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1、2 2型糖尿病的流行病学型糖尿病的流行病学病因及发病机理病因及发病机理2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年患病率的分布年患病率的分布Diabetes, Atlas 20000 00.50.51 11.51.52 22.52.53 319941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全球）WHO 2001糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（中国中国）0.00%0.00%0.50%0.50%1.00%1.00%1.50%1.50%2.00%2.00%
2、2.50%2.50%3.00%3.00%3.50%3.50%19801980年年19941994年年19961996年年患病率患病率（%)%)现有糖尿病患者现有糖尿病患者3 3千万，千万，IGTIGT约约3 34 4千万千万这其中，超过这其中，超过9595以上的患者为以上的患者为2 2型糖尿病型糖尿病中国糖尿病三次全国性调查中国糖尿病三次全国性调查 时间时间 DMDM患病率患病率 IGTIGT患病率患病率 1980 0.67 1980 0.67(1.00) -(1.00) - 1994 2.51 1994 2.51(3.75) 3.20(3.75) 3.20 1996 3.21 1996 3.
3、21(4.79) 4.72(4.79) 4.72 15 15年上升约年上升约4 45 5倍倍 现在有糖尿病患者人数约现在有糖尿病患者人数约3 3千万左右千万左右Diabcare-Asia糖尿病治疗现状调查（亚洲区糖尿病治疗现状调查（亚洲区1998, 2001 & 20031998, 2001 & 2003 ） 目的目的 了解中国糖尿病的控制、管理和晚期并了解中国糖尿病的控制、管理和晚期并发症状况症状况 研究以上因素之研究以上因素之间的关系的关系 提供提供评定糖尿病治定糖尿病治疗水平的方法水平的方法方法方法参与研究的糖尿病中心：参与研究的糖尿病中心：1998年年27家，家，2001年年49家，家
4、，2003年年30家家三次调查的内容相仿，三次调查的内容相仿，1998年和年和2003年调查在专科中心进行，而年调查在专科中心进行，而2001年调查是在初级医疗机构进行（患者主要由全科医师治疗）年调查是在初级医疗机构进行（患者主要由全科医师治疗）研究对象包括所有在该中心注册治疗糖尿病研究对象包括所有在该中心注册治疗糖尿病12个月以上的患者个月以上的患者InterAsiaInterAsia研究研究（亚洲心血管疾病国际协作研究）（亚洲心血管疾病国际协作研究）n20002000年到年到20012001年在全国范围内对年在全国范围内对3535 7474岁成年人分层抽样岁成年人分层抽样n采集采集15,5
5、4015,540例样本的空腹血糖，记录糖尿病病史例样本的空腹血糖，记录糖尿病病史n成人糖尿病患病率为成人糖尿病患病率为5.5%5.5%，总患病人数，总患病人数2 2千千6 6百壹拾万百壹拾万n其中未得到诊断的比例高达其中未得到诊断的比例高达75.9% 75.9% n患病率北方（患病率北方（7.4%)7.4%)高于南方高于南方(5.4%)(5.4%)，城市（，城市（7.8%)7.8%)高于农高于农村（村（5.1%)5.1%)n以空腹血糖以空腹血糖6.16.9mmol/l6.16.9mmol/l诊断诊断IFGIFG患病率患病率7.3%7.3%Diabetologia. 2003, 46:1190-
6、1198200320011998024681012147.57.78.8Mean HbA1c (%) n= 2673 2243 1869HbA1c 6.5%的比例的比例92%74%72%血糖控制目标亚洲共识血糖控制目标亚洲共识 (2002)当地当地HbA1c (既往既往 12月中月中): 57% (1998), 31% (2001), 55% (2003) 6.5%平均平均HbA1c 2003199802468101214Mean FPG (mmol/L) FPG 6.1 mmol/L的比例的比例84%82%77%n=2369171124626.1 mmol/L7.98.79.12001平均空
7、腹血糖平均空腹血糖血糖控制目标亚洲共识血糖控制目标亚洲共识 (2002)2003 (rr=99.7%)2001 (rr=41.8%)1998 (rr=72.6%)051015202530974121424n= 9133641048513691 1230次数次数/月月血糖血糖尿糖尿糖血糖自我监测血糖自我监测34%39% 59%19% 74% 70% of respondents:胰岛素胰岛素 (单用联用单用联用)n= 272920032001199801020304050373622Proportion of Patients (%) 24142245胰岛素治疗2003: 在过去个月中，有在过去
8、个月中，有65%和和 31%的患者进行了眼底和足部检查的患者进行了眼底和足部检查2001: 过去个月中，有过去个月中，有54%和和36%的患者进行了眼底和足部检查的患者进行了眼底和足部检查其他并发症报告率其他并发症报告率 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy200318378 29200123321136199828315 31背景期视网膜病变白内障脑卒中神经病变010203040501837282332318115293631Proportion of Patients (%)1998年调查人群年调查人群:没有截肢、血管
9、手术和终末期肾病没有截肢、血管手术和终末期肾病并发症发生率并发症发生率Frequency (%)分类分类2003血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐2001 2 mg/dL2%6%微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿20 - 300 mg/L (both inclusive)30%41%蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿 30 mg/dL15%20%n = 1623 (60%)n = 1299 (58%)n = 1272 (47%)n = 657 (29%)n = 1623 (72%)No. of patients with valid data (response rate%) Data pr
10、esented as % positive out of no. with valid datan = 1488 (55%)2%39%26%n = 1793 (74%)n = 1061 (44%)n = 2004 (83%)1998肾功能肾功能1. 在全部在全部3次调查中，次调查中，2型糖尿病患者型糖尿病患者 93%，性别分布均等，性别分布均等2. 3次调查人群分布具有可比性：平均年龄次调查人群分布具有可比性：平均年龄 (60岁岁), 起病年龄起病年龄 (52岁岁) , 糖尿病病程糖尿病病程 (9 年年)和平均和平均BMI 24 kg/m23. 尽管最近的调查显示血糖控制有所改善尽管最近的调查
11、显示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 7.9mmol/L)，但是总体上，但是总体上 72%患者的血糖、至少患者的血糖、至少40%患者的血患者的血脂、脂、81%患者的血压没有达到推荐的控制标准患者的血压没有达到推荐的控制标准专科医师治疗的患者比专科医师治疗的患者比(1998 57% & 2003 55%)比全科医师治比全科医师治疗的患者疗的患者 (31%) 检测检测HbA1c (过去过去12个月个月)更频繁更频繁5. 总体上各组人群自测血糖的频率相仿，总体上各组人群自测血糖的频率相仿，1998年调查人群的尿糖年调查人群的尿糖检测更频繁检测更频繁总结总结 (1)6. 胰岛素治
12、疗胰岛素治疗 (单用或联用单用或联用) 的比例为的比例为 (22-35%) 7. 报告的常见并发症为白内障报告的常见并发症为白内障 (31-37%), 神经病变神经病变 (29-36%)和视网膜和视网膜病变病变 (18-28%)8.精神状态：总体上表现良好（在全天多数或部分时间）精神状态：总体上表现良好（在全天多数或部分时间）至少至少1/3的患者的患者(32-47%)存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶化（化（47%）和感觉不能做想做的事）和感觉不能做想做的事 (46%)57% 未使用胰岛素的患者担心使用胰岛素；未使用胰岛素的患者担心使用胰岛素；47%的
13、患者认为开始胰的患者认为开始胰岛素治疗表明以前没有正确的遵从治疗建议岛素治疗表明以前没有正确的遵从治疗建议除了自我监测，患者能够依从饮食、运动、药物等治疗建议除了自我监测，患者能够依从饮食、运动、药物等治疗建议总结总结(2)结结 论论 中国糖尿病患者的血糖和代谢控制（无论是二级还中国糖尿病患者的血糖和代谢控制（无论是二级还是三级医院）依然不能令人满意是三级医院）依然不能令人满意 中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况仍有较大的差距仍有较大的差距 急需新的策略用于疾病的治疗和预防急需新的策略用于疾病的治疗和预防 需要足够的筛查和治疗手段来预防或延
14、缓糖尿病并需要足够的筛查和治疗手段来预防或延缓糖尿病并发症的发生发症的发生19971997年：年：39653965名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于2626个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究20012001年：年：24192419名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于4949个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态( ( DCDCP: 1997DCDCP: 1997及及20012001）中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP, China 1997an
15、d 2001_ 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型型糖尿病糖尿病_糖尿病类型糖尿病类型（1997)1997) 4.64.6 95.1 95.1糖尿病类型（糖尿病类型（20012001） 3 3 97 97_血糖控制情况血糖控制情况25.925.929.529.544.644.60 0101020203030404050506.5%7.5%7.5%18.418.415.915.965.765.70 010102020303040405050606070706.17.07.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例不同血糖水平的患者比例并发症的患病率并发症的患病率53.90%53.90%36.40%3
16、6.40%36.20%36.20%11.40%11.40%1.90%1.90%0.80%0.80%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%眼眼足足神经病变神经病变中风中风心梗心梗终末期肾病终末期肾病2 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用遗传与环境的共同作用0304560遗传因素遗传因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内发育迟缓宫内发育迟缓正常正常IGT未诊断的糖尿病未诊断的糖尿病2型糖尿病型糖尿病3050的的 患患 者者 在在诊诊断断时时已已出出现现晚晚期期糖糖尿病并发症尿病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥
17、胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病发病模式图型糖尿病发病模式图年龄年龄诊断诊断遗传因素遗传因素l6060的患者有家族史的患者有家族史l患者的患者的1 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人级亲属发生糖尿病的危险是普通人群的群的3 3- -4 4倍倍l单卵双生子发病一致性高达单卵双生子发病一致性高达9090遗传学研究方法遗传学研究方法l基因连锁性研究的方法基因连锁性研究的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性l候选基因的方法候选基因的方法l各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达l动物模型动物模型
18、人类基因组人类基因组人类基因组的总长度人类基因组的总长度- -在单倍体基因组中有在单倍体基因组中有3 3x10x109 9碱基碱基 对对( (自然状态下自然状态下) )-3.000-3.000cM(cM(基因基因)*)*-1-1cMcM 1Mb1Mb * * 在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan (cM) centimorgan (cM) 2 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点l22型糖尿病型糖尿病1 1染色体染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对
19、方法 ( (从从170170个亲系中有个亲系中有330330个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对) )Nature Genetics 1996; 13:161-166Nature Genetics 1996; 13:161-166l 2 2型糖尿病型糖尿病2 2染色体染色体1212q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6Nature Genetics 1996; 14:
20、90-62 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q美国犹他州白人美国犹他州白人ASPASP2q(+15)2q(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人 ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL (QTL (发病时年龄发病时年龄) )1111q q匹玛印地安人匹玛印地安人 ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人 QTL (QTL (胰岛素水平较低胰岛素水平较低) )2020q q芬兰白人芬兰白人 ASPASP糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因 ( ( 70%)70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因 (
21、 ( 15%)15%)未知的未知的 LADALADA基因基因 ( ( 10%)10%)MODY (MODY ( 4%)4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因 (1%) (1%)MIDD (1%)MIDD (1%)WolframWolfram (1%) (1%)候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白，G GL LU UT T- -2 2及及G GL LU UT T- -4 4的的数数量量减减少少或或活活性性降降低低导导致致肝肝胰胰岛岛素素抵抵抗抗，及及周周围围组组织织的的胰胰岛岛素素抵抵抗抗胰胰岛岛素素受受体体：编编码码胰胰岛岛素素受受体体亚
22、亚基基和和亚亚基基的的基基因因都都位位于于染染色色体体的的1 19 9p p，现现已已鉴鉴定定了了近近4 40 0种种突突变变，造造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗2 2型糖尿病的致病基因分类型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖宫内生长迟缓宫内生长迟缓胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖宫内生长迟缓宫内生长迟缓2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/ /多基因亚组多基因亚组2 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的
23、疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性1) 1) 基因基因 ( (等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因) )2) 2) 基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理复杂的病理生理较晚的发病较晚的发病引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡诊断较为困难诊断较为困难发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望l根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类l临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防l研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/ /或安全或
24、安全性性l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用l基因治疗基因治疗环境因素环境因素l肥胖肥胖l热量摄入过多热量摄入过多l体力活动不足体力活动不足l吸烟吸烟l衰老衰老l2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（1 1）胰岛素胰岛素( (效应效应) )抵抗抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性力减低，包括胰岛素的敏感性 、反应性、反应性 组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪
25、脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/ /生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解NONO，C CT T受体前抵抗受体前抵抗 I Ins-ns-AbAb InsIns分子结构异常分子结构异常 InsIns降解加速降解加速 InsIns拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号细胞内信号复合复合体组装体组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcshcGRB-2GRB-2SOSSOSRasRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达EPCKPEPCKP糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4GLU
26、T4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSIRSPI-3KPI-3K胰岛素抵抗胰岛素抵抗: :遗传性的与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性6少见突变少见突变6胰岛素受体胰岛素受体 6葡萄糖转运子葡萄糖转运子6信号蛋白信号蛋白6常见形式常见形式6大量未经确认的大量未经确认的6较少运动较少运动6饮食过量饮食过量6老龄化老龄化6用药用药6高血糖高血糖6FFAFFA升高升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素机体葡萄糖代谢的影响因素 靶
27、组织对胰岛素反应的敏感程度（靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR） 胰岛素产生的量（胰岛素产生的量（ 细胞功能）细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公式计算公式空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平空腹血糖空腹血糖/ /空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积血
28、糖曲线下面积 / / 胰岛素曲线下面积比值胰岛素曲线下面积比值稳态模型（稳态模型（HomaHoma Model Model）的胰岛素抵抗指数的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验1 1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失第二阶段：绝对不足，分泌量低于正
29、常，由部分代偿转为失 代偿状态代偿状态 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2） 细胞缺陷细胞缺陷2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷急性胰岛素应答（急性胰岛素应答（AIRAIR）25克静脉克静脉葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准胰岛素胰岛素时间（分）时间（分）口服葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素时间（分）时间（分）时间（分）时间（分）胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需维持正常血
30、糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高胰岛素升高T2DMT2DM的的餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰胰岛素平均素平均浓度度 (nmol/l)0.200300306090120150180210240时间 (分分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772 2型糖尿病人型糖尿病人
31、早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间( (分钟分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素012024036060060120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4122 2型糖尿病型糖尿病正
32、常人正常人2 2） 细胞数量减少细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖尸检发现肥胖和非肥胖T2DMT2DM患者的患者的 细胞凋亡分别增加了细胞凋亡分别增加了3 3倍和倍和1010倍，而胰岛新生和倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加细胞复制没有增加肥胖的肥胖的IFGIFG和和T2DMT2DM患者患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了别减少了4040和和6363非肥胖的非肥胖的T2DMT2DM患者患者 细胞数量较非肥胖的正常人减少细胞数量较非肥胖的正常人减少41412 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2） 细胞缺陷细胞缺陷-细胞功能障碍细胞功能障碍的多种原因的
33、多种原因高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化 -细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY突变突变细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?LADA胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛
34、素抵抗与细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（1 1）脂毒性学说）脂毒性学说脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A A的前体柠檬酸堆积的前体柠檬酸堆积, ,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性活性, ,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，堆积，并通过并通过ATPATP敏感的钾通道、
35、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联、解偶联蛋白蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFAFFA释放导致肝脏和肌肉释放导致肝脏和肌肉IRIR高血糖高血糖葡萄糖输出增加葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆血浆FFA升高升高 葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影
36、响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡在有型糖尿病在有型糖尿病家族史但未患糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受即出现胰岛素分泌受损损04080120160-20020406080100120时间时间 (min.)(min.)Data #2输入输入TGTG( (FFAFFA升高升高) )输入盐水输入盐水( (
37、对照对照) )+125 mg +125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 阶段段2阶段段 血血浆浆胰胰岛岛素素 ( (u uU U/ /m ml l) )FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细胞凋亡细胞凋亡FFAiNOS2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（2 2）高糖毒性学说）高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性
38、氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径，造成细胞功能异常大代谢途径，造成细胞功能异常DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI (mol/kg/mi
39、n)/pM高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌骨骼肌AktAkt/PKB/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受 损损l脂脂肪肪细细胞胞P PK KC C激激活活，胰胰岛岛素素受受体体和和I IR RS S磷磷酸酸化化发发生生障障碍碍Ann N Y AcadAnn N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 Sci. 2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Aca
40、d Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9血糖代谢障碍不同阶段的血糖代谢障碍不同阶段的细胞功能细胞功能Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.FPG (mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-125
41、8 细胞功能细胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDS高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害l降低降低细胞内两种重要的转录因子细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠胰十二指肠同源盒同源盒1 1和胰岛素启动子和胰岛素启动子3b13b1活性，抑制胰岛素合活性，抑制胰岛素合成成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003DIABETES,2003（ 52 52）：）：581581从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论
42、型糖尿病研究中所得到的结论l2 2型糖尿病的发生过程中型糖尿病的发生过程中, ,遗传因素发挥了非常重要遗传因素发挥了非常重要地作用地作用l2 2型糖尿病是一个多因素的疾病型糖尿病是一个多因素的疾病, ,所伴随的遗传成分所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素的失平衡，以及吸烟、应激等因素碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖 (G)胰岛素胰岛素 (I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌胰岛素分泌过量脂肪酸释放过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低胰岛素摄入降低IG过度糖生成过度糖生成胰岛素作用抵抗胰岛素作用抵抗2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理
