人工耳蜗植入系统临床试验指导原则

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1、人工耳蜗植入系统临床试验指导原则一、目的为进一步规范指导人工耳蜗植入系统产品的临床试验， 按照医疗器械临床试验质量管理规范，撰写本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水 平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的 不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。二、适用范围 本指导原则适用于需要在境内开展临床试验的人工耳 蜗植入系统。三、基本原则（一）人工耳蜗植入系统的临床试验应符合医疗器械 临床试验质量管理规范及国家颁布的其他相关法律、法规。（二）试验用人工耳蜗产品应已经过科学的实验室研究 和动物研究，研究结果支持开展临床试验。1. 实验室研究报告：植入体对磁共振的

2、耐受性，电极在 人耳蜗标本中的状况。2. 动物研究报告（如适用）：人工耳蜗植入动物耳蜗后声 电刺激对侧镫骨肌反射或电诱发电位。3. 临床试验前应该在国家认可的检测机构获得产品检测 报告。试验用产品必须与检测产品是同一批次或定型的产品，并保证足够的数量。4. 临床试验目的：验证与检验同批次的人工耳蜗植入系 统在正常使用条件下的预期安全性和预期医疗效果。临床试验前，应该清楚地注明本次试验使用的产品名称 临床试验的意义以及本次试验产品的评价目标，特别是安全 性和有效性的评价指标要十分明确。安全性评价主要包括炎性反应（植入部位发生红、肿、 痛、破溃），装置工作异常。不良事件用不良事件发生例次、 例数及

3、发生率进行描述。同时，详细描述病例出现的全部不 良事件的具体表现、程度及其与产品的关系。有效性评价包括人工耳蜗产品的工作状态、听力、言语 能力的改善程度。四、临床试验方案鉴于临床认为人工耳蜗植入系统在正常使用条件下的 预期有效性较明确，人工耳蜗植入系统临床试验可以采用单 组目标值设计，目标值的选取应有客观依据。（一）受试者选择 从人工耳蜗植入后的疗效评估的角度，将受试者分为二 类1.6岁以上（含6岁）有言语功能的语后聋（包括耳聋儿童在使用助听器后获得言语能力者）对这部分人群，应该全面评估人工耳蜗的有效性（听能 和言语识别能力的提高）和安全性。语后聋患者的选择标准：（1）双耳重度或极重度感音神经

4、性聋；（2）助听器无效或效果很差，在双耳助听聆听条件下（70dBSPL ）开放短句识别率50% ；（ 3 ）日常交流的方式以听觉言语为主；（ 4 ）无手术禁忌证。2.6岁以下（不含6岁）无言语能力的语前聋 由于达到言语交流的时间需要二年以上，故在临床验证 时应重点评估听能的提高和安全性。对这部分儿童进行临床 试验的先决条件是已经完成 6岁以上（含6岁）以上语后聋 人工耳蜗试验并达到本指导原则的安全性和有效性指标。 6 岁以下（不含 6 岁）语前聋儿童的选择标准：（ 1 ）双耳重度或极重度感音神经性聋；（ 2 ）无手术禁忌证；（ 3 ）在（最好聆听条件下）双耳闭合式单音节或双音节 识别率 50%

5、。为保证入选病人的安全性和数据的完整性，所有入选病 人均应记入到中央注册登记系统，并应跟踪其安全性信息。（二）临床试验的时间限定及其确定理由 不同的产品临床试验持续时间及其确定的理由是不一 样的，应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。对于人 工耳蜗，临床试验持续时间及其确定的理由是由植入物主要 的有效性及安全性研究终点达到稳定的时间为依据。当然，更大规模和更长随访周期的临床试验结果能够更 好地反映产品的真实特性。对于人工耳蜗产品而言，临床试 验的随访时间点一般应在开机当天、开机后 1 个月7天、开 机后 3 个月14 天、开机后 6 个月30 天、开机后 12 个月30 天（主要评价指标时间

6、点）。同时，申办者应特别关注患者植 入后的不良事件发生情况。申办者应在临床试验方案中说明 申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。（三）临床评价标准1.6岁以上（含6岁）语后聋6 到 18 岁以下语后聋患者不得少于 20 例。 （1）有效性评价（开机12个月） 主要评价指标：a. 裸耳声场听阈（0.5 , 1.0 , 2.0 , 4.0kHz ）:平均听阈小 于 50dBHL 为有效b. 安静环境下开放式单音节词、双音节、短句，较术前言 语识别率改善 20%为有效a、b 二项同时满足为总体有效，总有效率至少 70% 次要评价指标：a. 较术前助听条件下言语识别率改善20% ；b. 医生对人工

7、耳蜗使用性能的评价。例如:植入体厚度、 电极柔韧度、便于植入程度、电极易损程度等。（2）安全性评价：（植入后12个月内） 观察内容a.术前、术后一周各测一次血常规、肝肾功能，有异常需 要跟踪补测至正常。b炎性反应（红、肿、痛、破溃）C.装置工作异常d.耳鸣眩晕面肌抽搐 脑膜炎 与植入产品相关的严重不良事件：例如：a. 装置不能正常工作b. 植入体排异造成的皮肤破溃c. 脑膜炎死亡等其他全身损害 所有不良事件均应记录在案。（3）随访期： 随访点：开机、开机 1 月（7 天）、开机 3 月（14 天）、开机 6 个月（30 天）、开机 1 年（30 天）。 随访内容：a. 伤口愈合情况及不良事件（

8、每次随访时）；b. 声场下人工耳蜗助听听阈（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）， （开机后第 6 个月、12 月时）c. 安静环境下开放式单音节、双音节、语句（开机后第6 个月、12 个月时）d. 血常规、肝肾功能检查（术后7天）。 随访方式： 临床试验单位定期对受试者进行随访、评估测试。 调机：随访与调机同时进行。2.6岁以下（不含6岁）语前聋 各年龄组入选病例应大致均衡，原则上每一年龄组不少 于 8 例。（1）有效性评价：（开机12个月内） 主要评价指标a. 裸耳声场听阈（0.5 , 1.0 , 2.0 , 4.0KHz ）:平均听阈5 0dBHL 为有效b. 主观问卷：3岁以下（不含

9、3岁）用ITMAIS ； 36岁 （含3岁）用MAIS。24分以上为有效。c. 安静环境下闭合式单音节、双音节：较术前言语识别 率改善 20%认为有效36岁（含3岁）：a、b、c同时满足为有效；3岁以下（不含3岁）：a、b同时满足为有效； 总有效率至少 70% 次要评价指标：a. 人工耳蜗助听条件下言语识别率改善20% ；b. 医生对人工耳蜗使用性能的评价。例如:植入体厚度、 电极柔韧度、便于植入程度等。（2）安全性评价指标：植入后12个月内 观察内容a.全身功能安全性指标：术前、术后一周各测一次血常 规、肝肾功能。有异常需要跟踪补测至正常。b炎性反应（植入部位红、肿、痛、破溃）C.装置工作异

10、常d. 并发症：耳鸣眩晕面肌抽搐 脑膜炎 与植入产品相关的严重不良事件 例如：a. 装置不能正常工作，b. 植入体排异造成的皮肤破溃， c脑膜炎。 其他严重不良事件：死亡等其他全身损害所有不良事件均应记录在案。3）随访期 随访点：开机、开机 1 月（7 天）、开机 3 月（14 天）、开机 6 个月（30 天）、开机 1 年（30 天）。 随访内容：a.伤口愈合情况及不良事件（每次随访时达开机满12个 月）；b声场听阈（0.5，1.0，2.0，4.0KHz），（开机后第12个 月）c. 主观问卷ITMAIS （开机后第12个月时）d. 安静环境下闭合式单音节、双音节（开机后第12个月 时）e.

11、 血常规、肝肾功能检查（术后一周）。 随访方式：临床试验单位定期对受试者进行随访、评估测试 调机：随访与调机同时进行（四）临床性能的评价方法和统计分析方法（1）6岁以上（含6岁）： 全程任选一项下列国内常用评估材料： 心爱飞扬计算机辅助汉语普通话言语测听系统 普通话言语测听材料 MSTMs 捷星言语评估系统（2）6岁以下（不含 6岁）： 采用中国聋儿康复研究中心（听力障碍儿童听觉能力评 估标准及方法）修订版。2. 基线测量 （1）6岁以上（含6岁）有言语功能的语后聋： 声场听阈（0.5 , 1.0 , 2.0 , 4.0KHz ） 安静环境下开放式单音节词、双音节、短句（2）6岁以下（不含 6

12、岁）无言语能力的语前聋： 声场听阈（0.5，1.0，2.0，4.0KHz） 主观问卷：3岁以下（不含3岁）用ITMAIS ；36岁（含3岁）用MAIS。 安静环境下闭合式单音节、双音节（五）样本量确定依据和临床试验统计分析方法1.样本量确定依据根据临床经验，开机 12 个月后，产品的总体有效率需至 少达到70%(目标值为 70%)方可被临床接受。假设被试验 产品的总体有效率可以达到 85%，则在双侧显著性水平0.05、 把握度 80%的情况下，至少需要 64 例患者，考虑 10%的脱 落率，共需要 70 例患者。2.登记入组 由于该类研究属于单组目标值设计，出于保证研究质 量及病人安全性的考虑

13、，应将所有入组病人的相关信息记录 在中央计算机注册系统内，以备今后对病人信息进行跟踪、 核查。建议采用基于互联网(IWR ”电话(IVR ”传真等计算 机注册系统分配病例注册登记号，所有病例的注册登记号不 得二次使用。3. 统计分析方法数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并 使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏倚 数据的处理必须有科学依据和详细说明。临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全 分析集(Full Analysis Set, FAS)和符合方案集(Per Protocol Set, PPS )，硏究方案中应明确各分析集的定义。同时，对于 全分析集中脱落

14、的病例，其主要评价指标缺失值的填补方法 应在方案中予以事先说明。临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方 法。临床试验方案中应该明确统计检验的类型、检验假设、 判定疗效有临床意义的界值（目标值）等，界值的确定应有 依据。对于主要评价指标，统计结果需采用点估计及相应的 95% 置信区间进行评价。不能仅将p值作为主要评价指标的评价 依据。（六）临床试验报告和统计学分析内容1. 临床试验报告对多中心临床试验由牵头单位出具临床试验报告。分中 心研究者应完成临床试验小结。各临床试验单位不需要单独 出具分中心统计报告。临床试验报告内容主要包括：一般信 息、摘要、简介、临床试验目的、临床试验方法、入选

15、/排除 标准、临床试验内容、临床一般资料、试验用医疗器械和对 照用医疗器械（如有）或者对照诊疗方法（如有）、试验的统 计学设计类型及检验假设、样本量设定及其估算依据、所采 用的统计分析方法以及评价方法、临床评价标准、临床评价 的有效性评价指标和安全性指标、临床试验的组织结构、伦 理情况说明、临床试验结果、临床试验中发现的不良事件以 及其处理转归情况、伴随治疗情况，临床试验结果分析、讨 论，尤其是适应症、适用范围、禁忌症和注意事项、临床试 验结论、存在问题以及改进建议、试验人员名单。此外，需注意以下问题：（1）临床试验报告应与临床试 验方案保持一致。（2）明确所有病例是否全部完成随访，所 有接受了器械治疗的病例是否均纳入最终的统计分析，失访 病例需明确失访原因。（3）报告所有不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施 需予以明确。2. 统计学分析内容（1）统计分析人群临床试验过程中应对所有入选的患者进行数据管理和 质量控制，遇有不清楚的问题时，应通过临床试验的监查员 与原始记录核对。统计分析时应考虑数据的完整性，所有签 署知情同意并使用了