都可以显著降低和甘精胰岛素都可以显著降低HbA1c同样的血糖控制，同样的血糖控制，诺和平诺和平 和甘精胰岛素使用的剂量相似，但和甘精胰岛素使用的剂量相似，但诺和平诺和平 组显示出明显减少体重增加组显示出明显减少体重增加.Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性 1. 基基础+OAD治治疗 2. 基基础+餐餐时治治疗 3. 临床床荟萃分析萃分析结果果 剂量量调整整地特胰岛素地特胰岛素期临床试验期临床试验: 系统回顾与荟萃分析系统回顾与荟萃分析 Thomas R. Pieb
21、er*,Simon Heller, Yan Gong, Kezhou Zhang, Kirstine Brown Frandsen, Malcolm Nattrass*Medical University Graz, Austria高高低低证据级别证据级别级别级别描述描述Ia系统回顾及随机对照试验的荟萃分析系统回顾及随机对照试验的荟萃分析Ib至少一个随机对照试验证据至少一个随机对照试验证据IIa至少一个完整设计的非随机对照试验至少一个完整设计的非随机对照试验IIb至少是完整设计的实验性研究至少是完整设计的实验性研究III完整设计的完整设计的 非实验流行病学研究，例如比较研究非实验流行病学研究，
22、例如比较研究, 相关研究相关研究 或病例报告或病例报告IV专家组报告或临床经验观点专家组报告或临床经验观点 诺和平和平更好更好 NPH 更好更好 0.5 0.1 0 0.1 0.5 0.8 1型糖尿病型糖尿病 & 2型糖尿病型糖尿病 HbA1c 差差别 (95% CI) Russell-Jones et al 2004 0.12 (0.25, 0.01) Pieber et al 2005 0.08 (0.26, 0.09) Home et al 2004 0.16 (0.35, 0.02) Klendorf et al 2006 0.00 (0.11, 0.11) Robertson et
23、al 2007 0.09 (0.12, 0.29) Tajima et al 2006 0.07 (0.09, 0.23) Haak et al 2005 0.16 (0.00, 0.31) NN304-1337 0.56 (0.33, 0.78) Hermansen et al 2006 0.13 (0.00, 0.25) Philis-Tsimikas et al 2006 0.10 (0.08, 0.29) Kobayashi et al 2006 0.07 (0.07, 0.21)全部全部 0.06 (0.03, 0.15) 4 1 0 1 Russell-Jones et al 20
24、04 1.16 (1.84, 0.48) Pieber et al 2005 2.00 (2.90, 1.00) Home et al 2004 2.30 (3.30, 1.30) Robertson et al 2007 1.14 (2.11, 0.16) Tajima et al 2006 0.54 (0.97, 0.10) Haak et al 2005 0.11 (0.40, 0.63) NN304-1337 0.00 (0.69, 0.48) Hermansen et al 2006 0.32 (0.02, 0.66) Philis-Tsimikas et al 2006 0.46
25、(1.05, 0.13) Kobayashi et al 2006 0.11 (0.22, 0.45) 全部全部 0.59 (1.04,0.14) NPH 更好更好 FPG 差差别 (95% CI) 1型糖尿病型糖尿病 & 2型糖尿病型糖尿病 诺和平和平更好更好内容内容作用曲作用曲线变异性异性低血糖低血糖有效性有效性剂量量调整整诺和平诺和平 起始起始 剂量调整方案剂量调整方案如何起始及调整诺和平如何起始及调整诺和平剂量剂量 ? ?Average pre-breakfast SMPG剂量调整剂量调整10.0mmol/L(180mg/dL)9.1-10.0mmol/L(163-180mg/dL)8
26、.1-9.0mmol/L(145-162mg/dL)7.1-8.0mmol/L(127-144mg/dL) 7.1-8.0mmol/L(127-144mg/dL)3.1-4.0mmol/L(56-72mg/dL)3.1mmol/L(56mg/dL)+8+6+ 4+2+2-2-4o 当与口服降糖药联合应用时当与口服降糖药联合应用时 推荐诺和平推荐诺和平以以 10 U 或者或者 0.1-0.2 U/kg的剂量一天的剂量一天 一次起始一次起始. o根据患者的需要调整诺和平根据患者的需要调整诺和平 剂量量.自我监测早餐前平均血糖自我监测早餐前平均血糖 （SMPG）mmol/L (mg/dL)基础胰岛素
27、的平均使用剂量诺和平, 甘精胰岛素12个期临床试验数据诺和平甘精胰岛素1型糖尿病患者0.25 0.45 U/kg0.30 0.44 U/kg1型糖尿病儿童0.62 U/kg 0.62 U/kg2型糖尿病患者0.36 0.46 U/kg0.34 0.40 U/kg1型 & 2型糖尿病患者平均剂量范围相似在中国进行的诺和平在中国进行的诺和平3期临床试验中，期临床试验中，2型糖尿病患者的平均型糖尿病患者的平均剂量为剂量为0.35U/kg基础胰岛素类似物一天两次使用基础胰岛素类似物一天两次使用并不能进一步改善血糖控制并不能进一步改善血糖控制7.47.3N=82 一项为期12-15个月的关于从NPH转为
28、甘精胰岛素使用的回顾性，非随机研究 Allbright 2004甘精甘精 一天二次一天二次甘精甘精一天一次一天一次HbA1c (%)试验设计参考文献7.067.12地特地特 一天二次一天二次地特地特一天一次一天一次N=231 肥胖的未使用过胰岛素(平均BMI=30.6)的T2DM . 随机对照试验Rosenstock2008基础胰岛素类似物一天两次使用并不能进一步改善血糖控制，基础胰岛素类似物一天两次使用并不能进一步改善血糖控制，但是，却明显增加胰岛素的使用剂量！但是，却明显增加胰岛素的使用剂量！胰岛素使用剂量 U/天剂量增加70%05101520253035404550甘精胰岛素甘精胰岛素每
29、日一次每日一次甘精胰岛素甘精胰岛素每日两次每日两次Allbright ES et al. Diabetes Care 2004,27（2）：）：632-633剂量增加90%地特胰岛素地特胰岛素 地特胰岛素地特胰岛素每日一次每日一次 每日两次每日两次Rosenstocket al , 2008 总结诺和平诺和平 一天一次使用一天一次使用更少的变异性更少的变异性有效的血糖控制有效的血糖控制更少的低血糖更少的低血糖独特的体重获益独特的体重获益更多更多. 问问 题题 在在TITRATE 研究中，经研究中，经一天一次诺和平一天一次诺和平 治疗治疗20周后，周后，可使多少患者血糖达到可使多少患者血糖达到A
30、DA推荐控制标准？推荐控制标准？ 1. 27%2. 64%3. 99%2型糖尿病中的型糖尿病中的地特地特/甘精甘精 :头对头研究头对头研究: 设计设计随机随机甘精胰岛素甘精胰岛素0.4, 0.8 and 1.4 U/kg地特胰岛素地特胰岛素0.4, 0.8 and 1.4 U/kg甘精胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素地特胰岛素 筛查筛查528 天天1456 天天1456 天天321 天天24-h 钳夹钳夹24-h 钳夹钳夹24-h 钳夹钳夹随访随访 Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-2990.4 U/kg0.8 U/kg1.4 U/kg地特胰岛素地
31、特胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素0246810 12 14 16 18 20 222400.51.01.52.02.53.0时间时间 (小时小时)地特地特/甘精甘精头对头头对头:2型糖尿病患者中的相似曲线型糖尿病患者中的相似曲线Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299葡萄糖输注率(mg/kg/min)1.4U/kg为非治疗相关剂量NS35 (完成试验的为29人)名采用基础胰岛素治疗的T2D患者 随机采用detemir或glargine晚上8点注射一次治疗一周，然后在下一周采用另一种胰岛素治疗。在连续两天血糖达标时，记录第二天的CGMS值进行比较。
32、在调量期，根据前一天的CGM的资料来调节每日基础胰岛素的剂量，以便在基础时间 （2400 0600 hours）内血糖保持在 70-120 mg/dlSubject no: 204Subject no: 205Subject no: 207048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subject n
33、o: 210Subject no: 212Subject no: 218Subject no: 220Subject no: 223Subject no: 225Elapsed time (hours)Elapsed time (hours)Elapsed time (hours)GIR (mg/kg/min)GIR (mg/kg/min)GIR (mg/kg/min)每次注射剂量:0.4 U/kg, 大腿钳夹 1钳夹 2钳夹 3钳夹4地特胰岛素地特胰岛素: 个体变异性个体变异性T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620*p 0.05, *p 0.0
34、01 地特胰岛素 vs. NPH*地特胰岛素地特胰岛素与与NPHNPH对照的对照的III III 期临床试验中，期临床试验中，地特胰岛素地特胰岛素显著减少低血糖的发生显著减少低血糖的发生*全部低血糖夜间低血糖00.20.40.60.811.2Standl 2002Vague 2003De Leeuw 2004Pieber 2003Pieber 2003Home 2004Home 2004Robertson 2004Kolendorf 2004Russell-Jones 2004Hermansen 2004Raslova 2004Haak 2004Relative Risk (IDet/NPH)
35、Hermansen 2004* *7.737.607.537.677.657.757.788.027.558.307.887.517.636.587.677.647.597.737.947.937.558.418.117.497.486.46IDetNPHHbA1c 诺和平和平更好更好 NPH 更好更好 0.5 0.1 0 0.1 0.5 0.8 1型糖尿病型糖尿病 & 2型糖尿病型糖尿病 HbA1c 差差别 (95% CI) Russell-Jones et al 2004 0.12 (0.25, 0.01) Pieber et al 2005 0.08 (0.26, 0.09) Home
36、et al 2004 0.16 (0.35, 0.02) Klendorf et al 2006 0.00 (0.11, 0.11) Robertson et al 2007 0.09 (0.12, 0.29) Tajima et al 2006 0.07 (0.09, 0.23) Haak et al 2005 0.16 (0.00, 0.31) NN304-1337 0.56 (0.33, 0.78) Hermansen et al 2006 0.13 (0.00, 0.25) Philis-Tsimikas et al 2006 0.10 (0.08, 0.29) Kobayashi e
37、t al 2006 0.07 (0.07, 0.21)全部全部 0.06 (0.03, 0.15)背景背景系统回顾系统回顾: 全面、系统汇编全面、系统汇编, 定期更新汇总随机临床试定期更新汇总随机临床试验的结果验的结果 (各种语言的所有文献来源各种语言的所有文献来源): The Cochrane Collaboration荟萃分析荟萃分析: 一种分析所有随机试验结果的统计学方法一种分析所有随机试验结果的统计学方法 (克服试验样本量小的问题克服试验样本量小的问题). 在荟萃分析中需要考虑在荟萃分析中需要考虑研究样本量大小研究样本量大小观察方法的不同观察方法的不同观察方法中存在的错误观察方法中存在的错误
