微生态制剂的临床应用

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1、微生态制剂的临床应用微生态制剂的临床应用 李世荣李世荣人体微生态系统人体微生态系统人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达500500余种余种余种余种数量达数量达数量达数量达100100万亿万亿万亿万亿个（人体体细胞只个（人体体细胞只个（人体体细胞只个（人体体细胞只 有有有有1010万亿万亿万亿万亿个）个）个）个）重量约重量约重量约重量约12711271克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量克，相当于肝脏的重量1g1g1000g1000g(78.67%)(78.67%)20g20g200g200g20g20g10g10g20g20g肠道菌群

2、肠道菌群分布分布103/ml幽门螺杆菌H.p104106/ml乳酸杆菌lactobacillusG球菌G+enterococcus1012/g乳酸杆菌，双歧杆菌，消化性链球菌，梭菌属等从出生之后不久，就有各式各样的细菌栖息在我们的从出生之后不久，就有各式各样的细菌栖息在我们的肠中。肠中。 如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球地球2 2周多。周多。肠道菌群肠道菌群微生态学的重大发现微生态学的重大发现lD Dderlein(Albertderlein(Albert D Dderleinderlein 1890) 1890) 发现发现健康阴

3、道主要为一种大的革兰阳性杆菌所健康阴道主要为一种大的革兰阳性杆菌所寄居寄居。这种菌的减少，代之以革兰阴性杆这种菌的减少，代之以革兰阴性杆菌及其他菌的增加，则是患阴道病的征兆。菌及其他菌的增加，则是患阴道病的征兆。奠定了阴道微生态学的基础。奠定了阴道微生态学的基础。lTisser(H.TisserTisser(H.Tisser 1899) 1899) 发现双歧杆菌发现双歧杆菌( (BifidobacterimBifidobacterim) ) 双歧杆菌的存在，不仅双歧杆菌的存在，不仅和腹泻的发生频率有关，和腹泻的发生频率有关，而且与营养有关。而且与营养有关。 菌群平衡菌群平衡 健康健康有害菌有害

4、菌有益菌有益菌益生菌的作用益生菌的作用什麽原因引起动物死亡？什麽原因引起动物死亡？红霉素红霉素链霉素链霉素菌群紊乱菌群紊乱菌群正常菌群正常肠炎沙门菌肠炎沙门菌死亡死亡正常正常正常菌群有防止致病菌定植繁殖致病的作用益生菌对胃肠道疾病的治疗作用益生菌对胃肠道疾病的治疗作用调节肠道菌群平衡调节肠道菌群平衡l腹泻腹泻l便秘便秘l消化不良消化不良l旅行者腹泻旅行者腹泻l乳糖酶缺乏和乳糖不耐受乳糖酶缺乏和乳糖不耐受(LD & LI)l慢性肝病慢性肝病l炎症性肠病（炎症性肠病（IBD）l肠易激综合征（肠易激综合征（IBS）l结肠癌结肠癌l避免抗生素滥用避免抗生素滥用欧州多中心，欧州多中心，287287例例,

5、 ,腹泻持续时间：腹泻持续时间： 治疗组治疗组5828h5828h， 对照组对照组7236h7236h 明显缩短腹泻病程明显缩短腹泻病程 对旅游者腹泻推荐微生态制剂用于预防和治疗对旅游者腹泻推荐微生态制剂用于预防和治疗 微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著 IBDIBD的肠道菌群分析的肠道菌群分析1 1）UCUC活动期较非活动期正常菌群原籍菌明显减少活动期较非活动期正常菌群原籍菌明显减少2 2）活动性肠炎厌氧菌及乳杆菌数量下降）活动性肠炎厌氧菌及乳杆菌数量下降3 3）肠道菌群失调导致肠上

6、皮对致病性肠内细菌保护性反应过高也是）肠道菌群失调导致肠上皮对致病性肠内细菌保护性反应过高也是引起引起UCUC原因原因炎症性肠病与微生态炎症性肠病与微生态炎症性肠病与微生态炎症性肠病与微生态 1.一项无对照研究:有益酵母菌有益酵母菌250mg250mg，3 3次次/ /日，日，4 4周后，周后，2424例活动期例活动期UCUC中中1717例（例（71%71%）诱导至缓解）诱导至缓解 2.另一项无对照研究:3030例活动期例活动期UCUC，用，用VSL3VSL3（含（含4 4种乳酸杆菌、种乳酸杆菌、3 3种双歧杆菌和种双歧杆菌和1 1种嗜热唾液链球菌种嗜热唾液链球菌SPPSPP）治疗治疗3 3个

7、月。个月。有效率有效率87%87%，1919例（例（63%63%）达缓解。）达缓解。益生菌对益生菌对IBSIBS的治疗作用的治疗作用白晓茹非对照白晓茹非对照 三联益生菌三联益生菌 289 289 92.8% 90% 92.8% 90% 中国微生态中国微生态邹开芳邹开芳 开放对照开放对照 匹维溴铵匹维溴铵 / / 84 84 81.2% 69.6% 81.2% 69.6% 同济学报同济学报 酪酸菌酪酸菌+ +匹维溴铵匹维溴铵 95.9% 93.3%95.9% 93.3%徐萍徐萍 开放对照开放对照 硝苯吡啶硝苯吡啶 60 51% 50.3% 60 51% 50.3% 中国微生态中国微生态 双歧杆菌

8、双歧杆菌 52.3% 61.9%52.3% 61.9%胡品津胡品津 多中心随机多中心随机 谷维素谷维素 120 120 治疗组总疗效治疗组总疗效 胃肠病学胃肠病学 双盲模拟双盲模拟 双歧杆菌双歧杆菌 明显优于对照组明显优于对照组P0.01P0.01作者作者 观察观察 药物药物 例数例数 结结 果果 出处出处 方式方式 腹痛 腹泻抗生素性腹泻与肠道菌群失调抗生素性腹泻与肠道菌群失调 治 疗（一）l微生态制剂是治疗轻、中型抗生素性腹泻的主要药物微生态制剂是治疗轻、中型抗生素性腹泻的主要药物l抗生素（症状严重、持续者）抗生素（症状严重、持续者）l万古霉素：万古霉素：125mg,4id,7-14125

9、mg,4id,7-14天天l甲硝唑：甲硝唑： 250mg,3id,7-14250mg,3id,7-14天天l杆菌肽：杆菌肽： 25000u,4id,7-1425000u,4id,7-14天天复发病例：复发病例： 第一次复发第一次复发- -万古霉素万古霉素/ /甲硝唑甲硝唑; ; 第二次第二次- -万古霉素静脉万古霉素静脉125mg125mg，每，每6 6小时，小时，7 7天天 再复发：免疫球蛋白再复发：免疫球蛋白+ +微生态制剂微生态制剂新药：新药：SynsorbSynsorb CdCd( (正进行三期临床正进行三期临床) )一种寡醣与生物吸附剂的合成一种寡醣与生物吸附剂的合成物，可选择性与A

10、毒素结合 治 疗（二）l免疫治疗：免疫治疗：lKellyKelly发现轻症、自限性疾病患者血清中有发现轻症、自限性疾病患者血清中有抗抗C C difficiledifficile IgGIgG抗抗体体l应用人丙种球蛋白加上万古霉素应用人丙种球蛋白加上万古霉素l动物实验正在研究牛的抗动物实验正在研究牛的抗C C difficiledifficile 抗体是否有治疗作用抗体是否有治疗作用l口服或黏膜免疫也在研究中口服或黏膜免疫也在研究中 微生态的预防肿瘤作用微生态的预防肿瘤作用l结合致癌物质结合致癌物质; ;降低肠道降低肠道PH;PH;调节免疫状态调节免疫状态MarottaMarotta 给给A

11、A、B B组大鼠正常饮食，组大鼠正常饮食，C C组加益生菌组加益生菌 A A组注射组注射N.S, N.S, B B、C C组注射致癌物组注射致癌物。2020周后周后B B组细胞分裂指数高于组细胞分裂指数高于A A组；组；B B组组90%90%患有结肠癌，患有结肠癌，C C组仅组仅50%50%患癌患癌周国华发现大肠息肉、癌和正常结肠的肠道内双歧杆菌分别占肠周国华发现大肠息肉、癌和正常结肠的肠道内双歧杆菌分别占肠道总细菌的道总细菌的25%25%、30%30%和和55%55%微生态制剂对轻症肝性脑病的影响微生态制剂对轻症肝性脑病的影响l5555例例HE：2020：微生态；微生态；2020：纤维素：纤

12、维素；15:15:对照对照lHE肝硬化患者粪便有致病性大肠杆菌和粪链球菌过度生长肝硬化患者粪便有致病性大肠杆菌和粪链球菌过度生长l微生态制剂可增加非产氨的乳酸杆菌量微生态制剂可增加非产氨的乳酸杆菌量l降低血氨降低血氨l50% 50% HE患者恢复患者恢复l降低内毒素血症降低内毒素血症l50% 50% MHE患者患者Child-Turcotte-Pugh评分改善评分改善LiuQ,etal.Hepatology2004;39:1441-9微生态制剂在其它疾病中的应用微生态制剂在其它疾病中的应用l冠心病冠心病: :降低血胆固醇降低血胆固醇, ,预防冠心病预防冠心病l阴道炎阴道炎: :每周每周1 1次

13、阴道栓剂次阴道栓剂, ,可降低阴道炎发病率可降低阴道炎发病率l抗抗HP:HP:体外实验证明益生菌可抑制体外实验证明益生菌可抑制HPHP生长生长, ,减低尿素酶活性减低尿素酶活性l预防肿瘤预防肿瘤:抑制某些产亚硝胺细菌生长抑制某些产亚硝胺细菌生长,肠内给药肠内给药,减少膀胱癌复减少膀胱癌复发发l分娩前分娩前4周服用周服用益生菌制剂益生菌制剂, ,可可减少新生儿过敏性疾病发生率减少新生儿过敏性疾病发生率:常见微生态制剂菌种WHO益生菌指南益生菌指南 1、存活力、存活力 补充的活菌数补充的活菌数及及通过胃肠道到达定植位点的活菌通过胃肠道到达定植位点的活菌2、繁殖力、繁殖力 定植和繁殖能力定植和繁殖能

14、力3、遗传稳定性检测、遗传稳定性检测/菌种保存菌种保存 基因水平检测证明，国际编码国际性保存基因水平检测证明，国际编码国际性保存4、使用声明、使用声明 应有科学证据支持应有科学证据支持Source: Joint FAO/WHO Expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Crdoba,Argentina.October1-4,2001.微生态制剂生

15、产要求微生态制剂生产要求科研阶段：科研阶段：菌株筛选菌株筛选通过胃肠道耐酸耐胆盐的能力通过胃肠道耐酸耐胆盐的能力 定植能力，繁殖能力定植能力，繁殖能力 对温度的耐受性对温度的耐受性生产阶段：生产阶段： 质量保证质量保证 菌株稳定菌株稳定 数量保证数量保证 活菌数量（避免生产流通中活菌数量（避免生产流通中温度温度/ /湿度湿度/ /氧气对活菌的破坏）氧气对活菌的破坏） 菌株菌株胃液胃液通过胃酸屏障通过胃酸屏障通过胃酸屏障通过胃酸屏障耐酸耐酸耐酸耐酸胆汁胆汁耐耐耐耐胆胆胆胆汁汁汁汁通通通通过过过过胆胆胆胆汁汁汁汁屏屏屏屏障障障障（十二指肠上端（十二指肠上端（十二指肠上端（十二指肠上端）小小 肠大肠

16、肠大肠定植生长繁殖定植生长繁殖定植生长繁殖定植生长繁殖发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用 菌量菌量菌量菌量+ +菌株菌株菌株菌株+ +制剂制剂制剂制剂稳稳稳稳定定定定活菌微生态制剂应具备条件：活菌微生态制剂应具备条件：运输、储存运输、储存生生产产耐温耐温耐温耐温体外体外体内体内北京韩美北京韩美 微生态微生态 系列产品系列产品枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊 新型微生态制剂美常安新型微生态制剂美常安 枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊菌株独特肠溶剂型枯草杆菌、屎肠球菌菌株特点枯草杆菌、屎肠球菌菌株特点菌种由加拿大菌种由加拿大RoselR

17、osel研究所提供研究所提供活菌数高（活菌数高（5 5亿亿/ /粒）粒）耐温；耐酸；耐胆盐；定植力强，繁殖迅速耐温；耐酸；耐胆盐；定植力强，繁殖迅速利于原籍菌生长利于原籍菌生长枯草杆菌分泌大量消化酶；屎肠球菌产乳酸枯草杆菌分泌大量消化酶；屎肠球菌产乳酸益生菌酸耐受性试验结果益生菌酸耐受性试验结果70%80%78%100%60%45%100%99%PH 40%0.2%0.05%0%0%0%0.03%78%PH 2R-083R-002R-026R-175R-033R-070R-071R-179Rosell编号嗜热乳杆菌短乳杆菌屎肠球菌长双歧杆菌婴儿双歧杆菌短双歧杆菌两歧双歧杆菌枯草杆菌Rosell

18、菌株不同不同RosellRosell益生菌株在不同益生菌株在不同PH PH 条件下孵化条件下孵化3030分钟的存活率分钟的存活率益生菌胆盐抑制试验结果益生菌胆盐抑制试验结果R-078R-002R-026R-175R-033R-070R-071R-179Rosell编号唾液乳杆菌短乳杆菌屎肠球菌长双歧杆菌婴儿双歧杆菌短双歧杆菌两歧双歧杆菌枯草杆菌Rosell菌株95%30%19%95%100%65%75%61%生长抑制率美常安肠溶胶囊美常安肠溶胶囊, ,人工胃液中人工胃液中2 2个小时不崩解个小时不崩解 人工肠液人工肠液3030分钟内完全崩解分钟内完全崩解韩美独有整体包衣，避免肠溶胶囊在胃液中出

19、现裂缝韩美独有整体包衣，避免肠溶胶囊在胃液中出现裂缝 和提前崩解以确保活菌和提前崩解以确保活菌100100到达肠到达肠 道并确保活菌生理黏附能力。道并确保活菌生理黏附能力。制剂优势制剂优势整体肠溶包衣整体肠溶包衣常温下各菌株的稳定性常温下各菌株的稳定性 (25 。C)Data on file Hanmi Pharm. Co. ,Ltd多数微生态制剂多数微生态制剂 推荐保存条件推荐保存条件实际运输、储存条件。实际运输、储存条件。温度对益生菌稳定性的影响温度对益生菌稳定性的影响乳酸杆菌（平均）屎肠球菌枯草杆菌Rosell公司菌株100%100%100%0月39%88.3%76.4%12月0.05治

20、疗治疗 慢慢性腹泻性腹泻 疗效评价疗效评价腹泻缓解率（腹泻缓解率（% %）资料出处：中国新药杂志，资料出处：中国新药杂志，2004年年5月第月第13卷第卷第5期期高疗效高疗效高疗效高疗效P0.05 美常安美常安 治疗慢性腹泻治疗慢性腹泻, ,起效快起效快, ,1 1周内周内 腹泻缓解率高达腹泻缓解率高达 75%75% 2 2周内周内 腹泻缓解率高达腹泻缓解率高达91.7%91.7%* (双歧三联活菌双歧三联活菌)资料出处：中华消化杂志，资料出处：中华消化杂志，2003年年7月第月第23卷第卷第7期期 l组长单位：北京协和医院组长单位：北京协和医院 (1)(1)l参加单位：北京大学第三医院参加单

21、位：北京大学第三医院(2) (2) 上海瑞金医院上海瑞金医院 (3)(3)武汉协和医院武汉协和医院(4)(4) 西安交通大学第二医院西安交通大学第二医院(5)(5) 广州中山大学附属第一医院广州中山大学附属第一医院(6)(6)l统计单位：中国国家人口计生委科研所统计单位：中国国家人口计生委科研所美常安美常安 治疗腹泻型肠易激综合征（治疗腹泻型肠易激综合征（IBS）的多中心、随机、双盲、对照的多中心、随机、双盲、对照临床研究临床研究美常安治疗美常安治疗IBS总有效率总有效率n 79大便性状大便性状腹痛程度腹痛程度大便次数大便次数腹痛频度腹痛频度大便急迫程度大便急迫程度腹胀程度腹胀程度腹胀频度腹胀频度美常安美常安IBS患者疗效自我评价患者疗效自我评价有效率有效率n 79 益生治疗中存在的问题益生治疗中存在的问题l 益生菌的选择、剂量、频度及最适剂型益生菌的选择、剂量、频度及最适剂型l 效果肯定的菌种及剂型效果肯定的菌种及剂型l 合适的指征合适的指征l 尚缺乏更多的对各种疾病益生菌治疗的临床循证尚缺乏更多的对各种疾病益生菌治疗的临床循证 医学数据医学数据