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1、颗粒细胞在卵母细胞发育成熟中的作用吴玉萍;赵茴茴;周玉霞;汪丽萍【摘 要】卵泡的发育是涉及多种细胞、多个阶段的复杂过程,其中颗粒细胞和卵母 细胞是构成卵泡的重要细胞,卵泡的形成需要颗粒细胞与卵母细胞间密切的相互作 用.在促性腺激素等多种激素和信号分子作用下,颗粒细胞增殖、分化,并通过间隙连 接与周围的颗粒细胞、卵母细胞、膜细胞进行物质交换和信号传递,卵母细胞也可 分泌多种因子反作用于颗粒细胞.颗粒细胞与卵母细胞间的相互作用涉及多条信号 通路,这些信号通路间同样存在相互影响,决定卵泡的成熟或闭锁.当这些信号通路被 过度激活或抑制时,可影响细胞因子的生成或传递,从而引起颗粒细胞或卵泡的凋亡, 具体
2、机制尚未明确.本文就卵泡的形成,颗粒细胞与卵母细胞、膜细胞在发育过程中 的相互作用以及涉及的重要信号通路进行综述.The development of ovarian follicle is a complicated process invoved in a variety of cells and multiple stages. Granulosa cell and oocyte are important cells of ovarian follicle. Folliculogenesis requires a carefully orchestrated cross talk be
3、tween the oocyte and granulosa cells. With the adaption of gonadotropin and other hormones or signal molecules, granulosa cells proliferated, differentiated, exchange material and signal molecular with surrounding granulosa cells, oocytes as well as theca cells through the gap junction. Meanwhile, o
4、ocytes can also secrete factors to retract granulosa cells. The interaction between granulosa cells and oocyte involves multiple signaling pathways, which determine the follicle maturation or atresia. Cytokines generation and transmission are changed by some of the over-activated or inhibited signal
5、 pathways, which could induce apoptosis. However, the specific mechanism was unclear. This review discussed the follicular formation, the interaction between oocyte and granulosa cells and theca cells during development, as well as signaling pathways.【期刊名称】国际生殖健康/计划生育杂志年(卷),期】2017(036)006【总页数】4页(P50
6、3-506) 【关键词】 粒层细胞;卵母细胞;卵泡;信号传导;细胞凋亡【作 者】 吴玉萍;赵茴茴;周玉霞;汪丽萍【作者单位】 510515 广州,南方医科大学南方医院妇产科;510515 广州,南方医科 大学南方医院妇产科;510515 广州,南方医科大学南方医院妇产科;510515 广州,南 方医科大学南方医院妇产科【正文语种】 中 文卵泡是哺乳动物生殖系统的核心功能单位，大量研究正致力于阐明卵泡形成的具体 机制。在女性生殖周期里，卵泡发育涉及神经调节、神经内分泌调节、内分泌调节 以及旁分泌和自分泌等一系列高度协调的生理过程。卵母细胞的成熟需要经历一段 漫长而复杂的发育过程才能获得受精和形成
7、胚胎的能力。颗粒细胞是组成卵泡的重 要细胞之一，随着对颗粒细胞功能和作用机制更深入地研究，发现其在卵母细胞发 育过程中起着至关重要的作用。大量研究证明，卵泡是在与颗粒细胞相关的连接蛋 白、激素和细胞因子共同作用下发育成熟的。1.1 卵泡的结构卵泡是女性生殖系统的基本功能单位，由膜细胞、颗粒细胞和卵 母细胞组成。膜细胞和颗粒细胞之间是基底膜，卵母细胞和颗粒细胞由透明带间隔 透明带是一种围绕在卵母细胞外的基质，形成于初级卵泡阶段，主要由卵母细胞分 泌的糖蛋白组成，同时也作为一种保护卵母细胞的屏障，移植时还可以保护胚胎并 可防止多精入卵。1.2 卵泡的功能卵泡按发育顺序分为：原始卵泡生长卵泡(初级卵
8、泡、次级卵 泡)成熟卵泡；按形态结构分为：原始卵泡窦前卵泡窦状卵泡成熟卵泡。 卵泡个数在胎儿时期就已确定，因此卵巢的衰老与始基卵泡池卵泡的减少或衰竭有 关。窦状卵泡发育阶段，大部分卵泡闭锁凋亡，少数到达青春期后，在周期性促性 腺激素作用下发育为窦状卵泡。成熟的卵泡是女性生育期周期性分泌雌激素的主要 来源，每个生理周期中，在卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone , FSH ) 峰作用下募集得到优势卵泡，黄体生成素(luteinizing hormone，LH )峰促进卵 泡排出成熟卵母细胞，剩余卵泡结构转变为黄体，主要由膜细胞和颗粒细胞组成。1.3卵泡发育影响因素
9、 多种因素可影响卵泡的发育，包括卵泡自身因素和外在因素。多种基因突变可致卵泡发育障碍，已知的转录因子NR5AI、NOBOX、FIGLA 和FOXL2基因突变能影响性腺发育，导致早发性卵巢功能不全(POI )1。大量 研究证明，生命早期暴露于有害化学物质中，包括内分泌干扰物质，后期可导致一 系列疾病发生，生殖细胞是最易受化学药物暴露损伤的细胞之一，特别是在减数分 裂期和卵泡形成期2。原始颗粒细胞围绕在卵母细胞周围分化成两种结构和功能不同的亚型：卵丘细胞和 壁层颗粒细胞。卵丘细胞直接与卵母细胞接触，构成的特殊结构叫卵丘卵母复合体(cumulus-oocyte complex，COC)，卵丘细胞参与
10、细胞增殖和代谢；壁层颗粒细胞分布在卵泡壁，靠近基底膜和膜细胞，参与细胞分化和信号转导3，可诱 导为非整合的诱导多能干细胞4。壁层颗粒细胞还是类固醇激素生成的主要细胞， 以旁分泌的方式促进卵泡发育。FSH由脑垂体分泌，是下丘脑-垂体-性腺轴中的重 要激素。颗粒细胞表面有丰富的受体，如：FSH受体、LH受体和雌激素受体。FSH与颗粒细胞上的FSH受体结合后，产生多种信号分子，促进卵泡募集，卵母 细胞生长，使窦前卵泡向窦状卵泡发育，同时也促进颗粒细胞增殖和细胞内芳香化 酶的合成，芳香化酶催化雄激素转化为雌激素5。LH同样由脑垂体分泌，其作用 是发动卵母细胞减数分裂、排卵、促进卵泡分化成黄体。LH峰作
11、用于颗粒细胞上 的 LH 受体，诱导卵丘颗粒细胞分泌透明质酸，使输卵管捕获卵巢排出的卵子 6。 颗粒细胞表达的雌激素受体在雌激素刺激下诱导卵泡发育成熟和排卵。 2.1颗粒细胞-卵母细胞间的相互作用卵母细胞的成熟依靠卵巢和卵泡微环境自身 稳态的维持。卵母细胞与颗粒细胞间的相互作用随着卵泡的不同发育阶段以不同的 方式相互联系7，间隙连接在其中发挥着重要作用。间隙连接是两个相邻细胞间 的一种微小型膜包绕的水通道蛋白，颗粒细胞、卵母细胞和膜细胞通过这些通道相 互输送营养物质和信号分子，从而协调各细胞间的活动。小鼠卵泡发展到次级卵泡 阶段时，卵母细胞和颗粒细胞间表达间隙连接蛋白37（ Cx37），Cx3
12、7作为一种 特异性连接卵母细胞与颗粒细胞的连接蛋白，当缺乏时，卵母细胞未能获得减数分 裂能力而停止发育8。另一重要的间隙连接蛋白43 （ Cx43 ） ，随着卵泡发育， 颗粒细胞表面的Cx43表达量增多，Cx43表达减少可表现为颗粒细胞生长缓慢， 卵母细胞缺陷，卵泡发育到单层颗粒细胞阶段便停止生长。 早期作用于卵母细胞和颗粒细胞间的信号因子，在最初的募集中发挥着重要作用。 生长分化因子 9 （growth differentiation factors 9，GDF9 ）和 BMP15 （bone morphogenetic proteins 15 ）属于转化生长因子p（TGF0 ）超家族成员，
13、是卵 泡发育中的重要因子。BMP15和GDF9通过抑制LH、FSH受体mRNA的表达 来抑制促性腺激素诱导颗粒细胞合成孕酮，从而调控卵泡发育和成熟。GDF9只在 卵母细胞中表达，而BMP15最初认为来源于卵母细胞，后来在卵丘细胞、颗粒细 胞和体细胞都有检测到9。卵泡形成早期阶段主要由GDF9调控，后期阶段主要 由BMP15调控。GDF9/BMP15异常调节或自发突变都可能改变细胞内信号通路， 影响卵巢功能，进而导致女性生殖性疾病10。当BMP15基因突变时，生成的 BMP15未能有效刺激颗粒细胞生长，可导致原发性或继发性闭经甚至POI11， 卵母细胞特异性表达的Nobox基因突变也可引起GDF
14、-9转录激活缺陷，发展为 POI12。卵母细胞内高浓度环磷酸腺苷（CAMP ）是细胞减数分裂停滞的重要因素，卵母细 胞成熟抑制剂（OMI）可提高细胞内CAMP水平。最新研究表明卵泡液中的C型 利钠肽（C-type natriuretic peptide,CNP ）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP ）及次黄嘌呤等可作为OMI，维持卵母细胞减数分裂抑制状态， LH通过降低CNP和BNP的表达而缓解抑制效应13。CNP、BNP由壁层颗粒细 胞分泌至滤泡，其受体Npr2主要在卵丘细胞上表达，CNP与Npr2结合后，卵 丘细胞环鸟苷酸（cGMP ）水平增高，cGMP经
15、间隙连接传递至卵母细胞抑制磷酸 二酯酶3A（ PDE3A ）活性，阻碍cAMP降解14，维持细胞减数分裂抑制状态， 从而提高了哺乳动物发育潜能。可见，颗粒细胞和卵母细胞主要通过间隙连接传递各种细胞因子，促进彼此生长， 维持卵泡适当的发育速度。2.2 颗粒细胞-膜细胞间的相互作用 次级卵泡阶段开始形成卵泡膜细胞，膜细胞起 源于卵巢基质中的成纤维细胞，内含大量脂类物质和滑面内质网并存在丰富的LH 受体，LH促进膜细胞内固醇类物质经胆固醇侧链裂解酶P450合成孕烯醇酮，然 后经17a-羟化酶（CYP17 ）催化为脱氢表雄酮，最后在3P羟化类固醇脱氢酶 （3P-HSD ）作用下合成睾酮。膜细胞内睾酮经
16、基底膜转运至颗粒细胞后，FSH可 促进颗粒细胞内芳香化酶将睾酮催化成雌激素，即经典的两细胞两促性腺激素学说3.1 卵泡激活和发育相关信号通路3.1.1 cAMP信号通路始基卵泡的激活首先发生颗粒细胞改变而后刺激卵母细胞生 长。研究发现，次级卵泡之前的卵泡还未形成功能性FSH受体，早期颗粒细胞产 生CAMP,通过间隙连接转运到卵母细胞，颗粒细胞和始基卵泡在CAMP信号通 路激动剂激动下，芳香化酶和FSH受体表达量增多，高水平的CAMP可维持卵母 细胞停止在减数分裂期，而低水平的CAMP则发动减数分裂15。可见，内源性 CAMP激活剂在卵泡最初募集后的分化中具有非常重要的作用。3.1.2 磷脂酰肌醇 3 激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K )/蛋白激酶 B(protein kinase B，AKT )信号通路许多卵母细胞中的信号通路都被报道与卵泡 的激活相关。PI3K信号通路、哺乳动物雷帕
