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1、支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科 高兴林 罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌， 逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂， 包括卩受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药(色甘酸 盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂)及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩 张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物： 卩受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。一P受体激动剂(Mgpnists)1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline
2、)有a、卩两种受体，并合成了异丙肾上腺素 (Isoprenaline,IPA)1。后来研究进一步发现卩肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有卩1、 卩2、卩3和卩4共4种亚型。卩受体的一级结构及其功能已基本明确，属G蛋白偶联受体家 族，以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器，通过提高细胞内cAMP水 平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子 进入肌浆网储存或排出细胞，通过降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛。卩1AR主要分布 于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治 疗时是
3、一种副作用。卩2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、 肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑 制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara细胞分泌等。卩受体激动剂(卩-agonists)按其选择性和药效持续时间的不同，可大致分为非选择 性和选择性卩-agonists两类。肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性卩-agonist, 可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱 ,具有 相对较弱的卩-agonist。因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性 卩2-agonists,目前在
4、临床上普遍应用。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性卩2- agonists。此类药物对卩2AR的选择性远大于对卩lAR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)或单胺氧化酶(MAO)代谢，作用持久，口服活性高，且对心脏的不良反应轻微。 其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性卩2-agonist，是哮喘治疗的重大突破。70年代 后出现的长效类卩2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点此类药 物的作用时间在 8 小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的 发展方向。代表药物有:福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。1999年,Politiek2等按
5、照卩2-agonists起效“快”与“慢”伺时结合维持时间“短” 与“长”,提出一个分类法：1 类，起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2 类，起 效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口 服型特布他林、沙丁胺醇；4 类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。 下面结合临床，对常用卩2-agonists作一简介：1. 沙丁胺醇(Salbutamol)Glax。公司生产，控释片剂商品名为全特宁(Volmax)，气雾剂和水剂商品名为喘 乐宁(Ventoline)。(1) 作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为
6、IPA的3- 4倍，而对心血管的副作用仅为IPA的1/10。(2) 用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效，最大作用时间在1-1.5小时，维 持3-6小时。常规吸入量为0.1-0.2mg/次(即1-2揿)，一日3-4次，24小时不宜超过8 次。口服吸收好，15-30 分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6 小时或更长，常 规2-4mg/次一日3-4次。（3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠 等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。2. 特布他林（Terbutaline） 又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素， Astra
7、 公司生产的定量吸入剂 （MDI）商品名为喘康速（Bricaso 1）汗粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。（1）作用特点：Terbutaline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强， 支气管扩张效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100， Salbutamol 的 1/10。（2）用法用量：Terbutaline吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。常规吸入量为 0.25-0.5mg/次（即1-2揿），一日3-4次。口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8小时 长，常规2.5-5mg/次，一日2-3次。（3）不良反应：较Salbutam
8、ol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。 3丙卡特罗（Procateral）日本大冢80年代初推出，商品名为美普清（Meptin）。（1）作用特点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline更强， 作用持续时间更长。（2）用法用量：Procateral 口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维持 10-12小时。常规口服量为25-50腿/次，一日2次。常规吸入量为10-20腿/次（即1-2 揿），一日 3 次。（3）不良反应：较轻微，似 Terbutaline。4沙美特罗(Salmeterol,SM)SM是由英国Glaxo公司首先上市的长效卩
9、2-agonists（LABA）,MDI商品名为施立 稳（Serevent）, DPI商品名为施立碟。（1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关，用质膜扩散微动力模型可以解释,SM 脂溶性高，首先与脂质结合,再缓慢作用于卩2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离，因此解离 很慢，起效和失效都慢，同时，其长侧链又与细胞表面紧靠卩2AR的外受体（exoreceptor）牢 固结合，从而延长药效达12小时。SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的 活性,抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。（2）用法用量：MDI为50-100腿/次（即2-4揿），一日2次。DPI每个药泡含50腿 的SM, 5
10、0-100腿/次，一日2次。（3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。5 .福莫特罗（Formoterol）:Formoterol是由日本Ciba于80年代末开发的一种LABA,Oxis都保是Astra公司生 产的 DPI 剂型。（1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与卩2AR牢固结合有关。吸入 Formoterol支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol的50倍，抑制肥 大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为 Salbutamol 的 400 倍和 40 倍。虽然 Salbutamol 与Formoterol对支气管扩张的时间相当，但是Salbu
11、tamol起效缓慢，而Formoterol起效时 间与短效卩2-agonists相似3。Formoterol可作为按需使用的支气管扩张剂，并可拮抗运动 诱发的支气管收缩反应,减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。 用法用量：吸入后2-5分钟起效，维持10-12小时。成人吸入6-12腿/次，一 日2次。口服12-24腿/次，一日2次不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他卩2-agonists6 .班布特罗(Bambuterol):Bambuterol 是 Astra 公司于80 年代末生产的 LABA。(1)作用特点：Bambuterol是Terbutaline的双氨基甲酸酯前体药，
12、后者口服后首 过效应很高住物利用度小于15%,而 Bambutero l则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用, 口服后对首过消除的稳定性好,生物利用度高。吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢 水解为Terbutaline,药效可持续24小时囹。疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline相似。 用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。(3)不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline。7舒利迭(Seretide):2001年Glaxo公司推出抗哮喘药Seretide (在美国名为Advair)，是第一个将 LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluti
13、casone propionate,FP)混合置于DPI 装置内的药物。Astra公司制造的信必可与此相似，将Formoterol和布地奈德(Budesonide ) 混合。(1)作用特点：LABA除了支气管扩张作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减 少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运,并对气道上皮细胞 起保护作用；皮质类固醇激素(ICS )控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤， 从而减轻气道炎症。LABA与ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS 可以上调卩2AR并增强气道平滑肌细胞对卩2-agonists的反应，而LABA也促进ICS受体 的活化、
14、移动和表达ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA 是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂 量。有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量冋。（2）用法用量：12岁以上青少年及成人，每次一吸（国内现有 SM/FP 50/100 和 50/250g两种），一日 2 次。（3）不良反应：较轻，可有卩2-agonists副作用（震颤、心悸、头痛等）及ICS副 作用（声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等）。卩2-agonists的安全性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间羟 肾上腺素销量相平
15、行，将死因归咎于短效卩-agonists的过多使用，但对此问题仍然存在争 议。Dennis等6的随机对照试验没有发现短效卩2-agonists导致死亡率增加；近期的一项病 例对照研究发现，哮喘患者过去1-5年内应用短效卩agonists轻度增加哮喘死亡率，但作 者不能确定这是短效卩2-agonists的直接负面效应，因为同时存在其他解释（例如应用药物 的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反应不好、缺乏更合适的哮喘医疗和护 理等）7。然而，临床医生和患者都应该引起重视，不应滥用不能减轻气道炎症的短效 卩2-agonists,而应与ICS合用，才能有效控制哮喘。2005年底，美国FDA要求A
16、dvair Diskus 和Serevent Diskus生产厂家更改药物说明，提醒人们LABA可能会增加严重哮喘的发生率 和病死率，并中止了在美国进行的有关Salmetero啲临床试验-“SMART ”试验。但 FACET研究表明吸入Formotero 1同时再吸入低剂量或高剂量的ICS,不掩盖哮喘的症状， 还可以明显减少轻度与重度哮喘的发作8,Anderson等卩的研究没有发现LABA增加哮喘 死亡危险性的证据，哮喘死亡与患者过去1-5年内使用LABA反而呈负相关，不过无显著 统计学意义。二茶碱类（Theophylline）茶碱类药物数十年前已被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD），近年来随 吸入型ICS和卩2-agonists的研发推广，茶碱类药物的使用明显减少。目前新的观点认为， 茶碱除具有扩张支气管以外的作用，如抗炎和免疫调节作用，
