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1、抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents）是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部 分也可用于局部）的各种抗生素及化学合成抗菌药。抗生素（antibiotics ）又分为广义抗生素和狭义抗生素。广义的抗生 素是指在低浓度下能选择性地抑制和杀伤他种微生物（细菌、真菌、放线菌）或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用微生 物学等方法制成的同类化合物与结构修饰物。狭义的抗生素是指微生物（细菌、真菌、放线菌）在代谢过程中产生的对其他 特异性微生物具有抑制、杀灭作用的微生物次级代谢产物，包括天然抗生素（antib
2、iotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）。化学合成抗菌药（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗细菌及抗真菌药。 本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的药物。（二）抗菌药物的特点抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物直接作用于病原菌，并能杀灭或抑制这些病原菌；（2）根据体外药物敏感性 试验结果以及对药物的作用机制、药代动力学特性和药效学的了解，可以预测此药物对许多细菌感染的疗效；（3）可以通 过生物分析或化学方法测定在体液和组织中的具有一定活性的药物浓度；（4）抗菌药物可以影响正常菌
3、群，可以改变肠道、 其他粘膜表面和皮肤上寄生或定植的微生物的竞争（生态学的）、营养和代谢功能。这些变化可以导致原先感染部位或远处 出现新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通过突变、转导、遗传物质转移或基因诱导而对抗菌药物产生耐药。（6） 接受抗菌药物治疗者体内所诱导出的耐药菌可以向未感染的人群传播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干扰凝血素的 合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以影响血小板聚集；少数情况下，改变肠道微生物种群的抗菌可以增强抗凝药物的活性。（三）抗菌药物的临床试验抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循 GCP 的规定，探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的
4、安全性和有效性，并为说明书的撰写提供依据。抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用， 因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良 影响。（四）本指导原则的目的及应用范围为了能够反映当前可以接受的特定感染性疾病的诊断和治疗方法，判定抗菌药物的安全性和有效性，保护临床试验中 受试者及上市应用人群的权益，特制订抗菌药物临床试验技术指导原则。本指导原则是为药品注册申请人和临床试验研 究者在规划临床试验，设计、实施和监督临床试验方案，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，降低研
5、发风险，使安全 有效的抗菌药物更好更早地服务于临床治疗。本指导原则阐明了抗菌药物临床试验前提和基本要求，主要用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验，其他创新性 抗菌药物也可参照执行。二、临床试验前提（一）药学、药理毒理学和药代动力学研究在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉 其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分 析中予以充分考虑。（二）与药效学有关的微生物学研究在进行临床试验之前，必须全面了解与药效学有关的微生物学研究内容：1抗菌谱了解药物对一系列细菌的抑制或
6、杀灭作用的活性的测定过程，了解其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、兼性厌氧 菌和专性厌氧菌的活性。了解试验细菌的种属及数量，其所代表的不同临床环境，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所 收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内已经批准上市且疗效确切的主流药物的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱 及作用特点。2作用机制抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及临床应用等有密切关系，要全面了解其作用机制及影响因素等。3最低抑菌浓度最低抑菌浓度是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，对于试验所用的接种体浓度、培养基的化学组成和性质（固体或 液体）、PH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、
7、各种气体的局部压力、湿度等等）以 及质量控制等应有相应认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，是否也可用于临床分离菌的药敏试验。同时，也应 认识到血清蛋白可以与药物结合并影响药敏结果，并要针对细菌的种及亚种的药敏试验结果，包括 50抑菌浓度（50 Minimal Inhibitory Concentration,MIC 、）、 90抑菌浓度（ 90 Minimal Inhibitory Concentration,MIC ）和几何50 90 平均抑菌浓度以及抑菌范围等有相应认识。4最小杀菌浓度最小杀菌浓度是反映抗菌活性的重要指标，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是
8、否符 合标准要求，分析试验结果，如 90%杀菌浓度（ 90% Minimal bactericidal Concentration,MBC ）。905时间杀菌试验时间杀菌试验对于认识抗菌活性有重要价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否 符合标准要求，要了解时间杀菌曲线的价值，并分析结果。6抗生素后效应抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)对于分析药物的抗菌特点和药效动力学特征有重要意义，其受药物 浓度和微生物暴露于药物的时间长短的影响。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标 准要求，并分析试验结果。7亚
9、抑菌浓度后效应抗生素亚抑菌浓度后效应对于分析药物的抗菌特点也有重要作用，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，要了解 所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。8耐药性及其形成机理抗菌药物的耐药性及其形成机理对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了 解所建立的试验方法是否符合标准要求，要分析试验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与同类 药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响等等。9协同、相加、拮抗和无关作用协同、相加、拮抗和无关作用对于分析抗菌药物的联合用药及评价联合用药的毒性有重要价值，要对其试验方法和质 量控制有相应的认识，了解
10、所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。10细胞内和亚细胞浓度对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的程度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原被吞噬但不被宿主防御 机制杀灭时，这一信息有价值。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分 析试验结果。11感染动物模型合适的动物模型试验结果与临床疗效相关性较好，并可以用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位 的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等等。要对于感染动物、感染菌种及其来源、 感染菌量、感染途径、试验方法和数据收集及处理等体内药效学的具体试验情况
11、有相应的了解，并分析其结果。(三) 其他相关要求要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药品质量与非临床试验用药品质量以及上市后产品质量的一 致性，要严格执行药物临床试验质量管理规范的各项规定。 感染性疾病治疗有着明确的针对性，抗菌药物临床试验要特别保证患者的及时和有效治疗，要具体问题具体处理，并必须获 得伦理委员会的批准。三、临床试验基本要求抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索病种和剂量，回答安全性和有效性的相关问题，把握药物特性、 剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现 抗菌药物特点。抗菌药物临床试验
12、包含了一系列的试验项目，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的 情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目 的性明确的临床试验提供依据。后期试验侧重于按照早期试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟定适应症的有效性 和安全性。本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。（一）耐受性试验1目的及内容耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的试验提供相对安全的剂量范围。2设计要求1）单剂耐受性试验（1）受试者言药物习惯上按照I、II、III、IV期来区分临床试验，但是
13、耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。 老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的 志愿者。（2）剂量 最低剂量：最低剂量有多种方法获得，一般是用于人的预期常规治疗剂量的1/10。如果临床前药理毒理研究结果表明药物是十分 安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5。可以根据两种敏感动物的1/600叽、两种敏感动物毒性剂量的1/60和 两种动物的最小有效量（ED ）的1/60等方法求出其最低剂量；也可以根据动物“最大无毒性反应剂量”（no observedminadvers
14、e effect levels, NOAELS）计算而来，具体是由最适动物的NOAEL计算人体等效剂量（human equivalent dose, HED）， 除以安全因子（默认值为10,但可根据药物的具体特性有一些波动），即可以得到人体最大推荐起始剂量（maximum recommended starting dose, MRSD）。HED =NOAEL （mg/kg） X 动物体重（kg） 一 人体重（kg）0.33 在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。 最大剂量：最大剂量的确定并无明确的规定，一般是根据药理学和毒理学的
15、研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量而选择 一个预期剂量，一般为可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良反应 时，可以终止试验。（3）分组 在最小起始量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。对于毒性较小者可少设几个组，对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂距多设几个组。一般情况下，至少设置5个剂量组，每组至少68人， 且各组中还应另外包括至少2名受试者接受安慰剂，与试验药进行对照观察。对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组， 应考虑增加接受安慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。（4）试验原则耐受
16、性试验必须在国家食品药品监督管理局规定的国家药品临床研究机构（I期）进行。各剂量组按剂量由低向高递增进行，在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未显 示不能接受的不良反应时，方可进入下一剂量组试验。每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。 如在递增至设定的最大剂量时无受试者、临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性 试验。如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为耐受剂量。单剂耐受性试验受试者一般不宜同时进行药代动力学试验，但在确保试验结果不受影响及受试者的安全性的条件下， 也可以同时进行。
