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1、文件编码：SOPQC01097（03） 第 1 页 共 6页非水溶液滴定法制定原因及变更目的：依据中华人民共和国药典2010年版二部修订起草： 日期：审核： 日期：批准： 日期：执行日期： 签字：新订 修订修订号： 批准日期： 执行日期：00010203分发单位生产部 质量部 设备部 供应科 财务部 销售部 档案室 行政部 液体制剂车间 固体制剂车间 中药车间 原料药车间 1.目的：建立非水溶液滴定法的操作规程。2.适用范围：非水溶液滴定.3.责任者：质检员4.内容：4.1引用标准：中华人民共和国药典2010年版二部4.2简述4.2.1非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行滴定的分析方法。以非水溶液
2、为滴定介质，能改变物质的化学性质（主要是酸碱强度），使在水中不能反应完全的滴定反应能在非水溶剂中顺利进行，有时还能增大有机化合物的溶解度。本法（中国药典2005年版二部附录 B）在药典含量测定方法中仅用于酸碱非水溶液滴定。4.2.2非水溶剂的选择应能溶解试样并使滴定反应进行完全、不引起副反应、有适宜的极性使终点明显突跃，根据药典规定，可使用单一或混合溶剂。4.2.3非水溶液滴定法，主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐或有机酸盐，以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。非水溶液滴定法，大多用于原料药品的含量测定。4.3仪器与用具4.3.1滴定管 用10ml滴定管，
3、宜选用分度值较精密者（建议选用分度值为0.05ml者）。4.3.2电位滴定时用玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极（玻璃套管内装氯化钾的饱和无水甲醇溶液）为参比电极，在滴定氢卤酸盐供试品时，氯化物干扰滴定，可用硝酸钾盐桥将甘汞电极与滴定液分开。4.3.3选用全自动滴定仪（如Mettler DL25）时，可用复合非水pH电极（如DG-112SC电极）；使用前，在饱和氯化钾溶液中浸泡过夜。4.3.4用甲醇钠滴定液滴定时应有密闭的装置。4.3.5所用的仪器用具均应干燥。4.4试药与试液4.4.1滴定液4.4.1.1滴定液的配制、标定与贮藏均应按药典规定。4.4.1.2甲醇钠滴定液的标定与贮藏均应在密闭的
4、装置中，避免与空气中的二氧化碳及水蒸汽接触而产生干扰，亦避免溶剂的挥发。4.4.1.3酸碱滴定液的标定，同一操作者标定不得少于3份，酸滴定液标定和复标的相对偏差均不得超过0.1%，不同操作者标定的平均值的相对偏差不得超过0.1%；碱滴定液的标定和复标的相对偏差均不得超过0.2%，不同操作者平均值的相对偏差不得超过0.2%。4.4.2试液及试剂4.4.2.1醋酸汞试液及非水溶液滴定用的各种指示液均按药典规定配制。4.4.2.2非水溶液滴定用试剂的含水量应为0.010.20%。4.5操作方法4.5.1第一法 本法是用高氯酸液（0.1mol/L）滴定碱性药物。4.5.1.1除另有规定外，精密称取供试
5、品适量约消耗高氯酸液（0.1mol/L）8ml，置50-100ml小锥形瓶中，加冰醋酸1030ml使溶解，加指示液12滴，用高氯酸0.1mol/L滴定至规定的突变颜色为终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。4.5.1.2取供试品测定时所用的试剂，在同条件下作空白试验，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至相同的终点，其读数适用于校正供试品滴定的读数结果。4.5.1.3供试品如为有机碱的氢卤酸盐，需先按理论量加入醋酸汞试液使与氢卤酸形成不离解的卤化汞，其用量按醋酸汞与氢卤酸的摩尔比（1：2）计算，可稍过量，一般加35ml以消除氢卤酸的干扰。如供试品为磷酸盐，可以直接滴定。如供试品为硫酸
6、盐，也可直接滴定，但由于硫酸酸性较强，用高氯酸滴定时只能滴定至硫酸氢盐（HSO4-）为止，必要时还必须提高滴定介质的碱性，才能使滴定终点突跃增大，终点明显。如供试品为硝酸盐，因硝酸可使指示剂褪色，无法观察终点，应以电位滴定法指示终点。4.5.2第二法 本法是用碱滴定液如甲醇钠滴定液（0.1mol/L）或氢氧化四丁基铵液（0.1mol/L）滴定酸性药物。4.5.2.1除另有规定外，精密称取供试品适量约消耗碱滴定液（0.1mol/L）8ml，按该药品项下规定溶剂使溶解，滴定至终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。4.5.2.2取供试品测定时所用的试剂，在同条件下作空白试验，用碱滴定液（
7、0.1mol/L）滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果。4.5.2.3滴定应在密闭装置中进行，应注意防止溶剂和滴定液吸收空气中的二氧化碳和湿气，以及滴定液中溶剂的挥发。装置中需要通气的部位应连接硅胶及钠石灰管以吸收水蒸气和二氧化碳。4.6注意事项4.6.1高氯酸有腐蚀性，配制时要注意防护，并应将高氯酸先用冰醋酸稀释，在搅拌下缓缓加入醋酐。如高氯酸滴定液颜色变黄，即说明高氯酸部分分解，不能应用。配制高氯酸滴定液和溶剂所用的冰醋酸，或非水滴定用的其他溶剂，含有少量水分时，对滴定突跃和指示剂变色敏锐程度均有影响；因此，常加入计算量的醋酐，使与水反应后生成醋酸，以除去水分。1mol/L
8、水(18.02g)与1mol醋酐(102.09g)反应，每1g水需加醋酐（相对密度1.082）的体积为： 102.09 5.24ml 18.021.082高氯酸含量为70%，相对密度为1.75。配1000ml高氯酸液（0.1mol/L）取高氯酸8.5ml，除去其中水分，应加醋酐的体积为：102.09(8.51.7530%)23ml 18.021.082为避免高氯酸液（0.1mol/L）中有过剩的醋酐，应测定含水量后加醋酐，并使配成的高氯酸滴定液含水量为0.010.2%。4.6.2配制甲醇钠滴定液（0.1mol/L）称取金属钠时，应先将其表面的无金属光泽的氧化物切除干净，置已知重量的煤油中称取，
9、切碎后分次放入甲醇中，加入前应用滤纸将其表面煤油尽量吸干。配制时，由于甲醇与金属钠反应，放出大量热，反应剧烈，故宜将无水甲醇置于冰浴中冷却，分次加入金属钠；切金属钠时要谨慎操作，决不能让金属钠屑与水接触，以免爆炸燃烧。为了防止羧酸类被测定物在苯中形成缔合物和适当降低溶剂的极性，故常采用甲醇-苯混合溶剂；对甲醇-苯的水分限度有一定要求，但应用一级试剂，则不必经过脱水，可直接配制甲醇钠液（0.1mol/L）应临用前标定。4.6.3供试品一般宜用干燥样品，含水分较少的样品也可采用在最后计算中除去水分的方法，对含水量高的碱性样品，应干燥后测定，必要时亦可加适量醋酐脱水，但应注意避免试样的乙酰化。4.6
10、.4指示剂不宜多加，以12滴为宜，指示终点的颜色是由电位滴定突跃来确定。4.6.5滴定操作应18C以上以上室温进行，因冰醋酸流动较多慢，滴定到终点应稍待一会后再读数。4.6.6电位滴定用玻璃电极为指示电极，使用前在冰醋酸中浸泡过夜，甘汞电极为参比电极，实验用过的甘汞电极与玻璃先用水或与供试品溶液互溶的溶剂清洗，再用与水互溶的溶剂清洗，最后用水洗净保存，玻璃电极可浸在水中保存备用。供试品溶液中如含有醋酐时应尽量减少玻璃电极与之接触的时间，并要及时清洗，避免玻璃电极的损坏。4.6.7用全自动滴仪时，装置中储备滴定液部份应避光。4.6.8滴定样品与标定高氯酸滴定液的温度差另超过10C时，应重新标定，
11、未超过10C时，高氯酸液的浓度可按下式校正。 N0N1= 1+0.0011(t1-t0)式中N0：为t0时高氯酸液的浓度N1：为t1时高氯酸液的浓度0.0011：为冰醋酸的膨胀系数t1：为滴定时样品时的温度。t0：为标定高氢酸液时的温度。4.7记录与计算4.7.1记录4.7.1.1除按规定做好称量等实验记录外，必须记录滴定液标定时的温度、浓度，测定样品时的温度，并由测定样品温度时计算得的滴定液浓度。4.7.1.2如滴定液需重新标定，则应有标定滴定液的全部记录。4.7.1.3记录所用滴定管的编号，样品及空白试验，消耗滴定液的读数及校正值。4.7.2计算 （V1-V2）FE样品含量%= 100%
12、M式中：V1：为供试样品消耗滴定液的读数（ml）V2：为空白试验消耗滴定液的读数（ml）E：为每1ml滴定液（0.1mol/l）相当被测物质的重量（mg）F：为滴定液浓度的校正因子M：为取样量（mg）如供试品为制剂则应换算为标示量的百分数，以片剂为例： （V1-V2）FE平均片重含标示量%= 100% M每片标示含量4.8测定结果的判断4.8.1供试品每次测定应在2份以上。4.8.2原料药用高氯酸液直接滴定者，相对偏差不超过0.2%；用碱液滴定液直接滴定者，相对偏差不超过0.3%。4.8.3制剂需提取后用高氯酸钾滴定者，相对偏差不超过0.5%，如提取洗涤等操作步骤繁复者，相对偏差不得过1.0%。 药品生产质量管理文件
