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1、第七章第七章 验证验证验证验证 第五十七条药品生产验证应包括厂房、第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。以及生产一定周期后，应进行再验证。验证验证第五十九条应根据验证对象提出
2、验证项第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。人等。验证验证验证验证(validation) 是是GMP管理的科学理论管理的科学理论基础，它贯穿于药品开发研究，工程设计、基础，它贯穿于药品开发研究，工程设计、工厂
3、设施建设、设备安装和调试、仪器测工厂设施建设、设备安装和调试、仪器测试、生产运行的过程中试、生产运行的过程中验证是证明系统、设备及工序能够按照预验证是证明系统、设备及工序能够按照预定的标准，始终进行正常工作并生产合格定的标准，始终进行正常工作并生产合格产品的手段产品的手段在在GMP中，验证具有十分重要的作用中，验证具有十分重要的作用验证验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动证明的一系列活动验证过程是指用以证明在药品生产和检验验证过程是指用以证明在药品生产和检验中所用的厂
4、房设施及设备、原辅材料、生中所用的厂房设施及设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法等是否确实达到预产工艺、质量控制方法等是否确实达到预期目的一系列活动期目的一系列活动验证验证验证是目前制药企业管理中较为薄弱的环节因验证是目前制药企业管理中较为薄弱的环节因验证是目前制药企业管理中较为薄弱的环节因验证是目前制药企业管理中较为薄弱的环节因药品不能全部检验，只能抽样检验。而抽样检验药品不能全部检验，只能抽样检验。而抽样检验药品不能全部检验，只能抽样检验。而抽样检验药品不能全部检验，只能抽样检验。而抽样检验的可信度，受药品的批量、抽样方法、抽样数量、的可信度，受药品的批量、抽样方法、抽样数量、的可信度，
5、受药品的批量、抽样方法、抽样数量、的可信度，受药品的批量、抽样方法、抽样数量、化验项目等因素的影响因此检验合格的药品不化验项目等因素的影响因此检验合格的药品不化验项目等因素的影响因此检验合格的药品不化验项目等因素的影响因此检验合格的药品不一定代表该批药品全部合格。一定代表该批药品全部合格。一定代表该批药品全部合格。一定代表该批药品全部合格。验证管理就是立足于预防为主，使药品生产能始验证管理就是立足于预防为主，使药品生产能始验证管理就是立足于预防为主，使药品生产能始验证管理就是立足于预防为主，使药品生产能始终如一地生产出符合预定质量标准的药品。终如一地生产出符合预定质量标准的药品。终如一地生产出
6、符合预定质量标准的药品。终如一地生产出符合预定质量标准的药品。只有按照已验证的工艺组织生产并最终检验合格只有按照已验证的工艺组织生产并最终检验合格只有按照已验证的工艺组织生产并最终检验合格只有按照已验证的工艺组织生产并最终检验合格的药品，质量才有保证。的药品，质量才有保证。的药品，质量才有保证。的药品，质量才有保证。验证的分类验证的分类按方式分类按方式分类按方式分类按方式分类前验证前验证前验证前验证 在厂房设施、设备仪器等正式投入使用前在厂房设施、设备仪器等正式投入使用前在厂房设施、设备仪器等正式投入使用前在厂房设施、设备仪器等正式投入使用前进行的，按设定的验证方案进行的验证进行的，按设定的验
7、证方案进行的验证进行的，按设定的验证方案进行的验证进行的，按设定的验证方案进行的验证同步验证同步验证同步验证同步验证 生产中在某项工艺时进行的验证生产中在某项工艺时进行的验证生产中在某项工艺时进行的验证生产中在某项工艺时进行的验证回顾性验证回顾性验证回顾性验证回顾性验证 以历史的数据为基础，并进行统计分以历史的数据为基础，并进行统计分以历史的数据为基础，并进行统计分以历史的数据为基础，并进行统计分析，旨在证实正式生产工艺的适用性析，旨在证实正式生产工艺的适用性析，旨在证实正式生产工艺的适用性析，旨在证实正式生产工艺的适用性再验证再验证再验证再验证 一定周期、工艺变更、系统偏差所进行的一定周期、
8、工艺变更、系统偏差所进行的一定周期、工艺变更、系统偏差所进行的一定周期、工艺变更、系统偏差所进行的验证验证验证验证前验证前验证系指一项工艺、一个过程、一个单位、一系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。的，按照设定的验证方案进行的试验。前验证是正式投放前的质量活动，系指在前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。定要求的验证。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌以
9、及无菌过滤应当进行汽灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。前验证。前验证前验证大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，因验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投
10、入使用前完成验证。新品种、此要求在工艺正式投入使用前完成验证。新品种、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。的终点，也是常规生产的起点。同步验证同步验证为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即为生产中在某项工
11、艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：用这种验证方式的先决条件是：用这种验证方式的先决条件是：用这种验证方式的先决条件是：有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充
12、有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分；分；分；分；有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好；好；好；好；对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。同步验证同步验证在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时
13、获得两样东西：艺验证过程中，可以同时获得两样东西：是合格的产品，是合格的产品，是验证的结果即是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式上的风险，切勿滥用这种验证方式回顾性验证回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数
14、据可以利用时，可以采用有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是：具备必要的条件是：回顾性验证回顾性验证有至少批符合要求的数据，有批以上有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。的数据更好，这些批次应当是连续的。检验经过验证，检验结果可以用数值表示，检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析；可以进行统计分析；批记录符合的要求，记录中有
15、明确的批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，的检验结果就不能用于统计分析，回顾性验证回顾性验证又如成品的结果出现了明显的偏差，但批又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。也不能用作回顾性验证）。有关的工艺量是标准化的，并一直处于控有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析制状态，如原料标准，净区的级别，分析方
16、法，生物控制等。方法，生物控制等。同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式更好。的验证，而二者相结合的验证方式更好。再验证再验证再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而后进行的，旨在证实已验证状态没有
17、发生飘移而后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：进行验证。在下列情况下需进行再验证：进行验证。在下列情况下需进行再验证：进行验证。在下列情况下需进行再验证：关键设备大修或更换。关键设备大修或更换。关键设备大修或更换。关键设备大修或更换。批次量数量级的变更。批次量数量级的变更。批次量数量级的变更。批次量数量级的变更。趋势分析中发现有系统性偏差。趋势分析中发现有系统性偏差。趋势分析中发现有系统性偏差。趋势分析中发现有系统性偏差。生产作业有关的变更。生产作业有关的变更。生产作业有关的变更。生产作业有关的变更。程控设备经
18、过一定时间的运程控设备经过一定时间的运程控设备经过一定时间的运程控设备经过一定时间的运行。再验证再验证有些关键的工艺，由于其对产品的安全性有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更情起着决定性的作用，在设备规程没有更情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。正常情况下须每年作一次再验证。又如，培养基灌装每年至少作两次验证。又如，培养基灌装每年至少作两次验证。验证的分类验证的分类按验证对象进行分类按验证对象进行分类厂房设施验证厂房设施验证 厂房验证、公用设施验证厂房验证、公用设施验证（空气净化系统、工艺
19、用水系统、气体系（空气净化系统、工艺用水系统、气体系统）统）生产设备验证生产设备验证 单机设备验证，生产联动和单机设备验证，生产联动和流水线验证，设备清洗效果验证流水线验证，设备清洗效果验证关键工序验证关键工序验证 对于产品质量有重要影响的对于产品质量有重要影响的工序工序工艺验证工艺验证 是指对于生产工艺整体的验证是指对于生产工艺整体的验证厂房验证厂房验证厂房质量的鉴定按卫生部厂房质量的鉴定按卫生部药品生产质量药品生产质量管理规范管理规范和和药品生产管理规范药品生产管理规范要求：要求：公用工程及介质公用工程及介质(指水，供制备注射用水的指水，供制备注射用水的原水、注射用水、压缩空气、空气净化系
20、原水、注射用水、压缩空气、空气净化系统、供汽、供电电源及照明等统、供汽、供电电源及照明等)按国家有关按国家有关规范标准验收以证明能达到预定的要求。规范标准验收以证明能达到预定的要求。设备及安装等可按有关技术指标验收，作设备及安装等可按有关技术指标验收，作出评价并逐项作好记录存档作为今后复出评价并逐项作好记录存档作为今后复验证及其它验证时的参考资料。验证及其它验证时的参考资料。厂房验证厂房验证降低人为差错降低人为差错防止药品交叉污染和混杂防止药品交叉污染和混杂产品质量保证体系产品质量保证体系工程设计规范（工程设计规范（GEP）工程文件工程文件施工安装和调试文件施工安装和调试文件操作文件操作文件验
21、证文件验证文件厂房验证厂房验证厂房设计和确认的一般要求厂房设计和确认的一般要求 选址，总体规选址，总体规化包括风向、人流物流、虫害、绿化、空化包括风向、人流物流、虫害、绿化、空气洁净度、污染和危险物分类、车间布置气洁净度、污染和危险物分类、车间布置的合理性包括仓库、危险品库和易制品库的合理性包括仓库、危险品库和易制品库洁净区设计和确认的要点洁净区设计和确认的要点 地面，墙壁，门地面，墙壁，门窗和吊顶，防暴区的建筑要求窗和吊顶，防暴区的建筑要求特殊房间的设计要求特殊房间的设计要求 动物房、称量室、化动物房、称量室、化验室、取样室验室、取样室药品生产环境验证药品生产环境验证药品生产环境空气洁净度的
22、要求药品生产环境空气洁净度的要求净化空调系统的空气处理措施净化空调系统的空气处理措施 空气过滤包空气过滤包括风量、过滤效率、阻力、容尘量，气流括风量、过滤效率、阻力、容尘量，气流与换气次数、综合净化措施与换气次数、综合净化措施空调洁净技术的具体应用，比较固体制剂、空调洁净技术的具体应用，比较固体制剂、粉针剂和终端灭菌制剂的不同。粉针剂和终端灭菌制剂的不同。空气净化系统的验证空气净化系统的验证空气净化系统的组成空气净化系统的组成空气净化系统的组成空气净化系统的组成 受控环境，仪器和设备的校受控环境，仪器和设备的校受控环境，仪器和设备的校受控环境，仪器和设备的校准和验证（准和验证（准和验证（准和验
23、证（IQIQ，OQOQ），验证文件（管理、标准、），验证文件（管理、标准、），验证文件（管理、标准、），验证文件（管理、标准、方案、分析、报告）方案、分析、报告）方案、分析、报告）方案、分析、报告）空气净化系统测试仪器的校准空气净化系统测试仪器的校准空气净化系统测试仪器的校准空气净化系统测试仪器的校准 温度，湿度，风速，温度，湿度，风速，温度，湿度，风速，温度，湿度，风速，风压，风量，层流罩微压表，检漏仪器，尘埃粒风压，风量，层流罩微压表，检漏仪器，尘埃粒风压，风量，层流罩微压表，检漏仪器，尘埃粒风压，风量，层流罩微压表，检漏仪器，尘埃粒子计数器，细菌采样器子计数器，细菌采样器子计数器，细菌采
24、样器子计数器，细菌采样器空气净化系统的安装确认空气净化系统的安装确认空气净化系统的安装确认空气净化系统的安装确认 包括包括包括包括PAOPAO检漏检漏检漏检漏 空气净化系统的运行确认空气净化系统的运行确认空气净化系统的运行确认空气净化系统的运行确认 包括包括包括包括HEPAHEPA风速风速风速风速 0.35m/s0.35m/s洁净度的测定洁净度的测定洁净度的测定洁净度的测定 其中沉降菌取样其中沉降菌取样其中沉降菌取样其中沉降菌取样100100级级级级1414点（点（点（点（ 1CFU1CFU皿皿皿皿-1-1）1000010000级（级（级（级（ 3 3）和和和和100000100000级（级（
25、级（级（ 1010）分别为分别为分别为分别为2 2点点点点环境消毒方法和效果的验证环境消毒方法和效果的验证无菌是相对的，无菌是相对的，100级的条件下浮游菌的数级的条件下浮游菌的数目目1cfu/m3, 10000级级 5cfu/m3, 100000级级 87 cfu/m3灭菌灭菌(sterilization)，杀灭和不活化所有，杀灭和不活化所有的生命形式，其方法是对无菌制剂等的生的生命形式，其方法是对无菌制剂等的生产过程灭菌，包括湿热灭菌和干热灭菌，产过程灭菌，包括湿热灭菌和干热灭菌，常用无菌保证值常用无菌保证值(SAL,sterility assurance level)来说明灭菌效果，往往
26、使用生物指示来说明灭菌效果，往往使用生物指示剂，一种对灭菌条件稳定的微生物，如芽剂，一种对灭菌条件稳定的微生物，如芽胞杆菌胞杆菌环境消毒方法和效果的验证环境消毒方法和效果的验证除菌除菌(Disinfection) ，杀灭和不活化致病微生物杀灭和不活化致病微生物杀灭和不活化致病微生物杀灭和不活化致病微生物的污染，但对于细菌胞子往往无效，其方法为除的污染，但对于细菌胞子往往无效，其方法为除的污染，但对于细菌胞子往往无效，其方法为除的污染，但对于细菌胞子往往无效，其方法为除菌过滤菌过滤菌过滤菌过滤消毒消毒消毒消毒(Sanitization)(Sanitization)，是指减小微生物的数量，是指减小
27、微生物的数量，是指减小微生物的数量，是指减小微生物的数量，使之达到安全或相对安全的水平。消毒剂是消灭使之达到安全或相对安全的水平。消毒剂是消灭使之达到安全或相对安全的水平。消毒剂是消灭使之达到安全或相对安全的水平。消毒剂是消灭来自繁殖形态细胞的活微生物的污染，所以不能来自繁殖形态细胞的活微生物的污染，所以不能来自繁殖形态细胞的活微生物的污染，所以不能来自繁殖形态细胞的活微生物的污染，所以不能保证灭菌保证灭菌保证灭菌保证灭菌常用的消毒剂有常用的消毒剂有常用的消毒剂有常用的消毒剂有75%75%乙醇、乙醇、乙醇、乙醇、0.1%0.1%（V/VV/V）新洁尔）新洁尔）新洁尔）新洁尔灭、灭、灭、灭、Ex
28、sporExspor溶液、溶液、溶液、溶液、5%5%麝香草酚、麝香草酚、麝香草酚、麝香草酚、2%2%戊二醛戊二醛戊二醛戊二醛主要的消毒和灭菌的方法主要的消毒和灭菌的方法干热法干热法 160，12小时小时湿热法湿热法 121，12min，或，或134 ，2min电磁辐射法电磁辐射法药物法药物法 如如70%乙醇擦洗乙醇擦洗紫外线照射法紫外线照射法臭氧消毒法臭氧消毒法气体消毒法气体消毒法 如甲醛薰蒸法，此时空调系统如甲醛薰蒸法，此时空调系统要停车要停车消毒效果的验证消毒效果的验证用生物指示剂进行细菌和挑战性试验用生物指示剂进行细菌和挑战性试验生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使生物指示剂菌种可选用枯
29、草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于个。用前要测定其初期菌数，应不少于个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在大豆酷消化液体培养基中，在下培下培养天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌养天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。生长，则为合格。消毒效果的验证消毒效果的验证表面污染试验表面污染试验表面微生物污染试验的方法主要有真空吸表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法
30、及棉球擦抹法。引法，培养基接触法及棉球擦抹法。真空吸引法真空吸引法使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。药品生产中用得较少。消毒效果的验证消毒效果的验证培养皿接触法培养皿接触法此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后
31、计数。粒子，然后计数。此方法要求将培养基倒入培养皿中并使之此方法要求将培养基倒入培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。消毒效果的验证消毒效果的验证棉球擦抹法棉球擦抹法棉球擦抹法棉球擦抹法此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先
32、经过灭菌的生理盐台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇
33、（或拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。消毒效果的验证消毒效果的验证气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有若干小时，由于甲醛的环
34、境标准只有若干小时，由于甲醛的环境标准只有若干小时，由于甲醛的环境标准只有ppmppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（人嗅出的特殊臭味（人嗅出的特殊臭味（人嗅出的特殊臭味（0.55ppm0.55ppm），并对眼睛无），并对眼睛无），并对眼睛无），并对眼睛无刺激（刺激（刺激（刺激（1.0ppm1.0ppm），然后根据测定室内环境中甲），然后根据测定室内环境中甲），然后根据测定室内环境中甲），然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间
35、，以保证在达醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。产生不良影响。产生不良影响。产生不良影响。设备验证设备验证设备验证是指对设计、选型、安装及运行设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。以证实是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种
36、、剂型的不各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。同，对主要设备进行设备验证。片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。机等。预确认预确认设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参
37、数方面，参照说明书加以考虑，性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有：素有：素有：素有：设备性能如速度、装置范围等；设备性能如速度、装置范围等；设备性能如速度、装置范围等；设
38、备性能如速度、装置范围等；符合要求的材质；符合要求的材质；符合要求的材质；符合要求的材质；便于清洗的结构；便于清洗的结构；便于清洗的结构；便于清洗的结构；设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；合格的供应商。合格的供应商。合格的供应商。合格的供应商。安装确认安装确认安装确认应包括计量及性能参数的确认。安装确认应包括计量及性能参数的确认。对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和随承受能力下能正助设备在规定的限度和随承受能力下能
39、正常持续运行。常持续运行。在设计或选择了工艺设备后进行评估和确在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认以便确认在工艺所要求的运行限度内设认以便确认在工艺所要求的运行限度内设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能键部位的性能安装确认安装确认用这些测得的数据制定设备的校正、维护用这些测得的数据制定设备的校正、维护保养、操作的书面规程即标准操作规程草保养、操作的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础，其主要确认内容案为运行确认提供基础，其主要确认内容有：有：设备的规程是否符合设计要求；设备的规程是否符合设计要求；设备上计量仪表的准确性与精密度；设备上
40、计量仪表的准确性与精密度；设备的安装地点；设备的安装地点；设备与提供的工程服务系统是否匹配。设备与提供的工程服务系统是否匹配。安装确认安装确认安装确认是对所安装的设备的规格、安装安装确认是对所安装的设备的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认。确认。目的是证实所供应的设备规格应符合要求，目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应有的技术资料齐全（如操作指南、设备所应有的技术资料齐全（如操作指南、制造和设计标准等），然后开箱验收应合制造和设计标准等），然后开箱验收应合格，并确认安装条件（场所）及整修安装格，并确认安装条件（场所）及整修安装过程符
41、合设计规范要求。过程符合设计规范要求。安装确认安装确认安装确认涉及到设备供应商（提供设备技安装确认涉及到设备供应商（提供设备技术和操作资料），设备使用部门，以及设术和操作资料），设备使用部门，以及设备工程及维修部门，由他们的共同努力来备工程及维修部门，由他们的共同努力来完成这项工作。值得注意的是，生产部门完成这项工作。值得注意的是，生产部门是设备的拥有者和使用者，并对设备如何是设备的拥有者和使用者，并对设备如何符合符合GMP有关规定负有责任。有关规定负有责任。液体制剂、半固体制剂、栓剂所用的生产液体制剂、半固体制剂、栓剂所用的生产设备多为封闭系统设备多为封闭系统安装确认安装确认罐、容器、管线及
42、泵的设计和安装应易于罐、容器、管线及泵的设计和安装应易于清洗和必要的消毒，尤其应考虑使可蓄积清洗和必要的消毒，尤其应考虑使可蓄积残余物并有利于微生物繁殖的死角和场所残余物并有利于微生物繁殖的死角和场所越小越好。越小越好。这就对设计和安装提出了更高的要求，如这就对设计和安装提出了更高的要求，如安装区域应符合标准要求，平面应合理布安装区域应符合标准要求，平面应合理布局。设备安装一旦结束，应从公用系统开局。设备安装一旦结束，应从公用系统开始证实每部分均达到所要求的能力水平。始证实每部分均达到所要求的能力水平。安装确认安装确认仪器部分的安装确认是对主要计量器具、仪器部分的安装确认是对主要计量器具、记录
43、仪、传感器等进行校验并制订检验计记录仪、传感器等进行校验并制订检验计划，建立仪器的档案时，信息应齐全（还划，建立仪器的档案时，信息应齐全（还包括校验周期、校验限度及标度、使用范包括校验周期、校验限度及标度、使用范围），还应制订校验仪器的标准操作规程。围），还应制订校验仪器的标准操作规程。应注意，仪器的校验必须在设备进行其它应注意，仪器的校验必须在设备进行其它项目验证开始之前完成。此时，进行设备项目验证开始之前完成。此时，进行设备安装确认的条件才完全具备。安装确认的条件才完全具备。安装确认安装确认其它的安装确认项目如下：其它的安装确认项目如下：其它的安装确认项目如下：其它的安装确认项目如下：公用
44、工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用公用工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用公用工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用公用工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和冷却装置；虫、鼠控制；清洗。和冷却装置；虫、鼠控制；清洗。和冷却装置；虫、鼠控制；清洗。和冷却装置
45、；虫、鼠控制；清洗。设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要的）。的）。的）。的）。辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非购货订单；加工的产品原料；
46、仪器（主要的和非购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要的）。主要的）。主要的）。主要的）。安装确认安装确认备件（列出备件清单及其他）备件（列出备件清单及其他）备件（列出备件清单及其他）备件（列出备件清单及其他）标准操作程序（标准操作程序（标准操作程序（标准操作程序（SOPSOP）；操作；装机；清洁。）；操作；装机；清洁。）；操作；装机；清洁。）；操作；装机；清洁。纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。. .过滤过滤过滤过滤器即设备主
47、要部分的所有过滤器的信息，包括有器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单及预防维修计划。及预防维修计划。及预防维修计划。及预防维修计划。安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既
48、小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，包括标准操作程序草案。包括标准操作程序草案。包括标准操作程序草案。包括标准操作程序草案。运行确认运行确认在完成设备安装确诊后，要根据草拟的
49、标在完成设备安装确诊后，要根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。围内准确运行并达到规定技术指标。这过程中有可能要对标准操作规程进行适这过程中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改以及对设备的某些高速所当的补充和修改以及对设备的某些高速所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析有这些资料汇总后，由验证小组进行分析提出意见，报请有关领导批准）。提出意见，报请有关领导批准）。运行确认运行确认其间主要考虑因素有以下几个方面：其间主要考虑因素有以下几个方面
50、：标准操作规程草案的适用性。标准操作规程草案的适用性。设备运行参数的波动性。设备运行参数的波动性。仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。设备运行稳定性。设备运行稳定性。运行确认运行确认运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。该项应在
51、完成达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成设备安装并已得到认可后进行。设备安装并已得到认可后进行。设备安装并已得到认可后进行。设备安装并已得到认可后进行。运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围实施确认项目。实施确认
52、项目。实施确认项目。实施确认项目。在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备每一部分的确认一般采用空机运行方式。每一部分的确认一般采用空机运行方式。每一部分的确认一般采用空机运行方式。每一部分的确认一般采用空机运行方式。运行确认运行确认运行确认包括：试验设备名称；设备号运行确认包括：试验设备名称；设备号,
53、运运行试验序号，测试说明，试验所用仪器行试验序号，测试说明，试验所用仪器设备；试验使用标准操作程序草案；设备设备；试验使用标准操作程序草案；设备各部份用途说明；工艺过程详细描述；各部份用途说明；工艺过程详细描述；检测仪器设备的校验（在验证前、后各检测仪器设备的校验（在验证前、后各进行一次校验，可证实检测结果的可信与进行一次校验，可证实检测结果的可信与否），设备试验的主要参数；否），设备试验的主要参数；运行确认运行确认进行运行试验各部分设备清单；每一部份进行运行试验各部分设备清单；每一部份设备运行试验结果。即运行试验方法和详设备运行试验结果。即运行试验方法和详细记录。如描述如何试验，做这个试验所
54、细记录。如描述如何试验，做这个试验所遵循的程序，做试验所用的仪器或设备等。遵循的程序，做试验所用的仪器或设备等。记录材料应有审批合格负责人签字，有试记录材料应有审批合格负责人签字，有试验结果，有结论，有记录人签名及试验日验结果，有结论，有记录人签名及试验日期及审批日期。期及审批日期。运行确认运行确认液剂、霜剂、油膏剂、栓剂生产用设备运液剂、霜剂、油膏剂、栓剂生产用设备运行确认。行确认。液剂生产设备有：制备罐；混合罐液剂生产设备有：制备罐；混合罐;贮罐。贮罐。霜剂、油膏剂、凝胶剂生产设备主要有：霜剂、油膏剂、凝胶剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；贮罐。制备罐；熔化罐；贮罐。栓剂生产设备主要有：制
55、备罐；熔化罐；栓剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；灌装机。灌装机。运行确认运行确认主要设备待确认项目有：主要设备待确认项目有：主要设备待确认项目有：主要设备待确认项目有：主要使用的标准操作程序主要使用的标准操作程序主要使用的标准操作程序主要使用的标准操作程序设备验证的主要参数：设备验证的主要参数：设备验证的主要参数：设备验证的主要参数：制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅拌速度；匀化速度；真空度及其功能；传送（到拌速度；匀化速度；真空度及其功能；传送（到拌速度；匀
56、化速度；真空度及其功能；传送（到拌速度；匀化速度；真空度及其功能；传送（到贮罐）功能；罐内最大和有效容积；称重准确性。贮罐）功能；罐内最大和有效容积；称重准确性。贮罐）功能；罐内最大和有效容积；称重准确性。贮罐）功能；罐内最大和有效容积；称重准确性。混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温度，传送（到包装线）功
57、能。度，传送（到包装线）功能。度，传送（到包装线）功能。度，传送（到包装线）功能。运行确认运行确认霜剂包装线：盛器进料准确定位走向；密霜剂包装线：盛器进料准确定位走向；密封；批号打印；物料搅拌速度；真空系统；封；批号打印；物料搅拌速度；真空系统；压缩空气系统；全线联动自动保护。压缩空气系统；全线联动自动保护。液剂包装线：与霜剂、液剂制备罐验证项液剂包装线：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。目相同。栓剂制备罐：与霜剂、液剂制备罐验证项栓剂制备罐：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。目相同。栓剂灌装机：内包装材料成型、密封、批栓剂灌装机：内包装材料成型、密封、批号打印、切割冷却温度及速率。号打印、切割冷
58、却温度及速率。运行确认运行确认进行运行试验的各部分设备清单：进行运行试验的各部分设备清单：霜液剂：熔化罐；真空；热循环泵；盛器霜液剂：熔化罐；真空；热循环泵；盛器进料、灌装机、装盒机、检重机；装箱机、进料、灌装机、装盒机、检重机；装箱机、贴签机、批号打印。贴签机、批号打印。栓剂：熔化罐；热循环泵；液压泵；循环栓剂：熔化罐；热循环泵；液压泵；循环泵制冷机。泵制冷机。运行确认结束后，对试验结果及得到所用运行确认结束后，对试验结果及得到所用数据进行分析，得出结论并由验证小组人数据进行分析，得出结论并由验证小组人员审批。员审批。性能确认性能确认性能确认是模拟实际生产情况进行的。性能确认是模拟实际生产情
59、况进行的。它一般先用空白料进行试车，以初步确定它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直接采用生产备可依据使用的产品特点而直接采用生产批号加以验证。批号加以验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。如验证批次可依据产品及设备特点确定。如能确认设备已能稳定运行适合生产工艺的能确认设备已能稳定运行适合生产工艺的需要，由验证小组将相关资料汇总，报请需要，由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审批后，该设备即可继续运行。有关领导审批后，该设备即可继续运行。性能确认性能确认此过程中主要考虑因素有以下几个方面：此过程
60、中主要考虑因素有以下几个方面：此过程中主要考虑因素有以下几个方面：此过程中主要考虑因素有以下几个方面：供应商的信誉；供应商的信誉；供应商的信誉；供应商的信誉；技术培训水平；技术培训水平；技术培训水平；技术培训水平；能否在供应商处进行试车；能否在供应商处进行试车；能否在供应商处进行试车；能否在供应商处进行试车；试车资料是否齐全；试车资料是否齐全；试车资料是否齐全；试车资料是否齐全；了解用户需求和设备生产环境；了解用户需求和设备生产环境；了解用户需求和设备生产环境；了解用户需求和设备生产环境；从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况；从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况；从拥有同种设备的厂家了解设备运
61、行情况；从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况；供应商能否保证执行交货期；供应商能否保证执行交货期；供应商能否保证执行交货期；供应商能否保证执行交货期；对供应商成本进行分析；对供应商成本进行分析；对供应商成本进行分析；对供应商成本进行分析；性能确认性能确认尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十分重要的一
62、面。分重要的一面。分重要的一面。分重要的一面。最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经过验证小组审批。过验证小组审批。过验证小组审批。过验证小组审批。进行该项工作，可制定工程进度计划表，以利于进行该项工作，可制定工程进度计划表，以利于进行该项工作，可制定工程进度计划表，以利于进行该项工作，可制定工程进度
63、计划表，以利于验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组对所得结果应作出评价及结论。验证小组对所得结果应作出评价及结论。验证小组对所得结果应作出评价及结论。验证小组对所得结果应作出评价及结论。性能确认性能确认性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。与运行确认相反，它具有模拟性质，与运行确认相反，它具有模拟性质，与运行确认相反，它具有模拟
64、性质，与运行确认相反，它具有模拟性质，在工艺技术指导下进行实际试生产。在工艺技术指导下进行实际试生产。在工艺技术指导下进行实际试生产。在工艺技术指导下进行实际试生产。液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特性通过实际生产给予考查。如生产工艺合理性，性通过实际生产给予考查。如生产工艺合理性，性通过
65、实际生产给予考查。如生产工艺合理性，性通过实际生产给予考查。如生产工艺合理性，主药和重要辅料分散情况，主药和重要辅料分散情况，主药和重要辅料分散情况，主药和重要辅料分散情况，pHpHpHpH值、粒度、主药含值、粒度、主药含值、粒度、主药含值、粒度、主药含量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合标准。标准。标准。标准。性能确认性能确认一般先做空白试机（批次视具体情况而定）一般先做空白试机（批次视具体情况而定），再进行实际生产。，再进行实际生产。根据试生产结果，初步拟定可
66、行的生产方根据试生产结果，初步拟定可行的生产方法，这并不是最终的决定，因为在下一步法，这并不是最终的决定，因为在下一步专门的工艺验证过程中要继续试验产品特专门的工艺验证过程中要继续试验产品特性。性。工艺验证的结果是质量管理部门及生产部工艺验证的结果是质量管理部门及生产部门共同调整设备有关生产参数以及修改生门共同调整设备有关生产参数以及修改生产工艺的依据。产工艺的依据。设备验证结论设备验证结论经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验证的证明依据，这些依据分别来自证的证明
67、依据，这些依据分别来自证的证明依据，这些依据分别来自证的证明依据，这些依据分别来自预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审批。每一阶段的
68、验证就是一个很好的培训教材，批。每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，批。每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，批。每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。验证小组各成员对验证结果认为可以接受，验证小组各成员对验证结果认为可以接受，验证小组各成员对验证结果认为可以接
69、受，验证小组各成员对验证结果认为可以接受，此时新设备项目可认为全部结束此时新设备项目可认为全部结束此时新设备项目可认为全部结束此时新设备项目可认为全部结束设备验证文件设备验证文件设备验证文件归档包括：设备验证文件归档包括：预确认，安装确认，运行确认，性能确认，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，操作指南，设计制造和设计标准，仪器、操作指南，设计制造和设计标准，仪器、备件；预防维修、润滑剂、订单、过滤器备件；预防维修、润滑剂、订单、过滤器计划、变更控制程序、工程图纸、试验和计划、变更控制程序、工程图纸、试验和检查报告、标准操作程序、清洁和使用记检查报告、标准操作程序、清洁和使用记录。录。设备变
70、更控制设备变更控制设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态。于已验证状态。于已验证状态。于已验证状态。实施变更控制实施变更控
71、制实施变更控制实施变更控制, , , ,有必要作一些相应规定。如变更的有必要作一些相应规定。如变更的有必要作一些相应规定。如变更的有必要作一些相应规定。如变更的范围，奖惩责任，执行程序等。范围，奖惩责任，执行程序等。范围，奖惩责任，执行程序等。范围，奖惩责任，执行程序等。设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和更控制的批准和实施则建议由生产部、
72、质量部和有关技术部门（工程维修部和验有关技术部门（工程维修部和验有关技术部门（工程维修部和验有关技术部门（工程维修部和验 小组）共同作出小组）共同作出小组）共同作出小组）共同作出建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。设备变更控制设备变更控制制定变更审批程序制定变更审批程序 变更项目审批变更项目审批变更变更实施情况检查实施情况检查确定是否对变更内容进行确定是否对变更内容进行再再 验证验证变更后情况确认和评价变更后情况确认和评价修改相修改相关标准操作规程关标准操
73、作规程批准执行日期批准执行日期材料分材料分发到有关部门及归档。发到有关部门及归档。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例预确认。预确认。首先由验证小组，根据生产需要设立设备首先由验证小组，根据生产需要设立设备的选型方案。的选型方案。要选择适合在生产使用的设备容量；要选择适合在生产使用的设备容量；要求设备材质为要求设备材质为GMP要求的不锈钢材质；要求的不锈钢材质；结构易于拆开清洗，无死角；结构易于拆开清洗，无死角；有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的自动控制系统；自动控制系统；全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例预确认。预确认。仪表的单位符合国
74、际、国内的标准要求；仪表的单位符合国际、国内的标准要求；能否在要求时间内供货；能否在要求时间内供货；供应能否提供合理价格和及时的培训；供应能否提供合理价格和及时的培训；由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、喷量控制器及喷液化装置的自动包衣设备。喷量控制器及喷液化装置的自动包衣设备。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例安装确认。安装确认。把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安装的间后，要对照预确认时所设立的方案装的间后，要对照预确认时所设立的方案进行确认。进行确认。设备的容量适用于产品的生产量的要求；设备的容量适用于
75、产品的生产量的要求；包衣锅的材质为不锈钢材符合包衣锅的材质为不锈钢材符合GMP要求；要求；内外结构适于清洗；内外结构适于清洗；有自动控制系统；有自动控制系统；全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例安装确认安装确认仪表符合计量要求（包括、精确度等）；仪表符合计量要求（包括、精确度等）；有较全面的资料，对操作方法进行详细的有较全面的资料，对操作方法进行详细的描述；描述；操作间的空间能满足需要，有与之匹配的操作间的空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气。水、电、气。通过这些确认，然后提出书面报告，草拟通过这些确认，然后提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下一步运行确出标准操作规程，以便进
76、行下一步运行确认。认。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例运行确认。运行确认。对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的项目有：压差表、温度表、喷液流量表、项目有：压差表、温度表、喷液流量表、进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射直径等。直径等。确认该设备的某一项目时，首先要分段选确认该设备的某一项目时，首先要分段选好该项目的测定点，如使用较多数据段，好该项目的测定点，如使用较多数据段，还应适当增加测定的密度。在每个测定点还应适当增加测定的密度。在每个测定点上可改变其它参变量观察对被测项目的影上可改变其它参变量观察对被测项
77、目的影响。响。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例运行确认。运行确认。在测定空气流量时，可选用一中间温度在测定空气流量时，可选用一中间温度（如（如50）或工艺上较常使用的温度（如）或工艺上较常使用的温度（如40、50、60），改变不同流量（一），改变不同流量（一般以进排风的挡板位置计算），如档板般以进排风的挡板位置计算），如档板开启（开启（60、70、80），用风速表测），用风速表测定风速，并记录设备仪表所指示的数值进定风速，并记录设备仪表所指示的数值进行对照，观察其偏差情况，这样不断改变行对照，观察其偏差情况，这样不断改变数测定一次后再重复测定二次。数测定一次后再重复测定二次。全自动
78、包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例运行确认。运行确认。运行确认。运行确认。在测定温度时，调节进排风量将温度调到某一在测定温度时，调节进排风量将温度调到某一在测定温度时，调节进排风量将温度调到某一在测定温度时，调节进排风量将温度调到某一测定点，固定排风量（或进风量），测定点，固定排风量（或进风量），测定点，固定排风量（或进风量），测定点，固定排风量（或进风量），改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定温度温度温度温度3 3次。再可以固定另一排风量（或进风量）来次。再
79、可以固定另一排风量（或进风量）来次。再可以固定另一排风量（或进风量）来次。再可以固定另一排风量（或进风量）来测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。亦可考察各参数间的相互作用。亦可考察各参数间的相互作用。亦可考察各参数间的相互作用。亦可考察各参数间的相互作用。各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说明。但以上测定明。但以上测定明。但以
80、上测定明。但以上测定, ,最好选三个不同日了测定最好选三个不同日了测定最好选三个不同日了测定最好选三个不同日了测定3 3次，次，次，次，考察其最大、最小及平均值。考察其最大、最小及平均值。考察其最大、最小及平均值。考察其最大、最小及平均值。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例性能确认。性能确认。以上是在空载情况下进行的对设备仪表的以上是在空载情况下进行的对设备仪表的确认，还要对包衣锅进行设备性能的运行确认，还要对包衣锅进行设备性能的运行确认。这种确认进行的时间不一定很长，确认。这种确认进行的时间不一定很长，但参数应变化大一些，多一些，选几种参但参数应变化大一些，多一些，选几种参数设定，
81、这种验证应尽量与产品连接在一数设定，这种验证应尽量与产品连接在一起，可以使用空白片来进行。起，可以使用空白片来进行。全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例对包衣锅验证需考虑的参数有：对包衣锅验证需考虑的参数有：物料的填加量；锅转速；空气流量；进物料的填加量；锅转速；空气流量；进排风温度；锅内外压差；喷射液量；喷射排风温度；锅内外压差；喷射液量；喷射幅度；喷枪位置；包衣液的均匀度；幅度；喷枪位置；包衣液的均匀度；全自动包衣锅的验证实例全自动包衣锅的验证实例操作步骤：操作步骤：操作步骤：操作步骤：投入一定量的包衣片，预先加到某一温度；投入一定量的包衣片，预先加到某一温度；投入一定量的包衣片，
82、预先加到某一温度；投入一定量的包衣片，预先加到某一温度；调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离；调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离；调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离；调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离；在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液；在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液；在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液；在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液；开动包衣锅并设定一速度；开动包衣锅并设定一速度；开动包衣锅并设定一速度；开动包衣锅并设定一速度；设定好其它参数进行包衣；设定好其它参数进行包衣；设定好其它参数进行包衣；设定好其它参数进行包衣；前一小时隔前一小时隔前一小时隔前一小时隔15min15m
83、in取样取样取样取样1 1次，第二小时间隔次，第二小时间隔次，第二小时间隔次，第二小时间隔30min30min取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化情况情况情况情况工艺验证工艺验证工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量
84、标准和准确可靠的化验方法，工艺处方量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。级审批程序方可变动。工艺验证工艺验证片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：主要因素如下：原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；工艺稳定性的影响；设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、设备型号、性能对质量和工艺稳定
85、性的影响、生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。工艺验证工艺验证试产前处方和生产操作规程的验证。试产前处方和生产操作规程的验证。试产前处方和生产操作规程的验证。试产前处方和生产操作规程的验证。生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，采用和生产相同或相似性
86、能中试设备进行，符合采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于质量标准的批次不得少于质量标准的批次不得少于质量标准的批次不得少于3 3个批次；个批次；个批次；个批次；通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条贮存条件下的留样观察，考查验证处方
87、和工艺条件的合理性并提出结论性报告。件的合理性并提出结论性报告。件的合理性并提出结论性报告。件的合理性并提出结论性报告。根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，并采用大生产设备进行试生产。并采用大生产设备进行试生产。并采用大生产设备进行试生产。并采用大生产设备进行试生产。工艺验证工艺验证通过试生产，制定
88、工艺处方和生产规程。此为生通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生产工艺验证。产工艺验证。产工艺验证。产工艺验证。使用大生产设备试生产使用大生产设备试生产使用大生产设备试生产使用大生产设备试生产2 23 3个商业批次，验证工个商业批次，验证工个商业批次，验证工个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程；艺处方和生产操作规程；艺处方和生产操作规程；艺处方和生产操作规程；根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；根据试生产情况，
89、必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证；者需重新进行工艺验证；者需重新进行工艺验证；者需重新进行工艺验证；通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告条件对在生产的适应性并提出结论性报告条件对在生产的适应性并提出结论性报告条件对在生产的适应性并提出结论性报告,
90、,制制定切定切定切定切实可行的工艺处方和生产操作规程。实可行的工艺处方和生产操作规程。实可行的工艺处方和生产操作规程。实可行的工艺处方和生产操作规程。工艺验证工艺验证产品工艺验证产品工艺验证产品工艺验证产品工艺验证这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根参数。就
91、工艺流程分工序加以叙述；使用时可根参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。据实际进行取舍。据实际进行取舍。据实际进行取舍。粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取刀的方向，每次取刀的方向，每次取刀的方向，每次取3 35 5个样品。个样品。个样品。个样品。 评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。评估项目：筛目
92、分析、松密度，时间、休止角。预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取每次取每次取每次取3 35 5个样品。个样品。个样品。个样品。 评估项目：水分、含量。评估项目：水分、含量。评估项目：水分、含量。评估项目：水分、含量。工艺验证工艺验证制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取度及时间、粘合剂浓度及用量，
93、每次取度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取3 35 5个样个样个样个样品。品。品。品。 评估项目：水分、筛目分析、松密度。评估项目：水分、筛目分析、松密度。评估项目：水分、筛目分析、松密度。评估项目：水分、筛目分析、松密度。总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间为为为为10min10min，验证时间可以为，验证时间可以为，验证时间可以为，验证时间可以为5 5、1010、20min20min，每次，每次，每次，每次以设不同取样点。以设不
94、同取样点。以设不同取样点。以设不同取样点。 评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。 验证验证验证验证10min10min的规定是合理的。的规定是合理的。的规定是合理的。的规定是合理的。工艺验证工艺验证压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、压片。设计试验条件：转速、
95、压力、压片时间、压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每设定每设定每设定每15min15min取样取样取样取样1 1次直至次直至次直至次直至300min300min。 评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。度（崩解时限）、含量、脆碎度。度（崩解时限）、含量、脆碎度。度（崩解时限）、含量、脆碎度。包衣。设计试验条件：锅速、进排风温度，喷包衣。设计试验条件：锅速、进排风温度，喷包衣。设计试验条件：锅速、进排风温度，喷包衣。设计试验条
96、件：锅速、进排风温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每次取间隔，每次取间隔，每次取间隔，每次取3 36 6个样品。个样品。个样品。个样品。评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放评估项目：片面、片重差
97、异、；溶出度（或释放速率）、含量。速率）、含量。速率）、含量。速率）、含量。工艺验证工艺验证装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每时间，设定每时间，设定每时间，设定每15min15min取样取样取样取样1 1次，直至次，直至次，直至次，直至300min300min。 评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。率）、含量
98、。率）、含量。率）、含量。热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热材压力（或热合轴间隙），设定每材压力（或热合轴间隙），设定每材压力（或热合轴间隙），设定每材压力（或热合轴间隙），设定每15min15min取样取样取样取样1 1次次次次直至直至直至直至300min300min。 评估项目：外观、渗漏试验。评估项目：外观、渗漏试验。评估项目：外观、渗漏试验。评估项目：外观、渗漏试验。按包装操作规程，质量应符合规定。按包装操作规程，质量应符合规定。按包装操作规程，质量应符
99、合规定。按包装操作规程，质量应符合规定。清洗验证清洗验证制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。彻底。因此制定切实可行的清洗操作规程，并对因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。部份之一。清洗验证清洗验证清洗应包括操作室清洗及设备清洗。清洗应包括操作室清洗及设备清洗。
100、清洗应包括操作室清洗及设备清洗。清洗应包括操作室清洗及设备清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自液体剂清洗时使用酸碱或
101、洗涤剂清洗，然后用自液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、末次冲洗的水检查氯化物、末次冲洗的水检查氯化物、末次冲洗的水检查氯化物、pHpH值、澄明度来衡量值、澄明度来衡量值、澄明度来衡量值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或是否干净，更对其活性物质作分析（化
102、学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如较，并可以用一定浓度如较，并可以用一定浓度如较，并可以用一定浓度如10ppm10ppm、20ppm20ppm的活性的活性的活性的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。清洗验证清洗验证取样方法取样方法取样方法取样方法洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方洗液法：取清洗过程最终洗出作
103、为检验样品的方洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。灵敏度规定的洗液量。灵敏度规定的洗液量。灵敏度规定的洗液量。擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区擦
104、试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污
105、的地方作为清洗的关键点。为使留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。具的清洁极为重要。具的清洁极为重要。具的清洁极为重要。清洗验证清洗验证试验方法和检出限度试验方法和检出限度 清洗的最终评价是根清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。所以，这个方法必须与被检物质的性量。所以
106、，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。检出结果应规定最高限量或不方便性等。检出结果应规定最高限量或不得检出。常用的方法有紫外分光光度法、得检出。常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、目测法、比色法、pH值测定、残留物以及值测定、残留物以及对活性物质的分析检查对活性物质的分析检查等。等。清洗验证清洗验证由于产品不同，清洗方法不同，检测方法由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。在使用任何检测方法之前均亦可能不同。在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是
107、否可用。法是否可用。选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。清洗过程中很容易除去，否则应予变更。使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。方法必须先作预试验才可使用。清洗验证清洗验证验证的实施验证的实施洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。过验证建立合适的设
108、备清洗标准操作规程。验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量等。等。根据设备的规格型号及安装调试情况，首根据设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。先拟定出一个清洗操作规程草案。清洗验证清洗验证按照清洗操作规程草案进行运行验证，考按照清洗操作规程草案进行运行验证，考核该规程的可操作性及样品可取性，依此核该规程的可操作性及样品可取性，依此确定清洗操作规程（主要为清洗部位，清确定清洗操作规程（主要为清洗部位，清洗顺序等），以便进行下一步产品验证，洗顺序等），以便进行下一步产
109、品验证，即根据产品的生产情况，依产品不同确定即根据产品的生产情况，依产品不同确定清洗的时间，清洗液（如水、乙醇或其他）清洗的时间，清洗液（如水、乙醇或其他）及洗涤剂的种类和用量等。及洗涤剂的种类和用量等。清洗验证清洗验证应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是可操作性的，如经常要重复清洗、取样，可操作性的，如经常要重复清洗、取样，试验结果才符合标准，则此操作规程应进试验结果才符合标准，则此操作规程应进一步改进，完善并重新修订。一步改进，完善并重新修订。考核项目：物理外观检查，应无可见物。考核项目：物理外观检查，应无可见物。化学检查：化学检查：p值及根据本产品规定
110、测定方值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。法和检出限度应在允许范围之内。清洗验证清洗验证检出限度考核依据：检出限度考核依据：任何产品不能受到前一品种带来超过其任何产品不能受到前一品种带来超过其.的日剂量。这是结合三个十分之一的日剂量。这是结合三个十分之一因素得出的。因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；就不显示活性；第二是一个安全系数；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是综合起来就是.。清洗验证清洗验证污染不能超过污染不能超过ppm，使用，使用ppm
111、是根据食是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在砷盐应在ppm以下）。以下）。不能有可见的残留痕迹。不能有可见的残留痕迹。验证结果达到上述考核要求即可认为清洗验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。符合要求。检验方法验证检验方法验证药品的质量检验一般包括化学检验、生物药品的质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。通过检验测定和仪器分析三种检验方法。通过检验对药品质量情况提供可靠的检验数据，对对药品质量情况提供可靠的检验数据，对药品质量作出正确的评价。药
112、品质量作出正确的评价。经检验符合质量标准的产品和生产批记录经检验符合质量标准的产品和生产批记录审核未发现问题的允许产品出厂供应市场审核未发现问题的允许产品出厂供应市场需要，不符合标准的药品不得出厂。为保需要，不符合标准的药品不得出厂。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。行验证。检验方法验证检验方法验证检验方法验证的意义检验方法验证的意义检验方法验证的意义检验方法验证的意义 检验方法的验证是质量管理检验方法的验证是质量管理检验方法的验证是质量管理检验方法的验证是质量管理系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四系统的重要组成部分，它的必要性可以从下
113、面四系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四个方面来认识：个方面来认识：个方面来认识：个方面来认识：药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。的检验方法。的检验方法。的检验方法。生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。包括对生产环境、生产作业、介质、物料的监控包括对生产环境、生产作业、介质
114、、物料的监控包括对生产环境、生产作业、介质、物料的监控包括对生产环境、生产作业、介质、物料的监控的需要。的需要。的需要。的需要。药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验需要有经过验证的方法。需要有经过验证的方法。需要有经过验证的方法。需要有经过验证的方法。生产验证需要有经过验证的检验方法。生产验证需要有经过验证的检验方法。生产验证需要有经过验证的检验方法。生产验证需要有经过验证的检验方法。检验方法验证检验方法验证检验方法验证的基本内容和步骤检验方法验证的基本内容和步骤
115、检验方法验证的基本内容和步骤检验方法验证的基本内容和步骤首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证和结果评价四个方面。认、适用性验证和结果评价四个方面。认、适用性验证和结果评价四个方面。认、适用性验证和结果评价四个方面。检验方法验证基本步骤检验方法验证基本步骤检验方法验证基本步骤检验方法验证基本步骤首先是验证方案，然后是对检测仪器的确认（包首先是验证方案，然后是对检测仪器的确认（包首先是验证方案，然后是对检测仪器的确认（包首先是验证方案，然后是对检测仪器的
116、确认（包括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。最后是对检验方法的评价及批准。最后是对检验方法的评价及批准。最后是对检验方法的评
117、价及批准。最后是对检验方法的评价及批准。检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导批准后执行。批准后执行。批准后执行。批准后执行。产品验证产品验证产品验证的目的是确认制成产品能够符合产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产。对规定的质量标准并能稳定地进行生产。对新产品来
118、说可以通过建立验证体系来确认。新产品来说可以通过建立验证体系来确认。对老产品可要用回顾性验证方法进行验证。对老产品可要用回顾性验证方法进行验证。产品验证产品验证回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次（至少批以上，批更好）的生产档案和批（至少批以上，批更好）的生产档案和批（至少批以上，批更好）的生产档案和批（至少批以上，批更好）的生产档案和批记录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富记录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富记录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富记
119、录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、原材料收发记录等等。原材料收发记录等等。原材料收发记录等
120、等。原材料收发记录等等。其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照此操作而获得同样质量的产品。此操作而获得同样质量的产品。此操作而获得同样质量的产品。此操作而获得同样质量的产品。原料药的生产验证原料药的生产验证原料药精制、干燥、包装生产环境的空气原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度按洁净度按年修订要
121、求是：年修订要求是：法定药品标准中列有无菌检查项目的原料法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为，级背景药，其暴露环境应为，级背景下局部级；下局部级；其它原料药的生产暴露环境不低于，其它原料药的生产暴露环境不低于，级。因此，原料药生产最后精制工级。因此，原料药生产最后精制工序按品种不同均有洁净厂房及相应生产设序按品种不同均有洁净厂房及相应生产设施、设备的要求。施、设备的要求。原料药的生产验证原料药的生产验证化学药原料在工业化生产时，一般只需要化学药原料在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研究过程中所确定的保证达到在工艺开发研究过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度
122、、搅工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间（结晶时间）、喷雾干拌速度、反应时间（结晶时间）、喷雾干燥（或其他干燥方式）条件等，就可以使燥（或其他干燥方式）条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺验证中，对设备描述，设因此在生产工艺验证中，对设备描述，设备安装质量确认，设备操作性能确认和工备安装质量确认，设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。艺条件下的操作性能确认是十分重要的。原料药的生产验证原料药的生产验证对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺对工艺验证多
123、采用同步验证的方法，即在做工艺对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。但前三批的生产时
124、，应增加工艺控制点，并加大但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数纲要，工艺流程、生产指令、药
125、品规格、质量数纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据等。据及稳定性数据等。据及稳定性数据等。据及稳定性数据等。原料药的生产验证原料药的生产验证厂房设施的验证：厂房设施的验证：厂房设施的验证可分为两大部份：公用工程厂房设施的验证可分为两大部份：公用工程系统和环境：系统和环境：公用工程系统：公用工程系统：工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）的验证；的验证；洁净蒸汽系统的验证；洁净蒸汽系统的验证；惰性气体、压缩空气系统及真空系统的验证。惰性气体、压缩空气系统及真空系统的验证。原料药的生产验证原料药的生产验证环境：环境：空调净化系统验证；空
126、调净化系统验证；消毒液喷雾系统验证；消毒液喷雾系统验证；紫外消毒系统的验；紫外消毒系统的验；给排水系统的验证。给排水系统的验证。同其他验证一样，厂房与设施的验证也是由同其他验证一样，厂房与设施的验证也是由设备的确认，仪器仪表的校正、监控等组设备的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。成。原料药的生产验证原料药的生产验证厂房与设施设计基本出发点是及国厂房与设施设计基本出发点是及国家颁布的各种技术法规。家颁布的各种技术法规。设计完成初步设计后，要组织工程技校、设计完成初步设计后，要组织工程技校、质量管理、工艺及生产管理、消防等专业质量管理、工艺及生产管理、消防等专业人员对平面图及设计说明书进行确认，并
127、人员对平面图及设计说明书进行确认，并应得到政府有关部门批准。应得到政府有关部门批准。原料药的生产验证原料药的生产验证对厂房设施、生产设备的验证除上述内容外，对对厂房设施、生产设备的验证除上述内容外，对对厂房设施、生产设备的验证除上述内容外，对对厂房设施、生产设备的验证除上述内容外，对设备系统描述、安装确认（成套设备安装确认，设备系统描述、安装确认（成套设备安装确认，设备系统描述、安装确认（成套设备安装确认，设备系统描述、安装确认（成套设备安装确认，管道及仪表安装确认），运行确认（包括流量计、管道及仪表安装确认），运行确认（包括流量计、管道及仪表安装确认），运行确认（包括流量计、管道及仪表安装确
128、认），运行确认（包括流量计、计量贮罐、搅拌器、反应罐、冷却与加热系统、计量贮罐、搅拌器、反应罐、冷却与加热系统、计量贮罐、搅拌器、反应罐、冷却与加热系统、计量贮罐、搅拌器、反应罐、冷却与加热系统、过滤系统、离心机、干燥设备、粉碎过筛设备以过滤系统、离心机、干燥设备、粉碎过筛设备以过滤系统、离心机、干燥设备、粉碎过筛设备以过滤系统、离心机、干燥设备、粉碎过筛设备以及包装系统等）。及包装系统等）。及包装系统等）。及包装系统等）。在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的
129、验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统系统系统系统等等。等等。等等。等等。原料药的生产验证原料药的生产验证工艺变更控制评价。对于在工艺改变控制文件中工艺变更控制评价。对于在工艺改变控制文件中工艺变更控制评价。对于在工艺改变控制文件中工艺变更控制评价。对于在工艺改变控制文件中所记录的制造工艺的变更或操作参数和控制极限所记录的制造工艺的变更或操作参数和控制极限所记录的制造工艺的变更或操作参数和控制极限所记录的制造工艺的变更或操作参数和控制极限的偏离的允许范围，必须在验证
130、中对其做出评估的偏离的允许范围，必须在验证中对其做出评估的偏离的允许范围，必须在验证中对其做出评估的偏离的允许范围，必须在验证中对其做出评估以确定工艺变更是否在对系统的控制状态有影响。以确定工艺变更是否在对系统的控制状态有影响。以确定工艺变更是否在对系统的控制状态有影响。以确定工艺变更是否在对系统的控制状态有影响。稳定性数据评估。对现行稳定性数据进行分析以稳定性数据评估。对现行稳定性数据进行分析以稳定性数据评估。对现行稳定性数据进行分析以稳定性数据评估。对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期内保持其质量指标。便证明产品在整个使用期内保持其质量指标。便证明产品在整个使用期内保持其质量指
131、标。便证明产品在整个使用期内保持其质量指标。结论。撰写产品验证情况总结，并作为验证结果结论。撰写产品验证情况总结，并作为验证结果结论。撰写产品验证情况总结，并作为验证结果结论。撰写产品验证情况总结，并作为验证结果报告批准文件之一，以便在批准报告时参考。报告批准文件之一，以便在批准报告时参考。报告批准文件之一，以便在批准报告时参考。报告批准文件之一，以便在批准报告时参考。原料药的生产验证原料药的生产验证验证结果报告验证结果报告验证结果报告验证结果报告在完成上述验证纲要之内容之后，验证执行者必在完成上述验证纲要之内容之后，验证执行者必在完成上述验证纲要之内容之后，验证执行者必在完成上述验证纲要之内
132、容之后，验证执行者必须按须按须按须按h h对整个工艺验证作书面总结及作出结论。并对整个工艺验证作书面总结及作出结论。并对整个工艺验证作书面总结及作出结论。并对整个工艺验证作书面总结及作出结论。并对下列方面作出说明：关键工艺参数的范围。控对下列方面作出说明：关键工艺参数的范围。控对下列方面作出说明：关键工艺参数的范围。控对下列方面作出说明：关键工艺参数的范围。控制状态分析。工艺更改控制评价。稳定性数据审制状态分析。工艺更改控制评价。稳定性数据审制状态分析。工艺更改控制评价。稳定性数据审制状态分析。工艺更改控制评价。稳定性数据审阅，从中得出产品稳定性结论。阅，从中得出产品稳定性结论。阅，从中得出产
133、品稳定性结论。阅，从中得出产品稳定性结论。在此验证报告完成后，将工艺流程、生产指令、在此验证报告完成后，将工艺流程、生产指令、在此验证报告完成后，将工艺流程、生产指令、在此验证报告完成后，将工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据图表一起报有药品规格、质量数据及稳定性数据图表一起报有药品规格、质量数据及稳定性数据图表一起报有药品规格、质量数据及稳定性数据图表一起报有关人员批准，批准页上写明此验证所得的结论由关人员批准，批准页上写明此验证所得的结论由关人员批准，批准页上写明此验证所得的结论由关人员批准，批准页上写明此验证所得的结论由验证项目负责人及有关负责人批准。验证项目负责人及有关负
134、责人批准。验证项目负责人及有关负责人批准。验证项目负责人及有关负责人批准。物料的验证物料的验证为了确保生产出安全、有效、均一的药品，药品为了确保生产出安全、有效、均一的药品，药品为了确保生产出安全、有效、均一的药品，药品为了确保生产出安全、有效、均一的药品，药品生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的
135、质量产生不良的影响。的质量产生不良的影响。的质量产生不良的影响。的质量产生不良的影响。为此，企业质量管理部门应会同有关部门对主要为此，企业质量管理部门应会同有关部门对主要为此，企业质量管理部门应会同有关部门对主要为此，企业质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估，通过调查或现场物料供应商质量体系进行评估，通过调查或现场物料供应商质量体系进行评估，通过调查或现场物料供应商质量体系进行评估，通过调查或现场考察、取样检验，其结果符合要求，再经过验证考察、取样检验，其结果符合要求，再经过验证考察、取样检验，其结果符合要求，再经过验证考察、取样检验，其结果符合要求，再经过验证确认物料符
136、合工艺要求可供生产使用，这是确保确认物料符合工艺要求可供生产使用，这是确保确认物料符合工艺要求可供生产使用，这是确保确认物料符合工艺要求可供生产使用，这是确保产品质量的重要步骤。产品质量的重要步骤。产品质量的重要步骤。产品质量的重要步骤。物料的验证物料的验证供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往可能供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往可能供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往可能供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往可能会给制药企业产品质量带来不利的影响，严重的会给制药企业产品质量带来不利的影响，严重的会给制药企业产品质量带来不利的影响，严重的会给制药企业产品质量带来不利的影响，严重的会影响
137、到产品的稳定性或某些项目检查不符合规会影响到产品的稳定性或某些项目检查不符合规会影响到产品的稳定性或某些项目检查不符合规会影响到产品的稳定性或某些项目检查不符合规定，直接或间接地到药品或使用安全。定，直接或间接地到药品或使用安全。定，直接或间接地到药品或使用安全。定，直接或间接地到药品或使用安全。为此，验证必要包括工艺确认（材料、设备、系为此，验证必要包括工艺确认（材料、设备、系为此，验证必要包括工艺确认（材料、设备、系为此，验证必要包括工艺确认（材料、设备、系统、建筑及人员的确认），以及重复性生产的批统、建筑及人员的确认），以及重复性生产的批统、建筑及人员的确认），以及重复性生产的批统、建筑
138、及人员的确认），以及重复性生产的批或整个工艺控制。或整个工艺控制。或整个工艺控制。或整个工艺控制。由此可见，对物料的验证是药品质量保证的基本由此可见，对物料的验证是药品质量保证的基本由此可见，对物料的验证是药品质量保证的基本由此可见，对物料的验证是药品质量保证的基本条件之一，必需采取有效措施认真执行。条件之一，必需采取有效措施认真执行。条件之一，必需采取有效措施认真执行。条件之一，必需采取有效措施认真执行。物料的验证物料的验证物料供应来源和质量标准的确认物料供应来源和质量标准的确认物料供应来源和质量标准的确认物料供应来源和质量标准的确认供生产用的物料来源应当是批准的供应厂商。质供生产用的物料来
139、源应当是批准的供应厂商。质供生产用的物料来源应当是批准的供应厂商。质供生产用的物料来源应当是批准的供应厂商。质量标准应符合法宝标准及内控标准。量标准应符合法宝标准及内控标准。量标准应符合法宝标准及内控标准。量标准应符合法宝标准及内控标准。医药原料必须符合药用标准，辅料应符合药用标医药原料必须符合药用标准，辅料应符合药用标医药原料必须符合药用标准，辅料应符合药用标医药原料必须符合药用标准，辅料应符合药用标准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食用标准或行业标准制定本企业
140、内控标准，但必须用标准或行业标准制定本企业内控标准，但必须用标准或行业标准制定本企业内控标准，但必须用标准或行业标准制定本企业内控标准，但必须经过验证，确认不影响产品质量，并经药品质量经过验证，确认不影响产品质量，并经药品质量经过验证，确认不影响产品质量，并经药品质量经过验证，确认不影响产品质量，并经药品质量监督部门批准，供货厂商必须有监督部门批准，供货厂商必须有监督部门批准，供货厂商必须有监督部门批准，供货厂商必须有“ “卫生许可证卫生许可证卫生许可证卫生许可证” ”，并定点采购。，并定点采购。，并定点采购。，并定点采购。物料的验证物料的验证如既无法定药用标准，又无法定食用标准，如既无法定药
141、用标准，又无法定食用标准，而又必须使用的辅料，可以参照相关的规而又必须使用的辅料，可以参照相关的规格标准资料制订企业辅料规格标准，但特格标准资料制订企业辅料规格标准，但特别强调在标准中必须规定每批辅料都要依别强调在标准中必须规定每批辅料都要依据据中国药典中国药典二部附录中二部附录中“异常毒性检异常毒性检查法查法”的规定进行检测，以确保安全。的规定进行检测，以确保安全。物料的验证物料的验证在此规定的前提，是在产品的研制与开发在此规定的前提，是在产品的研制与开发过程中对使用该类辅料进行了系统的毒理过程中对使用该类辅料进行了系统的毒理学研究及验证，确保不影响产品质量，并学研究及验证，确保不影响产品质
142、量，并经药品质量监督部门批准作为支持性文件经药品质量监督部门批准作为支持性文件对内包材料生产厂家应有该产品对内包材料生产厂家应有该产品“药用包药用包装材料生产企业许可证装材料生产企业许可证”，承印包装材料，承印包装材料厂家必须有印刷行业许可证照。产品应符厂家必须有印刷行业许可证照。产品应符合法定标准。若无法定标准的品种、规格合法定标准。若无法定标准的品种、规格应符合企业标准。应符合企业标准。物料的验证物料的验证物料必须符合法定标准和企业内控标准。物料必须符合法定标准和企业内控标准。无法定标准的应符合上述原则制订的企业无法定标准的应符合上述原则制订的企业标准，经取样检验合格。标准，经取样检验合格
143、。凡是改变原料、主要辅料和包装材料供应凡是改变原料、主要辅料和包装材料供应厂家的，对来料必须经过厂家的，对来料必须经过13批小试，符批小试，符合要求才能应用。合要求才能应用。个别品种对成品质量有重大影响者，由企个别品种对成品质量有重大影响者，由企业根据生产实践经验某些品种所用物料必业根据生产实践经验某些品种所用物料必需经试制合格才允许使用。需经试制合格才允许使用。物料的验证物料的验证由于某些性质的改变，虽然检验仍符合法由于某些性质的改变，虽然检验仍符合法定标准或企业内控标准，经过小试验证证定标准或企业内控标准，经过小试验证证明需改变某些工艺参数才能确保产品质量明需改变某些工艺参数才能确保产品质
144、量者按生产工艺规程及偏差处理程序，经质者按生产工艺规程及偏差处理程序，经质管部门审核同意、厂技术负责人批准方可管部门审核同意、厂技术负责人批准方可使用。使用。对物料验证小试工艺原则上应按生产工艺对物料验证小试工艺原则上应按生产工艺要求进行。要求进行。物料的验证物料的验证小试工艺纪录应完整，附有工艺参数、中小试工艺纪录应完整，附有工艺参数、中间产品检验结果及试制产品检验结果，并间产品检验结果及试制产品检验结果，并应有验证的结论。检验员、复核人及主管应有验证的结论。检验员、复核人及主管验证负责人签字，验证材料应归档保存。验证负责人签字，验证材料应归档保存。凡是改变主要物料供应厂家，而这些物料凡是改
145、变主要物料供应厂家，而这些物料对产品质量有重大影响者，应制订验证方对产品质量有重大影响者，应制订验证方案进行工艺验证，经小试、中试结果符合案进行工艺验证，经小试、中试结果符合要求，还要以过稳定性试验及留样观察，要求，还要以过稳定性试验及留样观察，结果符合要求才可以投产使用。结果符合要求才可以投产使用。计算机系统验证计算机系统验证计算机系统验证可借助工艺验证的概念来计算机系统验证可借助工艺验证的概念来定义和理解。定义和理解。工艺验证中的工艺验证中的“工艺工艺”相当于计算机的相当于计算机的“输入输入”过程和过程和“内部处理内部处理”过程（软件）：过程（软件）：工艺中用到的设备相当于计算机的主机、工
146、艺中用到的设备相当于计算机的主机、外围设备（硬件）以及其相关的生产设备外围设备（硬件）以及其相关的生产设备或质量控制设备；工艺的或质量控制设备；工艺的“产品产品”相当于相当于计算机的计算机的“输出输出”或对另一设备的控制等。或对另一设备的控制等。计算机系统验证计算机系统验证计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与GMPGMP相关的计算机系统。相关的计算机系统。相关的计算机系统。相关的计算机系统。所谓所谓所谓所谓“ “GMPGMP相关指的是相关指的是相关指的是相关指的是
147、” ”用于控制生产过程，或处用于控制生产过程，或处用于控制生产过程，或处用于控制生产过程，或处理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的数据的系统。如：数据的系统。如：数据的系统。如：数据的系统。如：实验室用系统。实验室用系统。实验室用系统。实验室用系统。库存管理系统。库存管理系统。库存管理系统。库存管理系统。生产过程或控制系统。生产过程或控制系统。生产过程或控制系统。生产过程或控制系统。统计分析系统。统计分析系统。统计分析系统。统计分析系统。报表系统等。报表系统等。报
148、表系统等。报表系统等。计算机系统验证计算机系统验证自动控制：工艺控制；质量控制；自动清自动控制：工艺控制；质量控制；自动清洗；在线灭菌等。洗；在线灭菌等。批次追踪。批次追踪。先进先出先进先出隔离控制：限制使用未检物料；批次放行。隔离控制：限制使用未检物料；批次放行。基础数据控制：生产处方；批生产文件；基础数据控制：生产处方；批生产文件；产品及包装形式信息；鉴别产品编码、批产品及包装形式信息；鉴别产品编码、批号。号。数额平衡等。数额平衡等。计算机系统验证计算机系统验证计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和计算
149、机系统验证的主要工作是通过审计、审核和控制过程的正确招待，使过程有完整的文件记载，控制过程的正确招待，使过程有完整的文件记载，控制过程的正确招待，使过程有完整的文件记载，控制过程的正确招待，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。和使用前得到控制。和使用前得到控制。和使用前得到控制。在确认阶段要完成软件编制与硬件安装并进行系在确认阶段要完成软件编制与硬件安装并进行系在确认阶段要完成软件编制与硬件安装并进行系在确认阶段要完成软件
150、编制与硬件安装并进行系统的安装确认，在验证阶段要完成数据验证、系统的安装确认，在验证阶段要完成数据验证、系统的安装确认，在验证阶段要完成数据验证、系统的安装确认，在验证阶段要完成数据验证、系统验证和工艺验证。后验证阶段是动态的持续性统验证和工艺验证。后验证阶段是动态的持续性统验证和工艺验证。后验证阶段是动态的持续性统验证和工艺验证。后验证阶段是动态的持续性验证活动。验证活动。验证活动。验证活动。在这一阶段通过论证是否完善并遵循有关文件规在这一阶段通过论证是否完善并遵循有关文件规在这一阶段通过论证是否完善并遵循有关文件规在这一阶段通过论证是否完善并遵循有关文件规程来维持上于已验证状态。计算机系统
151、验证专业程来维持上于已验证状态。计算机系统验证专业程来维持上于已验证状态。计算机系统验证专业程来维持上于已验证状态。计算机系统验证专业性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作验证工作基本程序验证工作基本程序一、验证组织一、验证组织根据不同的验证对象，分别组建由各有关根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。验证小组由企部门人员参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业业验证总负责人，即主管验证工作的企业领导人担任。领导人担任。二
152、、验证步骤二、验证步骤验证项目的立项验证项目的立项 验证项目由各有关部门如验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。验证总负责人批准立项。验证工作基本程序验证工作基本程序验证步骤验证步骤验证步骤验证步骤制订验证方案制订验证方案制订验证方案制订验证方案 验证方案由验证小组专业人员草拟，验证方案由验证小组专业人员草拟，验证方案由验证小组专业人员草拟，验证方案由验证小组专业人员草拟，主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施主要内容有：验证目的
153、、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。准。准。准。组织实施组织实施组织实施组织实施 验证方案批准后，由验证小组组织力量验证方案批准后，由验证小组组织力量验证方案批准后，由验证小组组织力量验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合实施。验证小组
154、负责收集数据和整理数据作综合实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。总负责人审批。总负责人审批。总负责人审批。验证工作基本程序验证工作基本程序验证结果的临时性批准验证结果的临时性批准由于验证的书面总结和审批需要较长时间，由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此，在验证实验完成后，只要结果正常，因此，在验证实验完成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过验证
155、总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。程及产品投入生产。因验证需要而处于待验的产品，经过质管因验证需要而处于待验的产品，经过质管部门审核，也可以按验证结果决定是否可部门审核，也可以按验证结果决定是否可以出厂。以出厂。验证工作基本程序验证工作基本程序验证报告及审批验证报告及审批验证小组成员分别按各自分工写出验证报验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。报告，报验证总负责人签署批准生效。验证工作基本程序验证工作基本
156、程序验证文件验证文件验证过程中的数据和分析内容均应以文件形验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存。文件应包括以下内容：式保存。文件应包括以下内容：验证项目及日期；验证项目及日期；验证目的，验证方案及批准人；验证目的，验证方案及批准人；厂房及设备设施的安装鉴定、运行确认报告；厂房及设备设施的安装鉴定、运行确认报告；工艺验证报告工艺验证报告 每一生产工序的验证报告包括以下内容：每一生产工序的验证报告包括以下内容：每一生产工序的验证报告包括以下内容：每一生产工序的验证报告包括以下内容： 1 1该工序的验证目的；该工序的验证目的；该工序的验证目的；该工序的验证目的； 2 2生产方法和操作规程；生
157、产方法和操作规程；生产方法和操作规程；生产方法和操作规程； 3 3质量标准，取样方法、中间产品检验项目方法和检验质量标准，取样方法、中间产品检验项目方法和检验质量标准，取样方法、中间产品检验项目方法和检验质量标准，取样方法、中间产品检验项目方法和检验操作规程；操作规程；操作规程；操作规程； 4 4通过加速稳定性试验和室温条件（或该品种规定贮存通过加速稳定性试验和室温条件（或该品种规定贮存通过加速稳定性试验和室温条件（或该品种规定贮存通过加速稳定性试验和室温条件（或该品种规定贮存条件）下留样观察，考查验证生产处方和工艺条件的合理条件）下留样观察，考查验证生产处方和工艺条件的合理条件）下留样观察，
158、考查验证生产处方和工艺条件的合理条件）下留样观察，考查验证生产处方和工艺条件的合理性，提出分析意见；性，提出分析意见；性，提出分析意见；性，提出分析意见； 5 5验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理、验证小结等；据及整理、验证小结等；据及整理、验证小结等；据及整理、验证小结等； 6 6产品验证报告，验证批的试验数据；产品验证报告，验证批的试验数据；产品验证报告，验证批的试验数据；产品验证报告，验证批的试验数据； 7 7评价和建议，包括再验证的时间建议；评价和建议，包括再验证的时间建议；评价和建议，包括再验证的时间建议；评价和建议，包括再验证的时间建议； 8 8证书。证书。证书。证书。
