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1、GMP征求意见稿（附录1）修订说明国家局安监司、认证中心召集部分省市药监局、部分企业、咨询公司的相关人员于2009年12月3日至12月4日在北京对2009年9月23日发布的GMP征求意见稿的附录1部分再次进行讨论和修订。地点：天坛饭店人员：认证中心：刘主任、孙处、钱雪上海局：张部长四川局：钟局、吴军其他：马涛、孙克刚、程秀温、秦川、钱应璞、王伟、杨军、雷继峰、邓海根、沈菊平、肖志坚、葛均友、张学贵、孙悦平等具体修订意见如下：条款内容修订内容修订说明第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。将原“非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼
2、膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂”改为“注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂”采用中国药典2010版的术语第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。增加“无菌制剂生产全过程”表述更清晰第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染.增加“应”采纳网上反馈意见第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。增加“如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差”针对采用机械连续传输的方
3、式提出要求，避免片面理解。第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。删除有关静态和动态的解释。将相关解释放入术语第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低
4、的洁净操作区。增加“指导值”风速不是强制执行标准，与欧盟要求保持一致洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米(a)静态(b)动态(b) (d)5m(d)5mA级352020352020(e) B级(c)3520293520002900C级(c)3520002900352000029000D级(c)352000029000不作规定不作规定采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版有关洁净区划分的标准与国际通行标准保持一致注：1. 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为
5、ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。2. 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中5.0m尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。3. 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版相关内容与国际通行标准保持一致，叙述更明确注释中是针对不同洁净区级
6、别划分时的测试要求，明确测试方法参照ISO14644-1第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。1. 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。2. 在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点5m粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。3. 在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A
7、级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。 6. 在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量5.0 m粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。8. 对C级区和D级区应按照质量风险管理的原则进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品
8、及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版相关内容明确A级区监测应达到的目的“应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏”，并对5m粒子可能因产品本身的特点出现的问题进行了说明明确日常监测和级区划分时取样量可根据情况制定在自净时间后增加“指导值”与国际通行标准保持一致，也对一些反馈意见较集中的问题进行了明确第十一条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果
9、。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。(洁净区微生物监测的动态标准表格)注：(a)表中各数值均为平均值。(b)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。采用“无菌生产”“沉降菌法”“定量空气浮游菌采样法”等叙述增加“在正常的生产操作监测外”增加“单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时”“同一位置可.累积计数。”采用国标的术语明确范围表述更明确第十三条（最终灭菌产品生产操作示例表）注：(a) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒
10、后方可密封等状况；(b) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级处于未完全密封（a）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖（b）等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封（a）状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装
11、材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌表中对C级区的“眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）”的用于进行规范将密闭改为“密封”对“未完全密封”增加注释对“轧盖”环境增加注释采用中国药典2010版的术语在术语中增加了“密封”的定义，表达更明确以后章节中采用相同的用语明确轧盖前产品视为处于未完全密封状态明确轧盖的环境要求可有两种方式，一种的是B级下的A级，另一种是C级下的A级。第四章 隔离操作技术必要时，今后可出版指南进行指导第十七条吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。词句进行调整表达更明确第五章 吹灌封技术鼓励
12、企业使用的新技术，如使用应符合本要求。第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。将原“操作人员按A/B级区要求着装”修改为“人员着装应符合A/B级区的式样”吹灌封技术操作人员的服装不需要灭菌，只需要避免皮肤暴露，减少污染风险。第二十条洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。删除原句首的“无菌操作”，将原句中的“应尽可能在无菌操作的洁净区外进行”改为“.无菌生产.”规范用语，本
13、文中将统一使用“无菌生产”第二十三条高标准的个人卫生要求极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。将“对有可能导致微生物污染风险增大的员工”修改为“当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时”明确具体适用情况第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。
14、C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒将原条款“其穿着方式应能保护产品免遭污染和人员防护”改为“其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求”将原“普通工作服”改为“合适的工作服”将原“应戴口罩以防散发唾液液滴，并戴防护目镜”改为“应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜”表述更明确强调工作的目的，表述更明确增加了戴口罩的目的第二十七条个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次
