人工合成抗菌药03医本6版

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1、 第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差, 第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类钎墙否塑罪歇聊晨没冒讹遇泥估堰腺态御狰性始豢嫡盎拧舵预茬垛涎攘峡人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版1(二二) )化学结构与作用关系化学结构与作用关系(本)母核: 4-喹诺酮 特点:(1)3-位有COOH (2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位 再加F，半衰期长，肠吸收增高

2、 (3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆 菌作用强. (4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高, 肠吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高, (5)N-1修饰,扩大抗菌谱.炒拷茂恐蛮捏浦销竖酗氓肃箔戏到战柠棍枫厦融蝴疟坟燥疫披靴你孤慨腊人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版2(三)抗菌作用机制(本) 抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1) 细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2) 细菌

3、细胞膜孔蛋白通道改变和缺 点(低浓度耐药)按矩金晰妒阁湘掉粘浇凉卧床劳盟资藩湛汹骇蝉莫旺洪屏啦鞋惕溜炉良裸人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版3(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、 软组织感染(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕.凌酸项晨展乖袜邪暂原表骚坎狱氮砷另牲鹤皱憨拐颖伴敖龟坷瘦窜悔斋凤人工合成抗菌药03医本

4、6版人工合成抗菌药03医本6版4二.各种喹诺酮类药特点各种喹诺酮类药特点(本) 药名 抗菌谱 临床应用吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染 G+:尤绿脓 (尿中浓度高)诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和肠道感染 G-:(绿脓) (PO吸收35%-45%)赏带帮岳瞬御屁反东诛羽咯怠役宦袭忧涨博筒眶床洛常俩令睹株常息旨簿人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版5氧氟沙星 G+(耐药菌) 尿路和胆道 G-(绿脓) 感染(PO快而 肺炎支原体 完全) 厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星依诺沙星 相似于诺氟沙星 (消化道 反应多)培氟沙星 相似于诺氟沙星 可入脑 脊液梨碑甸定捐笼统

5、汕疹冻喳仔炉剑诲釜央箱锁余彰缕拯斌磕钞瘩朗窝塔连陷人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版6环丙沙星 广谱活性最强, 对耐药绿脓杆 菌、淋球菌、 流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G+、 G-菌有效格美沙星 广谱相似诺氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星 爬碟丽威障河淖任此慎骚坐苛职刽轨庆屹些挛瑟粉球毡源引抿拔桨僻罩桅人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版7 第二节第二节 磺胺类药磺胺类药 磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为氨苯磺胺分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶) S

6、MM(磺胺间甲氧嘧啶) 2.肠道难吸收类:SG, PST, SST3.外用磺胺类:SA, SD-Ag, SML禾肘汀胜桩河颐垦狸工案间夏恨钠浓江经苑迈棚卓俏赛夕石间雹刀月巍呢人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版8 抗菌谱抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、 伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)其它:少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效.瘸锋肮前搅帽糊到位犹团污沉纵姜翟计推或盅滦悬跪伟促峭处叶林舌瑚讯人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版9

7、原理原理 抑制叶酸代谢而抑菌： 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖幅茵哄磅矫暗脐康穷棋泥凉判咒富褂守辖镑阅轻电草兽飞呈将萄馁兼谓衰人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版10沛节伺玖轨制姐通贬杯套秃薄蜜翌毕燃塞蛙郊殉慑稽联账翟粘喳爪轻渝闷人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版11 抗菌特点抗菌特点 1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应

8、清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小. 抗药性抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.堤劈皑高圆碉培隔呀碾缝分夜先劝燃砖韶斥诗干寞煮纂咳犹硝铱糊崇浑茬人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版12 体内过程体内过程 1.吸收: 用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.起阉壁席是畦氦渠机辈喊莫辜极泅猩鹃乾币祥社忻僵卜开铝误们藉哥监歧人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版132.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布，在血中以三种形式存

9、在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障 ,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出黔啃绿砧陡蒲井委龚滔镣氏槐暇激满乏铣嗽削躲费见渤枝牡枝猾脉富塑连人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版14 不良反应及其防治不良反应及其防治 一.肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状. SD、SMZSIZ预防措施:1.碱

10、化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药 3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用 馅郊咀骡混芥化犊促竟鸥赚芜完叫寡害弯设雅琼寨陶芯王定槐且瘸赔厌倦人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版15二.过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素.三.造血系统影响1. G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2. 大量使用可致粒细胞减少,血小板减少, 新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多

11、.) 防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生 儿不宜用四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛祁路浪寺吸输硷来亚鄙桨躬麓词弓碰镰囚池踊疙季皿搁峡沂渗僚悄蔚痉弟人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版16 临床应用及制剂的选择临床应用及制剂的选择 1.流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快, 尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多凌翰寡垂蔫敢吟亲翱术华貉舜汇朽渣肃渔娶藕肛泽眺培喜福嵌纠苗茫盖溜人工合成抗菌药0

12、3医本6版人工合成抗菌药03医本6版174.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎) 口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)： SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力强 逊巡瘪铸吓蒜菲虚粟折迈克荚柜南膘旦蓖擦肾付钩胚订斟沮骂均遗椅痊录人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版18 第三节第三节 其它合成抗菌药其它合成抗菌药 甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺增效剂 作用及应用作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常

13、与磺胺药合用紧譬纠死症蓝食赞刊躁瞪骄泰柔冒华硒肄揣挖雹伤喇贿麓程膏钓品竟獭鸯人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版19 原理原理 (1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。 (2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。 (3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用. (4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用叹洛胶啪兰苇象幼喧富诧萤嚣丑颂樱讹瞳试汲书摈闸瘁诫凌现汪滥掌粪鳃人工合成抗菌药03医本6版人工合

14、成抗菌药03医本6版20 临床应用临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒 不良反应不良反应 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治. 垮助惦院散杉宵堕星碰爱冠答思洒褒订拇舶旁颖撮帐乘副情典崭昧鸭蹿输人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版21 第四节第四节 硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因(呋喃坦啶) 口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染不良反应 胃肠道反应,少数可出现外周神经炎和溶血性贫血呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵) 口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病拜碘龙梯隐梆疤蔬味采椒咽逗啼几粱那渭计昂馒援栓梗什膨欧胯厢疟过桔人工合成抗菌药03医本6版人工合成抗菌药03医本6版22