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1、CART治癌大打破程辉赵倩莹舒婷美国年轻妇女碧儿瑟患有恶性淋巴瘤。因为传统放化疗等疗法对她无效，医生向她建议了一种可能合适她、2020年以后才在美国获准使用的新疗法CART疗法。该疗法有一定风险，甚至可导致死亡。这可能是拯救她的最后手段，因此她同意承受该疗法。在承受疗法仅几小时后，碧儿瑟的后腰部开场疼痛。她自述这种疼痛就像是经期疼痛。两天后，她的体温升高到38.9，血压骤降。不出医生所料，她出现了该疗法的典型副作用之一细胞因子释放综合征。医生立即用药治疗她。当她的生命体征平稳后，护士每天都要她答复一些简单问题，并让她写几个简单句子，以确保她没有发生神经中毒。此后几天，她看来还算正常。但在治疗后
2、第五天，她在答复护士提问时开场胡言乱语，且她坚信自己答复正确。随后，碧兒瑟的情况急剧恶化，她开场不停地胡言乱语。很快，她就无法说出一些日常生活用品的名称，也不知道自己身在何处。到她停顿胡言乱语时，她双眼无神，进而癫痫发作、四肢颤抖并尿湿病床。医生为她注射抗癫痫药物，并在她喉部插管以帮助呼吸。但药物似乎无效，癫痫仍然厉害的碧儿瑟被强迫捆绑、固定在病床上。此后她陷入昏迷。谁也没想到的是，第二天黄昏她竟奇迹般地醒了过来，甚至能自主呼吸！碧儿瑟醒来后环顾病房，却不清楚自己身在何处，也不知道自己是谁。几天后，她终于能开口说出简单句子，说出自己的名字并认出朋友。就这样，她重新找回了生命。出院后，因双脚仍会
3、颤抖，碧儿瑟需要搀扶才能走动。她一度会把生疏人当成熟识的朋友，还说自己见过某种根本不存在的虫子，也无法握稳汤勺或饭碗。但如今，除了端咖啡杯的手仍然颤抖，说话还不算利索，可以说她根本上已恢复正常。她又回到了单口相声表演舞台，但这不等于说她的癌症已经彻底治愈。看到这里，你也许会问：CART疗法终究是一种什么疗法？它为什么对一些癌症看起来有很好的疗效？它有什么副作用？它能否被用于治疗其他种类的癌症？如今，我们就来答复这些问题。方兴未艾多年来，癌症治疗的根本手段是手术、化疗和放疗。过去20年里，像伊马替尼格列卫和曲妥珠单抗赫赛汀这样的靶向药物也成为癌症治疗的根本手段。而在过去几年中，免疫疗法异军突起，
4、被科学家称为癌症治疗的“第五支柱。过继细胞疗法简称ACT是一类快速开展起来的免疫疗法。该疗法简单说就是采集并利用患者自身的免疫细胞来治疗他们的癌症。目前已研发出几种ACT，而迄今为止在临床研发中获得最好成果、被誉为癌症打破性疗法的正是嵌合抗原受体T细胞疗法简称CART疗法。目前根本恢复正常的碧儿瑟。2020年以前，CART疗法的应用还仅限于临床试验，主要用于晚期血癌患者。但这些案例仍然受到科学家和公众高度关注.原因很简单CART疗法对一些患者包括儿童和成人有显著治疗效果，而其他治疗方法对这些患者都不起作用。2020年，美国国家食品和药品管理局简称FDA批准了两种CART疗法上市，其中一种用于治
5、疗儿童急性淋巴细胞白血病简称ALL，另一种用于治疗成人晚期淋巴瘤。一些科学家认为，在许多方面，例如在治疗乳腺癌和结直肠癌等实体癌的有效性方面，CART疗法和其他几种ACT疗法都还不太成熟。不过，这方面目前也有一些进展。不同类型的ACT疗法仍在研发中。经过几十年的艰辛研究，ACT疗法领域终于迎来重要转折点。就在刚刚过去的几年中，CART疗法以及其他ACT疗法获得重大进展。科学家对这些治疗方法的作用机制有更深理解，并将把这些知识运用到后续的研发和测试中。科学家认为，在接下来几年中，ACT系列疗法将获得前所未有的进展，必将刷新人们对过继细胞疗法的认知。CART细胞寻靶癌细胞示意图。活性药物嵌合抗原受
6、体T细胞简称CART细胞。CART疗法就是把CART细胞作为治疗药物的一种疗法可被看作是给予患者的一种活性药物。T细胞在协调免疫应答和杀死被病原体感染的细胞方面发挥着重要作用，因此被称为免疫系统的“工兵。CART疗法需要抽取患者血液并从中别离出T细胞。接下来，利用被去除了致病基因的病毒细胞对T细胞进展基因改造，使其外表产生嵌合抗原受体即CAR。这种特殊受体是一种合成而非自然存在的分子，它可以使T细胞识别并附着于肿瘤细胞外表特定的蛋白质或抗原。目前疗法的最新成果是寻靶针对性攻击B细胞上的一种抗CD19。在设于治疗现场的实验室，一旦采集的T细胞通过基因改造成表达抗原特异性的CART细胞后，它们就会
7、增殖至数百万至数亿个根据患者体重和治疗周期决定CART细胞。最后一步就是将CART细胞输回患者体内。假如一切顺利，那么CART细胞将在患者体内继续增殖，利用经过基因改造后表达的受体来识别并杀死那些外表藏有抗原例如CD19抗原的癌细胞。CART细胞制备越来越多的CART疗法正在研发中，有的已进入临床试验阶段。虽然这些疗法之间存在很大差异，但它们也有共同点。细胞外表的CAR由合成抗体的片段或称构造域组成。这些片段可影响受体对肿瘤细胞上抗体的识别，或影响受体与抗原的结合。受体要发挥作用，就需要接收来自细胞内部的信号。因此，每个CART细胞在内部都有“信号域和“共刺激域将信号传导至细胞外表的受体。这些
8、不同的构造域影响着细胞的整体功能。随着时间推移，CART细胞内工程技术的进展使改造后的T细胞可以在输回患者体内后继续增殖，并在循环中存活更长时间。科学家在消费一批CART细胞的耗时方面也获得了进展最初消费需要几个星期，而如今已缩短到7天以内。效果良好CART疗法的最初开展主要集中在最常见的儿童癌症急性淋巴细胞白血病ALL。治疗结果说明，80%以上被确诊患有B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童可通过化疗被治愈。但对于那些经历化疗或干细胞移植后癌症复发的患者，一直缺乏其他有效治疗手段。事实上，复发的急性淋巴细胞白血病是儿童癌症患者死亡的头号原因。科学家已经在儿童和年轻成人复发ALL或现有疗法无效的患者中
9、进展了几项CART疗法试验。在其中一项早期试验中，使用的是CD19靶向CART细胞。在试验中承受治疗的30名患者中，有27名的所有癌癥迹象消失即完全缓解，其中许多患者在治疗后很久仍未出现复发迹象。CART疗法怎样进展？进展疗法需耗时几周，这个过程可划分为以下几个阶段：1.在患者手臂静脉处插入导管，以便从血液中提取T细胞。这需要23小时。2.提取的T细胞被运送至实验室，经过基因改造成为CART细胞。这需要23周。3.通过静脉滴注将CART细胞输回患者的血液系统。这需要几个小时。4.细胞在体内攻击并杀死癌细胞。承受CART疗法的患者将受到亲密监测。这些早期成果为针对ALL患儿和青少年患者的CD19
10、靶向CART疗法更大规模的试验奠定了根底。在医药公司资助下，许多参与试验的患者的病情得到完全而持续的缓解。根据临床试验结果，FDA在2020年8月批准了该疗法上市。虽然CD19靶向CART疗法最初是在成人中进展测试的，但在ALL患儿中也获得良好进展。CD19靶向疗法已被证明在治疗淋巴癌方面同样成功。有研究显示，在参与试验的弥漫性大B细胞淋巴癌患者中超过半数对该疗法产生了完全反应。这彰显了这种方法对治疗侵袭性淋巴瘤患者的潜力，而在此之前这些患者实际上无法被治愈。更大规模的后续试验结果证实了早期结果，因此FDA批准CART疗法用于一些淋巴癌治疗的临床试验。迄今为止，CART疗法治疗淋巴癌已获得令人
11、难以置信的成功。科学家预测，CART疗法有很大概率会成为几种淋巴癌的常用疗法。CART疗法的突飞猛进，甚至超出了那些很早就看好它的人的期望。CART疗法最初被认为是一种“精品疗法，治疗对象仅限于一个非常小而明确的患者群体。过去5年来在CART疗法方面的尝试，其中包括生物制药行业进入该领域，改变了该疗法的应用前景。本来处于癌症末期的一些患者，在承受CART治疗后病情得到真正而持久的缓解。他们不仅延续了寿命，而且生活质量良好。难怪各界对CART疗法寄予厚望。左图为患者在承受CART治疗前的肾肿瘤。右图显示，患者在承受CART治疗两个月后，肾肿瘤全面消退。毒副作用像所有癌症疗法一样，CART疗法也有
12、副作用，甚至有致死风险。其中最常见的副作用就是细胞因子释放综合征简称CRS。作为与免疫相关的功能之一，T细胞会释放细胞因子化学信使来帮助刺激和引导免疫应答。也就是说，细胞因子的释放本不奇怪。但在发生CRS时，细胞因子异常迅速和大量释放到血液中，会导致患者出现非常危险的高热和血压急剧下降。具有挖苦意味的是，CRS被认为是CART疗法的“靶上效应。也就是说，CRS的存在证明活性T细胞在体内发挥了作用。一般来说，在承受CART疗法之前曾患其他疾病的患者更可能出现严重的CRS。许多患者包括儿童和成人可通过标准支持疗法包括采用类固醇来处理CRS。随着科学家在CART疗法方面获得更多经历，副作用CRS也得
13、到更好的处理。举例来说，几年前严重CRS患者都有特别高的IL-6T细胞和巨噬细胞应答炎症所释放的细胞因子程度，因此，阻断IL-6活性成为关键。而采用治疗儿童关节炎等炎症的药物托珠单抗能迅速解决大多数患者的IL-6问题。目前，使用托珠单抗已成为治疗重度CRS的标准疗法。CART疗法的另一个潜在副作用_脱靶效应，是指B细胞大量死亡，也被称为B细胞再生障碍性贫血。疗法攻击的CD19抗原也在正常的B细胞B细胞负责产生杀死病原体的抗体上表达，所以这些正常的B细胞经常被输注的CART细胞杀死，这造成所需抗体缺乏。为了补充抗体，许多患者必须承受免疫球蛋白治疗，为他们提供对抗感染所必需的抗体。最近，CART疗
14、法的另一个潜在的致命副作用脑肿胀脑水肿出如今一些正在进展的CART疗法试验中，而临床试验中已有多名患者因疗法诱发的脑水肿而死亡。不过这个现象似乎具有局限性，因为并非所有疗法试验都出现了脑水肿的情况。其他副作用如神经中毒导致意识模糊或癫痫发作等虽然在大多数CART疗法试验中都出现了，但几乎所有患者的病症都是短暂且可逆的。有科学家提出神经中毒可能与CRS有关，但这并非定论。找到防止CART疗法副作用的方法CART疗法好，却有严重的副作用。在一项新研究中，科学家微调了CAR分子的形状和序列，使得CART细胞能杀死癌细胞，但产生的细胞因子更少，从而让患者的身体有时间去除血液中的细胞因子。经过改进的CA
15、RT细胞大量繁殖并分化进患者的记忆细胞，这样就会产生强大而持久的抗癌效果，并且没有毒性。这一方法已经过小规模临床测试并且成功。科学家希望，有朝一日CART疗法可以在门诊部开展。新靶抗原对CART疗法的研究正快马加鞭。虽然其中大多数疗法针对的是血癌患者，但针对实体癌的研究也越来越多。例如，随着生物制药行业越来越多涉足该领域，测试CART疗法的临床试验数量急剧上升，从5年前的屈指可数开展到了如今的180多个。迄今为止进展的大多数试验都使用CD19靶向CART细胞，但这种情况正在迅速改变，这在一定程度上是必要的。举个例子，一些ALL患者对CD19靶向治疗无应答。即使是在治疗后得到完全缓解的患者，也有
16、多达1/3的人会在一年内复发。其中许多复发与ALL细胞不再表达CD19有关，这种现象被称为抗原丧失。科学家正在测试靶向CD22蛋白的CART疗法对晚期ALL患儿和年轻成人患者的效果，因为这种蛋白也经常被ALL细胞过度表达。在第一项针对CD22靶向的CART疗法的试验中，大多数承受治疗的患者病情完全缓解，其中包括最初对CD19靶向治疗产生完全缓解后仍有癌症开展的患者。研究显示，与CDl9靶向CART疗法的情况相似，CD22靶向治疗后的复发也不少见，但仍有很大空间可在现有根底上延长病情缓解的持续时间。延长病情缓解持续时间并阻止哪怕不能完全阻止抗原丧失的一个可能方法，是同时攻击多个抗原。目前已经有科研团队在初期临床试验中测试同时寻靶CD19和CD2
