心肌炎的病因和发病机制

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1、心肌炎的病因和发病机制 Author: Leslie T Cooper, Jr, MD Section Editor: William J McKe nna, MD Deputy Editor: Susa n B Yeo n, MD, JD, FACC 翻译:白瑾，主治医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。 文献评审有效期至：2020-01 . |专题最后更新日期：2018-04- 09.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版

2、本。引言心肌炎是一种心肌炎性疾病，通过心内膜心肌活检 (endomyocardial biopsy, EMB)并按照已制定的组织学、免疫学和免 疫组织化学标准进行诊断卫。该病可以呈急性、亚急性或慢性，心肌 受累可为局灶性也可是弥漫性的。有症状患者的心脏表现往往为急性 心力衰竭(heart failure, HF)的表现，但也可能出现类似于急性心肌梗 死或快速性心律失常(包括猝死)或高度心脏传导阻滞的综合征表现。如 果心外膜受累，则心包炎可能会引发胸膜炎性胸痛和心包积液。孤立 的心内膜心肌炎症和纤维化见于Loffler心肌病、热带心内膜心肌炎、 高嗜酸性粒细胞综合征和一些药物不良反应。本文将总结

3、心肌炎的病因和发病机制。心肌炎的临床表现、诊断、 自然病程和治疗相关问题将单独讨论。(参见“成人心肌炎的临床表现 和诊断”和“成人心肌炎的治疗及预后”)发病率和病因根据国际疾病分类诊断编码，心肌炎的发病率为 22/100,000，2013年全世界大约新发了150万例心肌炎2。心肌炎可由多种感染性和非感染性疾病引起（表）。在感染性病因 中，推测病毒是最常见的病原体，但细菌、真菌、原虫和蠕虫也可引 起心肌炎34。在北美和西欧，20世纪90年代之前最常检出的病毒 为肠道病毒（包括柯萨奇病毒）。细小病毒B-19和人类疱疹病毒6 型是 现在最常检出的病毒。 本专题重点讨论病毒性和过敏性心肌炎 （hype

4、rsensitivity myocarditis, HSM）。心肌炎的很多其他病因将在 UpToDate的其他专题中详细讨论。包括：感染，如由 A 组链球菌引起的急性风湿热和 Chagas 病。（参见 “急性风湿热的流行病学和发病机理”和“慢性Chagas心肌病的临 床表现和诊断”）自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、Wegener 肉芽肿、巨细胞动脉炎，以及多发 性大动脉炎5-7。狼疮患者中，大约有9%的病例在临床上被怀疑有 心肌炎，包括约6%的病例经超声心动图显示心脏整体运动减弱5o 尸检研究表明，大多数死于狼疮的患者均存

5、在心肌受累。（参见“成人 系统性红斑狼疮的非冠状动脉心脏表现”，关于心肌炎一药物不良反应，包括可卡因滥用，在鉴别诊断时可能被忽略雪。 （参见“可卡因滥用的心血管并发症的临床表现、诊断和治疗”）病毒性或“特发性”心肌炎一病毒感染是淋巴细胞性心肌炎最常 见的病因10,11。在20世纪60年代，血清流行病学研究表明人类心 肌炎与肠道病毒感染有关，特别是柯萨奇病毒感染 12。自此以后， 已经发现大约有20种病毒与人类心肌炎有关（表1）o此外，通过分子 学技术，如PCR和原位杂交，可直接在急性心肌炎和扩张型心肌病 （dilated cardiomyopathy, DCM）患者的心脏中检测病毒基因组 13

6、,14。病原体 西欧和北美的病例系列研究显示，病毒感染常与心肌炎 相关，病毒感染定义为心脏活检样本中存在病毒基因组。在20世纪80 年代和 90 年代，最常涉及的病毒为柯萨奇 B 组病毒11,13,15-17、 腺病毒13,17、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）18、巨细胞 病毒（cytomegalovirus, CMV）13,19,20、埃可病毒17、流感病毒13、EBV13,21以及儿童出疹性疾病病毒（包括细小病毒 B19）3,13,17,22-24。人类疱疹病毒6型和细小病毒B19是当前在疑 似心肌炎患者中最常检测到的病毒基因组14,25,26。在小型区域性暴

7、 发中，肠道病毒仍然会引起心肌炎。甲型 H1N1 流感病毒感染可能引 起暴发性心肌炎27。为预防天花感染而接种的痘苗病毒可导致心肌炎伴或不伴心包炎， 在每 10,000名接种疫苗的军人中大约引起1.2 例，在每10,000名接 种疫苗的民众中大约引起 6 例28,29。在民众疫苗接种计划中，如果 只纳入拟诊病例，则心肌炎伴或不伴心包炎的发病率为1.3/10,000 名 疫苗接种者，如果纳入疑似病例，则发病率为5.5/10,000 名疫苗接种 者30。军人接种疫苗者的发生率较低，可能反映了由于他们是经过 严格挑选的健康人群，没有基础疾病。（参见“痘苗病毒用作天花疫 苗”，关于心肌炎与心肌心包炎一

8、节）型在一项大型多中心病例系 列研究得到最佳评估，该研究纳入了经活检确诊心肌炎的患者 13。 共纳入了624例年龄为1日至42岁（平均年龄6.2岁）的患者，这些患 者有急性心力衰竭（heart failure, HF或心血管衰竭，且EMB结果根据 Dallas标准为心肌炎阳性。（参见“成人心肌炎的临床表现和诊断”， 关于Dallas标准一节）、粪便、鼻咽和EMB的标本进行了培养。进行了一系列血清学测试，并取血液和心脏组织进行了 PCR 以鉴定病毒 核酸。另外149例患者有急性心力衰竭但EMB为阴性，被诊断为新发 DCM ;还对165例存在其他心脏疾病的对照患者进行了评估。得出以 下结果：血清学

9、、培养和心脏组织的 PCR 各在大约 1/3 的心肌炎患者中 检测到了病毒病原体；PCR在20%的DCM患者中检测到病原体，但 仅在1.4%的对照组患者中检测到病原体。血标本的PCR检测阳性率仅 为1%。病例系列研究显示，在急性和慢性DCM患者的心肌活检标本中， PCR常检测到细小病毒B1914,22,31OPCR 的检测结果不能提供心肌炎的确切病因，因为不能排除与心 肌炎发作无关的共发或既往病毒感染 13。此外，外周血培养和 PCR 检测均为阳性的患者中，两种检测结果仅在 76%的病例中显示为同种 病原体。尽管存在这些问题，但这些数据提示病毒性病原体常与心肌 炎的组织学证据有关。发病率和患病

10、率 一般人群中特发性或“病毒性”心肌炎的真实 发病率尚未知。早期研究显示，柯萨奇病毒感染暴发期间， 3.5%-5% 的患者疑似有心脏受累15,32,33。然而，心肌炎的确诊有很大难度， 因为作为标准诊断方法的EMB并不常用，而目前还没有明确的无创性“金标准”。此外，EMB可能显示淋巴细胞浸润，有时伴有心肌损伤 的表现，采用传统组织学检查（Dallas标准）时，其敏感性可低至35%， 但采用免疫组化和病毒PCR时可提高敏感性13,14,17,21,24,31。（参 见“成人心肌炎的临床表现和诊断”，关于心内膜心肌活检一节） 尸检研究所得出的心肌炎估计发病率随研究群体的不同而不同。项注册研究纳入了

11、 1866例猝死的年轻运动员，6%存在心肌炎兰。 项针对186例出乎意料的因病猝死高危儿童的报告显示，活动性心 肌炎的患病率为5%芋。大约2%的婴儿、5%的儿童以及5%-12%的 年轻运动员其心血管性猝死由心肌炎引起迸。其他报告评估了心肌炎作为最初病因不明DCM患者病因的发生率。 项回顾性研究纳入了 1230 例这类患者，其中9%的病因被认为是心 肌炎（根据Dallas标准）巴,在心肌炎治疗试验（Myocarditis Treatment Trial）纳入的2200多例病因不明、病程小于2年的心力衰 竭患者中，心肌炎的检出率为10%兰。某些群体发生暴发性病毒性心肌炎的风险似乎增加。例如，儿童

12、可能会发生伴血流动力学不稳的严重疾病，特别是新生儿和免疫功能 受损的患儿。项病例系列研究纳入了 62 例 DCM 患者，并对其在就 诊2个月内进行了心脏组织学检查，结果发现其中25例（40%）存在淋 巴细胞性心肌炎39。初始免疫应答的保护作用一到30岁时，18%-94%的个体会具有 1 种或多种柯萨奇 B 组病毒血清型的抗体40-42。感染后不久出现的体液免疫应答很可能是有益的，能够减轻炎症。 与初始免疫应答有益观点相符的是，心肌炎治疗试验研究者(Myocarditis Treatment Trial Investigators)观察到，体液免疫和细 胞免疫应答越强烈，初次病情越轻微兰。以下研

13、究也支持这一观点: 免疫缺陷的小鼠在接种柯萨奇病毒B3后7-14日发生了严重心肌炎， 且随后的死亡率很高兰。初始免疫应答中可能具有保护性的因子是调节性T细胞兰、自然 杀伤(natural killer, NK)细胞芈、一氧化氮少以及干扰素R和干扰 素y47-49。在胰岛P细胞表达干扰素Y的转基因小鼠模型中，所感 染病毒的播散减少，且感染柯萨奇病毒B3后不会像正常小鼠那样发生 心肌炎42。缺乏干扰素P基因的小鼠品系对柯萨奇病毒B3的易感性 增加48。(参见下文 细胞因子的作用)这些数据几乎全部来源于动物模型研究，但表明了在感染早期减 轻病毒血症水平的重要性。然而，如果初始免疫应答不充分，持续存

14、在复制且可能是复制缺陷型病毒可引发不良的自身免疫反应，或是直 接导致心肌细胞损伤(参见下文自身免疫机制)。巨细胞性心肌炎一特发性巨细胞性心肌炎是一种罕见的严重自身 免疫性心肌炎，其为病毒阴性且常常致命，免疫抑制治疗可能有效 50。研究显示，该病归因于 T 淋巴细胞介导的炎症反应，大约 20% 的病例伴有系统性自身免疫性疾病51-53。动物模型研究显示，心肌 肌球蛋白免疫接种可诱发一种类似于巨细胞性心肌炎的疾病 54。一 项研究平均随访5.5年发现， 12%的巨细胞性心肌炎患者的自体心脏会 复发55。过敏性心肌炎 HSM 是一种嗜酸细胞性心肌炎，为心脏的自身 免疫应答，往往与药物相关，常见特征是

15、急性皮疹、发热、外周血嗜 酸性粒细胞增多，以及 ECG 异常，如非特异性 ST 段改变或梗死图形 56,57。然而，一些患者表现为猝死或快速进展性心力衰竭。HSM的 真实发病率尚未知。一项尸检研究估算了 HSM 的发病率，在超过 3000例连续尸检病例中检出了 16例(0.5%)HSM57。在其他病例 系列中，移植时取出心脏的临床隐匿性HSM检出率为2.4%-7%58。HSM 通常在发生时间上与近期开始使用的药物有关。许多药物都 可引起这种药物超敏反应综合征，包括甲基多巴、氢氯噻嗪、呋塞米、 氨苄西林、四环素、阿奇霉素、氨茶碱、苯妥英、苯二氮卓类和三环 类抗抑郁药59-61。然而，HSM并不总是发生在药物治疗早期。例 如，有报道称，服用抗精神病药氯氮平的患者在使用该药后2年多才 发生心肌炎62。（参见“药物过敏的发病机制”）输注多巴酚丁胺治疗的患者中，也有2.4%-23%的患者发生嗜酸 细胞性心肌炎63-67。尚不能确定该反应是因为对药物本身过敏，或 是由于对很多多巴酚丁胺制剂中的防腐剂亚硫酸氢钠过敏63,65。其 已通过EMB或回顾性检查移植时取出的心脏得到诊断。某些病例中， 逐渐减少或停止输注多巴酚丁胺能够减轻外周血嗜酸性粒细胞增多并 获得组织学改善竺。HSM的组织学特征通常是间质有明显的嗜酸性粒细胞浸润，但很 少