制药工艺学(总结)

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1、第一章 绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和 质量控制。2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别 在实验室、中试车间和生产车间进行。3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为： 化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semisynthesis） 生物技术制药工艺 中药制药工艺 制剂工艺4、化学全合成工艺化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成 和物理处理过程制得。5、化学半合成工艺由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制 得。第二章 化学制药

2、工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有 可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合 成可分为全合成和半合成两类 。半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理 处理过程制得复杂化合物的过程。全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化

3、 学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。 切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成 碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为 常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与 200 余种常用的有机反应相对应。合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。3、工艺路线的设计方法：1）追溯求

4、源法；2）分子对称法；3）模拟类推法；4）类型 反应法。4、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻 源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。常见的切断部位：药物分子中 C-N、 C-S、 C-O 等碳-杂键的部位，通常是该分子的首 先选择切断部位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位, 由于该基团的活化作用，使合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团 的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。5、药物合成工艺路线的评价标准（一）理想工艺路线的特点： 化学合成途径简

5、洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。6、“平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多； 尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。第三章 化学制药的工艺研究1、one-pot reaction（勺烩）一即多个化学单元反应合并成一个合成工序的

6、生产工艺，也称 一锅法。2、反应过程的内因和反应过程的外因 化学反应的内因（物质的性能）：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的 性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等。 化学反应的外因（反应条件）：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时 间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH 值、设备条件、反应终点控制、产物分 离与精制、产物质量监控等。3、药物生产工艺研究的七个重大课题：1）配料比； 2）溶剂； 3）温度和压力； 4）催化剂；5）反应时间及其监控； 6）后处理； 7）产品的纯化和检验。4、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两

7、大类。 简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续 反应等。（1） 单分子反应-dC / dt = kC（2） 双分子反应dC/dt二kCCB（3） 零级反应dC/dt - k5、反应物浓度与配料比的确定反应配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1）可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适 合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。3）若

8、反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量， 以增加主反应当竞争力。5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应当配料比小于理论量，使反应进行到一定程度，停止反应。6、常用溶剂的性质和分类1）溶剂的极性常用偶极矩（u）、介电常数（）和溶剂极性参数（ET）表示。2）溶剂的分类质子性溶剂（protic solvent）：水、醇类、乙酸、硫酸、三氟乙酸、氨或胺类化合物。 非质子极性溶剂（aprotic solvent）：醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环）、卤代烃（氯 仿、二氯甲烷）、丙酮、N,N-二甲基

9、甲酰胺。非质子非极性溶剂：芳烃类（氯苯、二甲苯等）和脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷 和石油醚）7、反应溶剂的作用和选择1）溶剂对反应速率的影响 有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应和离子型反应。在游离基反应中， 溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对反应最为适合。2）溶剂对反应方向的影响3）溶剂对产品构型的影响4）溶剂极性对化学平衡反应的影响8 、 重结晶溶剂的选择1）应用重结晶法精制最终产品时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另 一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶形和溶剂化等的影响。2）重结晶的作用：（

10、1）除去原材料和副反应带来的杂质；（2）注意重结晶过程对精制 品结晶大小、晶型和溶剂化的影响。3）药物微晶化：可以增加药物的表面积，加快药物的溶解速度。4）理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶 解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大。5）选择重结晶溶剂的规则：相似相溶。极性大的溶质溶解于极性大，非极性的溶质溶 于非极性溶剂。9、催化剂1）催化剂的活性及其影响因素温度助催化剂 载体（担体） 催化毒物2）酸碱催化剂：对于有机溶剂的酸碱度，常用布朗斯台德（Brnsted）共轭酸碱理论 和路易斯（Lewis）酸碱理论等广义的酸碱理论解释与说明3）催化剂必须

11、容易与一个反应物作用，形成中间络合物；这个中间络合物又必须是活 泼的，容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂 根据各类反应的特点，可以选择不同的酸碱催化剂常用的酸性催化剂有无机酸，强酸弱碱盐类，有机酸，Lewis酸。 常用酸的强度顺序如下：HI HBr HCl ArSO3H RCOOH H2CO3 H2S ArSH ArOH RSH ROH常用的碱性催化剂有金属氢氧化物、金属氧化物、强碱弱酸盐类、有机碱、醇钠、氨 基钠和金属有机化合物还可采用强酸型阳离子交换树脂或强碱型阴离子交换树脂来代替酸或碱性催化剂，反 应完成以后，很容易将离子交换树脂分离除去，得到产物4）相转移催化剂（phase t

12、ransfer catalyst，PTC），是使一种反应物由一相转移到另一 相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之 间发生反应，这类反应统称为相转移催化反应。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚及非环多醚类胺类；鎓盐类相转移催化反应历程有机相界面水相RX + Q +Y - Q+X - + RY-I1-Q + + Y - + X -在相转移催化条件下的取代反应的历程是1971年由Starks提出来的，主要是由水相中 离子交换过程和水相到有机相的萃取过程组成用冠醚催化的固-液两相取代反应历程KMnO4 +反应物溶于有机溶剂，然后此溶液与固体盐类试剂接触，当溶

13、液中有冠醚时，盐与冠 醚形成络合物而溶解于有机相中，随即进行反应第四章手性制药技术1.手性（chirality）“手性”是三维物体的基本属性，指一个物体与其镜中的影像不能重合的性质。与其镜像不能重合的分子就称为手性分子。手性化合物的表示方法：Fisher投影式和透视式； 2、中心手性的标记规则中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x y z w,把最小的基 团w放在最远处，再看x、y、z的旋转方向。若xfyfz是顺时针方向，则这个碳的构型 被定义为R （Rectus的首字母，拉丁文）；否则，就定义为S （Sinister,拉丁文）。3. 手性化合物的立体异构体（1）对映异构体（

14、enantiomer）（ 2）非对映异构体（ diastereoisomer）（ 3）内消旋体（ 4）潜手性（ prochirality ）4. 手性药物光学的纯度表征表征手性化学化合物光学纯度的指标，对映体过量（ee ）和非对映异构体过量（d.e. %）。5、手性药物构型与活性手性药物的药效学差异，体现在对映体的药理活性和毒副作用存在质和量的不同； 药效学差异： 两个对映体具有相同或相近的药理作用 两个对映体中的一个有药理活性，另一个无明显作用 两个对映体的药理作用不同，用于不同的适应症 在消旋体中增加一种对映体比例就可调整临床疗效 两个对映体中的一个有治疗价值，另一个则有不良作用6、化学法

15、制备手性药物（本章主要介绍：化学拆分和化学不对称合成）不对称合成定义：不对称合成是利用反应剂将潜手性单元转化为手性单元，使得产生 不等量的立体异构产物的过程。不对称合成按照手性基团的影响方式和合成方法的发展，可分为以下几大类：1 手性源的不对称反应2 手性辅助剂的不对称反应3 手性试剂的不对称反应4 不对称催化反应5 双不对称诱导反应7、生物酶法制备手性药物生物酶催化反应具有高度的底物、区域和对映体选择性，在手性药物的制备中有重要 作用。优点：反应条件温和；催化的效率和反应速率高； 立体选择性好； 催化反应广泛；酶的底物可以是结构简单的化合物，结构复杂的化合物，以及具有生物活性的 大分子和高分子化合物；无毒，使用后可降解。第九章 中试放大与生产工艺规程1、中试放大的概念：是把实验室小试研究确定的工艺与条件，在中试工厂（车间）进行的 试验研究。2、中试的研究内容：对车间布置、车间面积、