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1、遗传性血管性水肿诊疗指南概述1876年英国医生John Laws Milton首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开”。1882年德国医生Heinrich Ireanus Quincke报道了一系列具有类似水肿的病例，当时称为Quincke水肿。1888年William Osler首次报道了遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE），当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”。当时认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物（C1-inhib
2、itor，C1-INH）的认识，才逐渐对其发病机制有了深入了解，并继之研发出了有效的治疗药物。但是HAE毕竟为罕见病，至今在医生和患者间认知度仍然很低，因此本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。病因和流行病学HAE是一种常染色体显性遗传病。主要表现为皮肤和黏膜水肿。文献报道的发病率约为1/50 0001/10 000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。HAE的发病机制是由于C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而导致水肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。根据其致病机
3、制不同，目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH型的发病机制是由于C1-INH基因突变导致C1-INH蛋白浓度缺乏或者功能缺陷，临床上分为1型和2型。1型HAE患者C1-INH浓度及功能均降低，约占85；2型HAE患者C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15。2000年德国学者Bork发现了C1-INH浓度和功能均正常的HAE患者，此类患者绝大多数发生于女性患者，这类患者也称为HAE-nC1-INH，其中的部分患者是由于F12基因突变（HAE-FXII）所致；最近又发现血管生成素-1基因（HA
4、E-ANGPTI）突变和纤溶酶原基因（HAE-PLG）突变，而且发现HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。此外，还有些患者突变位点不明。北京协和医院研究结果表明，我国患者1型比例更高，占98.73；2型仅占1.27，目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。临床表现HAE的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性，自限性，一般约35天自然缓解，非对称性，非可凹性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的
5、是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达1140，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。由于HAE相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需12.64年。可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。辅助检查 1型HAE患者中，C4降低，且C1-INH浓度降低；2型HAE患者中，C4降低，C1-INH浓度正常或
6、升高，C1-INH功能下降；HAE-nC1-INH型患者的C4水平，C1-INH浓度和功能水平均正常（其中C4水平，C1-INH浓度及功能水平常低于正常成人水平的30）。诊断1.家族史 由于HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但是有近25的患者是自发突变所致，因此这部分患者没有家族史。2.典型的临床表现 典型的临床表现是反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。3.对于1型患者，补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；2型患者中，补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复1次。4.对于HAE-nC1-I
7、NH患者，需要进行相关基因（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在其满1岁后重复检查。鉴别诊断HAE主要应与获得性血管水肿（acquired angioedema，AAE）相鉴别。1.C1-INH低下的AAE（AAE-C1-INH） 临床表现和HAE1/2型相似，但没有家族史，并且常发生于40岁后，主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH的抗原水平和功能均低于正常，但多数情况下C1q水平低于正常。如果检测到肿瘤或者C1-INH自身抗体，则强烈支持AAE的诊断。2.C
8、1-INH正常的AAE（1）血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿（angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angioedema，ACEI-AE）：此类水肿多发生在面部、口唇和舌部，较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的ACEIs用药史。实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常。（2）过敏原因所致水肿：多伴有风团疹，且有明确过敏史，实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常，而且抗组胺药和糖皮质激素有效。 （3）特发性血管水肿：是基于除外已知原因的血管水肿。治疗尽管遗传性血管性水肿的发病率较
9、低，但由于约半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿（upper airway angioedema，UAE）而引发窒息而危及生命，因此对HAE的预防和治疗尤为重要。1.急性发作期治疗 随着对HAE发病机制研究的不断深入，用于治疗HAE急性发作的药物也应运而生。它们直接作用于HAE病理生理机制中的某一介质，起效快，疗效好。急性期治疗的适应证为UAE及胃肠道水肿发作，目的在于缓解症状。主要药物包括C1-INH替代疗法，包括血源性C1-INH（pd-C1-INH）和重组人C1-INH（rh C1-INH）；缓激肽受体拮抗剂爱替班特（Icatibant）血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽（ecallantide）。
10、这些药物对HAE的急性发作均起到很好的控制作用，美国FDA已经批准，遗憾的是目前我国均没有上市。目前我国对于急性HAE的治疗主要是应用冻干的新鲜血浆。北京协和医院的研究显示，水肿急性发作后，给予23U，约30分钟到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）时，应密切观察，必要时行气管切开或环状软骨切开术，挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。2.预防性治疗 由于目前
11、国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性治疗尤为重要。（1）短期预防：即患者处于缓解期，针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施，诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激及过度疲劳。目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5天给予达那唑或者氨甲环酸， 持续使用至诱发因素终止后2天。国外推荐术前1小时给予pd-CI-INH 5001500U或1020U/kg，起效快速且安全。（2）长期预防：对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。目前国内推荐用于长期预防的药物主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。1）达那唑：应用最为广
12、泛。研究表明，达那唑可使水肿发作次数减少84，近1/4的患者在使用达那唑预防时不出现HAE症状。该药起始剂量可视症状轻重给予400600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女、儿童、前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。2）抗纤溶制剂：由于它的安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓栓塞。国外用于预防的药物包括C1酯酶抑制剂人，已获得FDA批准用于青少年及成年HAE患者的预防性治疗，常见不良
13、反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、鼻窦炎。美国FDA也批准了血浆激肽释放酶全人源单克隆抗体Lanadelumab，用于12岁以上的患者长期预防，获得满意疗效，而且安全性好，为HAE的长期预防提供了新选择。 诊疗流程（图38-1）鉴别诊断:图38-1 遗传性血管性水肿诊断流程参考文献1 Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med, 1963,35:37-44.2 Bork
14、 K, Barnstedt SE, Koch P, et al. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet, 2000,356:213-217.3 Bork K, Wulff K, Meinke P, et al. A novel mutation in the coagulation factor 12 gene in subjects with hereditary angioedema and normal C1-inhibitor. Clin Immunol, 2011,30141(
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