《抗菌药物的非抗菌作用dzwp》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药物的非抗菌作用dzwp（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗菌药物物的非抗抗菌作用用Non-anttibaacteeriaal eeffeectss off anntibbactteriialss宋卉抗菌药物物在我国国和美国国等国家家的用量量均占所所有药品品总量的的最大比比例，其其主要作作用是从从不同的的角度发发挥抑制制细菌繁繁殖或杀杀灭细菌菌，在临临床上主主要用于于抗感染染性疾病病治疗。而而经过多多年的临临床应用用和不断断的深入入研究发发现，许许多抗菌菌药物，除除抗菌作作用外，还还有许多多有益的的非抗菌菌作用，如如抗肿瘤瘤作用、免免疫调节节作用、抗抗病毒作作用等等等。全面面认识抗抗菌药物物的这些些作用及及其机制制，对进进一步将将抗菌药药物合理理应用
2、于于感染和和非感染染领域有有重要意意义。1 抗菌药物物的免疫疫调节作作用1.1免免疫增强强作用吞吞噬细胞胞为机体体非特异异性免疫疫的主要要防御细细胞，在在化脓性性细菌和和真菌感感染中起起重要作作用，具具有趋化化、吞噬噬、胞内内杀菌和和消化吞吞噬微生生物的功功能。抗抗菌药物物可直接接作用于于吞噬细细胞或通通过作用用于病原原菌间接接影响吞吞噬细胞胞功能。如如头孢地地嗪，为为抗菌药药物中生生物反应应调节作作用研究究最为系系统详细细者，该该药可广广泛增强强吞噬细细胞的趋趋化、吞吞噬和杀杀菌功能能。可增增强与吞吞噬细胞胞氧依赖赖杀菌系系统有关关的氧化化反应、呼呼吸爆发发，同时时又与非非氧依赖赖杀菌系系统
3、具协协同作用用，从而而增强吞吞噬细胞胞的吞噬噬杀菌作作用；显显著增高高免疫缺缺陷患者者的CDD4+细胞数数，使CCD4+/CDD8+比值升升高或恢恢复正常常1；并显显著增强强NK细细胞的活活性，使使活化淋淋巴细胞胞IL-2R表表达增多多，尽管管其确切切作用机机制尚未未阐明，但但起免疫疫调节作作用的化化学结构构已被证证实为头头孢烯核核3位上上的硫噻噻唑侧链链2。克林霉素素能够抑抑制化脓脓性链球球菌合成成蛋白， 抑抑制产气气荚膜杆杆菌合成成磷脂酶酶， 抑制脆脆弱类杆杆菌荚膜膜形成等等。由于于这些致致病因子子可抑制制吞噬细细胞的消消化功能能对其产产生毒性性，因此此，这种种通过抗抗菌药物物而抑制制致病
4、因因子合成成的作用用非常有有利于吞吞噬细胞胞完成吞吞噬和杀杀菌过程程3。1.2免免疫抑制制 吞噬噬细胞表表面有趋趋化因子子的受体体，如补补体、细细菌多肽肽和其他他有趋化化作用物物质的受受体， 损伤细细胞膜的的抗菌药药物和蛋蛋白合成成抑制剂剂多能抑抑制趋化化作用， 其机制制是干扰扰趋化因因子的合合成或结结合到中中性粒细细胞的受受体上。Miyaata等等研究了了六种常常用抗菌菌药物：氨比西西林、头头孢氨苄苄、头孢孢替安、阿阿米卡星星和四环环素对中中性粒细细胞趋化化作用，发发现在1100 mgL-1的剂剂量下，都都可对其其产生明明显抑制制作用4。红霉素类类抑制免免疫功能能的另一一原因是是以剂量量依赖
5、方方式诱导导中性粒粒细胞凋凋亡，这这也是其其抗炎作作用机制制之一。国国内周向向东等体体外研究究显示，除除大环内内酯类抗抗生素外外，-内酰酰胺类、氨氨基苷类类、喹诺诺酮类的的代表药药物均未未显示促促进中性性粒细胞胞凋亡的的作用，其其抗菌、抗抗炎的双双重作用用，使得得这类药药物对由由于中性性粒细胞胞的过度度激活，及及其在肺肺组织中中的大量量积聚导导致的系系统性炎炎性反应应综合征征(SIIRS)， 甚甚至对多多器官功功能不全全综合征征(MOODS)的防治治具有重重要意义义5。他克莫司司、西罗罗莫司和和红霉素素等大环环内酯类类抗生素素，已广广泛应用用于预防防器官移移植者的的排异反反应和免免疫性皮皮肤疾
6、病病， 红红霉素对对治疗严严重的银银屑病、异异位性皮皮炎、坏坏疽性脓脓皮病和和泛发性性扁平苔苔藓等很很有效， 且不引引起类固固醇导致致的皮肤肤萎缩不不良反应应。其机机制主要要是通过过抑制细细胞液钙钙神经碱碱（一种种调节细细胞液蛋蛋白成分分转录的的核因子子，可促促进炎症症介质的的RNNA转录录过程），减减少T细细胞的细细胞因子子分泌而而发挥作作用6。大环内酯酯类抗生生素另一一重要靶靶位是肥肥大细胞胞，罗红红霉素等等可抑制制肥大细细胞释放放炎症介介质，如如IL-1，IIL-66，TNNF-等，因因而使得得此类药药物可用用于慢性性炎症的的治疗7。2 抗菌药物物的抗肿肿瘤作用用2.1 四环素素类 四四
7、环素经经化学结结构改造造后的衍衍生物CCMTss (CCMT-3022，CMMT-3303，CCMT-3066， CCMT-3088 和CCMT-3166)已不不再有抗抗微生物物作用，而而是具有有较强的的体外抗抗肿瘤活活性，LLokeeshwwar BL 等的最最近研究究表明，CCMTss有抗前前列腺癌癌的作用用，有多多种CMMT作用用强于强强力霉素素，其中中以CMMT-33(COOL-33)的作作用最强强，其 GI550 5.0 uug/mml，并并可通过过口服给给药，安安全有效效8。Ciannfrooccaa M等等给188位AIIDS并并发Kaapossis肉肉瘤的患患者每日日口服CCM
8、T-3 225， 50， 和70 mg/d.（剂剂量渐进进），结结果显示示CMTT-3可可明显缓缓解Kaapossiss肉瘤引引发的症症状，并并可防止止肿瘤引引起的严严重水肿肿，有效效率达994%，并并且有很很好的耐耐受性和和安全性性，最常常见的不不良反应应是剂量量相关性性的皮肤肤光敏反反应9。CMTss的抗瘤瘤机制之之一是导导致肿瘤瘤细胞凋凋亡和坏坏死，与与线粒体体去极化化，活性性的羟基基数量增增加，基基质金属属蛋白酶酶（maatriix mmetaallooprooteiinasse，MMPP）-2、MMMP组组织抑制制物（ttisssue inhhibiitorr off MMMP ，T
9、IMMP）-1 及 TIIMP-2 的的合成减减少、活活性下降降致细胞胞周期停停止在 G0/G1期有关关8,99；另外外还能抑抑制肿瘤瘤血管形形成而抵抵制肿瘤瘤细胞的的侵袭，其其机制可可能与抑抑制胶原原酶活性性有关10。2.2 喹诺诺酮类 喹诺酮酮类的许许多衍生生物都有有显著的的细胞毒毒性，AA-7449322在体外外对人体体肺癌细细胞A5549和和结肠腺腺癌细胞胞HT-29的的抑制作作用相当当于阿霉霉素，对对小鼠白白血病细细胞P3388和和黑色素素瘤B116F110的作作用不如如阿霉素素，但对对耐阿霉霉素的PP3888细胞有有效。对对在体小小鼠白血血病和实实体瘤以以及异种种移植的的人体肿肿瘤
10、都也也有较好好抑瘤效效应。由由Tabbarrrinii O等等改造的的衍生物物25和26对LoVVo细胞胞株的作作用甚至至强于依依托泊苷苷11。 氧氟沙沙星和环环丙沙星星对膀胱胱癌术后后的复发发和转移移均具明明显抑制制作用。体体外实验验显示此此作用呈呈时间和和剂量依依赖性，并并可加强强阿霉素素的杀肿肿瘤细胞胞活性12。DNA拓拓扑异构构酶（ttopooisoomerrasee）广泛泛存在于于真核生生物和原原核生物物中，对对DNAA拓扑结结构的形形成起关关键作用用，并参参与DNNA复制制、RNNA转录录过程，直直接影响响着细胞胞增殖。DDNA旋旋转酶（gyrase）即为细菌的拓扑异构酶II，是喹
11、诺酮类药物在体内的作用靶酶，它们通过稳定以共价键结合的酶-断裂DNA复合物，而使其转变为生理毒素。DNA旋转酶相当于哺乳动物的拓扑异构酶II，二者具有相似的结构与功能，氨基酸序列具有同源性，因而此类药物如，A-62176和A-74932可与肿瘤细胞DNA拓扑异构酶II结合，对其产生接触性抑制，使其DNA合成受阻，这可能是其抗癌作用机制13。而拓扑异构酶II也正是某些抗肿瘤药物如依托泊苷和阿霉素等的靶酶。3 抗菌药物物的抗病病毒作用用核酶(RRiboozymmes)是一种种具有酶酶促活性性的RNNA分子子，在一一些病毒毒如植物物致病卫卫星病毒毒、人类类丁型肝肝炎病毒毒(HDDV)等等的生存存、繁
12、殖殖过程中中是不可可缺少的的。核酶酶所催化化的反应应主要见见于、前前体的剪剪接、成成熟过程程，某些些核酶尚尚具有转转肽酶或或氨基酰酰酯活性性， 目目前发现现的核酶酶概括起起来可分分为类内含含子、III类内内含子、酶酶、锤锤头状核核酶、发发夹状核核酶及丁丁型肝炎炎病毒核核酶。有许多抗抗菌药物物具有抑抑制核酶酶的作用用，如氨氨基苷类类中的新新霉素、庆大大霉素、链链霉素、妥妥布霉素素等；假假双糖类类中的赖赖氨酰赖赖霉素、甲甲基福迪迪霉素等；肽肽类中的的紫霉素素、结核核放线菌菌素、赖赖氨酰卷卷须霉素素II；四环环素及衍衍生物诺诺卡菌素素等。此此类药物物通过竞竞争性抑抑制物和和非竞争争性抑制制物作用用机
13、制抑抑制核酶酶活性而而具有抗抗病毒作作用114。3.1 竞争性性抑制物物的作用用机制这类药药物如链链霉素，通通过与外外来鸟苷苷竞争鸟鸟苷结合合位点而而对类内含含子的自自我剪接接过程产产生抑制制作用。链链霉素的的胍基在在此过程程中起重重要作用用15。3.2 非竞争争性抑制制物的作作用机制制锤头头状核酶酶，核酶酶等一般般需要二二价金属属阳离子子，如2+辅助，若若缺乏或或不能结结合到其其位点上上，则核核酶不能能发挥切切割活性性。非竞竞争性抑抑制药物物，如不不含胍基基的氨基基苷类抗抗生素，可可通过与与22+争夺夺结合位位点而发发挥抑制制效应。由由于核酶酶上的2+位点不不止1个个，因此此其竞争争过程显显
14、得较复复杂16。4 基因治疗疗假性肥大大型肌营营养不良良症是由由于肌营营养蛋白白基因(DYSS)缺陷陷所致，该该基因是是目前发发现的人人体内最最长的基基因(22,3000kbb)，在在各种因因素影响响下容易易发生突突变，造造成全身身肌肉，尤尤其是骨骨骼肌细细胞的营营养障碍碍，发生生肌细胞胞变性坏坏死和脂脂肪沉积积等病理理改变。其其作用机机制可能能是抑制制了DYYS不成成熟的终终止子或或影响基基因的终终止子通通读框架架。Daviis等发发现，以以庆大霉霉素为代代表的氨氨基苷类类抗菌药药物对假假性肥大大型肌营营养不良良症的基基因治疗疗有一定定作用，在在实验鼠鼠上可见见此类药药物可不不同程度度地提高
15、高注射区区肌纤维维内肌营营养蛋白白的表达达、离体体肌纤维维对高压压反常收收缩力的的反应能能力增加加、对微微量伊文文蓝染料料的通透透性明显显降低、减减轻或延延缓病理理改变17。另外，四四环素操操控的表表达系统统与腺病病毒载体体的重组组体在基基因治疗疗和转基基因实验验具有重重要意义义：腺相相关病毒毒载体的的宿主范范围比较较广泛，能能够使目目的基因因得到长长期稳定定的表达达。这种种载体缺缺点之一一是包装装效率较较低，一一般认为为是由于于repp和caap基因因的表达达水平较较低造成成的。而而repp和caap基因因的高水水平表达达又有明明显的细细胞毒效效应。要要解决这这个矛盾盾，可以以采用可可诱导的的repp表达系系统，如如用Teet-oon启动动子控制制，加四四环素诱诱导，使使repp基因只只在短时时间内高高效表达达，完成成包装后后就被关关闭18。5 治疗骨质质破坏相相关性疾疾病 具有这种种作用的的抗菌药药物只有有四环素素类。强强力霉素素和无抗抗微生物物活性衍衍生物CCMTss可通过过抑制宿宿主产生生的组织织破坏酶酶，如MMMP-2和MMMP-9前体体的活性性，阻止止炎症所所致的牙牙周组织织降解19；还可可捕获成成人牙周周部位炎炎症组织织产生的的活性氧氧，减少少胶原酶酶的产生生，加上上对胶原原酶的直直接抑制制作用
