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1、第二十三章 缺血再灌注损伤一、基本要求1. 掌握自由基、活性氧、缺血再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血再灌注损伤的发生机制。2. 熟悉缺血再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。3. 了解防治缺血再灌注损伤的病理生理基础。二、知识点纲要 （一）缺血再灌注损伤的概念各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称
2、为缺血再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。缺血再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血再灌注损伤的原因和条件再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧
3、化增强 导致膜结构破坏膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；抑制膜蛋白功能离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；线粒体功能受损ATP 生成减少。2) 细胞内Ca2+超载 源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变 外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。4) 蛋白质变性和酶活性降低 自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。5) 诱导炎症介质产生 自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握)
4、1) Na+Ca2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握)1) 线粒体功能障碍； 2) 激活钙依赖性降解酶 Ca2+与钙调蛋白结合激活多种钙依赖性降解酶(磷脂酶，蛋白酶，核酸内切酶)；3) 促进氧由基生成；4) 引起心律失常；5) 肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架。 3. 白细胞的作用 (1)缺血再灌注时白细胞增多机制： 1） 趋化因子生成增多; 2）细胞粘附分子生成增多。 (2) 白细胞介导缺血再灌注损伤的机制：1) 机械阻塞作用；2) 炎症反应失控。 4. 无复流现象心肌无复流现象的发生机制：1) 心肌细胞肿胀;
5、 2) 血管内皮细胞肿胀; 3) 微血管通透性增高; 4) 心肌细胞孪缩; 5) 微血管痉挛和堵塞。 5. 能量代谢障碍 表现特点：1）氧化磷酸化脱偶联； 2）高能磷酸化合物缺乏。 再灌注时高能磷酸化合物减少的机制：1) 线粒体膜易受自由基损伤，对氧的利用能力下降。2) ATP 合成的前身物质再灌注时被冲洗出去，。 (四) 缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化 1. 心脏的缺血再灌注损伤 (1) 心功能变化：1) 心肌舒缩功能降低; 2) 缺血再灌注性心律失常; 3) 心肌顿抑。(2) 能量代谢变化： 氧化磷酸化功能障碍， ATP和CP含量减少。(3) 超微结构变化：基底膜缺失，收缩带形成，线
6、粒体肿胀等。2. 脑的缺血再灌注损伤生物电出现病理性慢波，ATP减少，脑水肿及脑细胞坏死。3. 其他器官的缺血再灌注损伤肠管缺血再灌注损伤的特征为粘膜损伤，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死等。肾缺血再灌注时，肾功能严重受损。 4. 细胞凋亡能量代谢障碍及氧应激使氧自由基产生增多,激活多聚ADP 核糖转移酶和P53基因，参与细胞凋亡的发生。 (五) 缺血再灌注损伤的防治原则 消除缺血原因并尽早恢复血流，改善缺血组织的代谢，清除自由基和减轻钙超载，减轻炎症反应。三、复习思考题 （一）概念和名词1. 缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)2. 氧反常(oxygen
7、 paradox)3. 钙反常(calcium paradox)4. pH反常(pH paradox)5. 自由基(free radical)6. 活性氧(reactive oxygen species)7. 呼吸爆发respiratory burst）*8. 粘附分子adhension molecule）9. 凋亡(apoptosis)*10. 无复流现象 (no-reflow phenomenon) 11. 钙超载(calcium overload)*12心肌顿抑(myocardial stunning) （二）填空题*1. 再灌注损伤是否出现及其严重程度，关键在于： ， ， 以及 。2.
8、 自由基和离子不同，前者往往是具有 键的化合物发生 的产物，后者则为 的产物。3. 缺血再灌注损伤的机制主要有： ， ， ， ， 。4. 心肌发生无复流现象的可能机制有： ， ， ， ， 。 5. 缺血与再灌注时氧自由基产生过多的可能机制有： ， ， ， 。6. 缺血与再灌注时钙超载的可能机制有： ， ， ， 。 7. 自由基对细胞遗传物质方面的毒性作用主要表现为 、 或 ，这种作用80为 所致。 8. 自由基导致细胞功能障碍和结构破坏的损伤作用表现在： ， ， ， ， 。 9. 氧自由基可分为三大类： ， ， 。10. 细胞质膜上的钙通道主要有两大类型： ， 。11. Ca2+离开胞液的途径
9、主要有： ， ， 。12. 白细胞介导缺血再灌注损伤的机制主要有： ， 。13. 缺血与再灌注时能量代谢障碍的表现形式有： ， 。14. 脑缺血/再灌注时，生物电出现 ，组织学最明显变化为 和 。*15. 缺血再灌注损伤导致细胞凋亡与 障碍及 应激使 产生增多有关。16. 缺血-再灌注时导致血管收缩的生物活性物质有： ， ， ， ， 等， 其中(6) 是已知最强内源性血管收缩剂。 （三）选择题 【A型题】 1. 缺血再灌注损伤最常见于: A.心肌 B.脑 C.肝 D.肾 E.肠 2. 最活泼、最强力的氧自由基是: A. O2- B.H2O2 C.OH. D.LO. E.LOO. 3. 认为再灌
10、注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为: A.钙超载 B.自由基损伤 C.无复流现象 D.白细胞作用 E.能量代谢障碍 4. 缺血再灌注性心率失常最常见的类型: A.房性心律失常 B.室性心律失常 C.房室交界部阻滞 D.房室传导阻滞 E.房颤 *5. 下述情况可使氧反常损伤的程度加重, 除了: A.缺氧的时间越长 B.缺氧时的温度越高 C.缺氧时酸中毒程度越重 D.重给氧时氧分压越高 E.再灌时PH纠正缓慢 *6. 有关自由基的错误说法是: A.自由基是具有一个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 B.O2-是其它活性氧产生的基础 C.OH.自由基的产生需有过渡金属的存在 D.体内的自由基有害无
11、益 E.自由基的化学性质极为活泼 7. 钙反常时细胞内钙超负荷的重要原因是: A.ATP 减少使钙泵功能障碍 B.Na+-Ca2+交换增加 C.电压依赖性钙通道开放增加 D.线粒体膜流动性降低 E.无钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表面的分离 8. 导致染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的自由基主要为: A.O2- B.OH. C.H2O2 D.LO. E.LOO. 9. 缺血再灌注时细胞内氧自由基的生成增加不见于: A.中性粒细胞吞噬活动增强 B.儿茶酚胺的增加 C.黄嘌呤氧化酶形成减少 D.细胞内抗氧化酶类活性下降 E.线粒体受损、细胞色素氧化酶系统功能失调*10. 主要由白细胞释放的具有
12、最强趋化作用的炎症介质是: A.C3a、C5a B.C5b67 C.LTB4 D.巨噬细胞趋化因子 E.纤维蛋白肽B11下述哪种物质收缩血管的作用最强？ A.血管紧张素 B.内皮素 C.白三烯 D.TXA2 E.PGI2*12. 自由基对机体的损伤最主要是通过： A.蛋白质交联 B.对核酸的直接损伤 C.引发葡萄糖交联 D.引发脂质过氧化而引起的损伤 E.引起染色体畸变13. 下面哪个不是氧自由基？ A. NO B.O2- C.OH. D.CO2 E.LOO.14. 线粒体功能失调导致氧自由基增多，是由于进入细胞内的氧： A.1价还原增多 B.2价还原增多 C.3价还原增多 D.4价还原增多 E.5价还原增多15. 下述心肌超微结构变化，哪点为心肌细胞挛缩的直接标志？ A.基底膜部分缺失B.明显收缩带C.线粒体肿胀、嵴断裂 D.出现凋亡小体E.出现糖原颗粒16. 缺血/再灌注损伤时导致细胞不可逆损伤的共同通路是: A.ATP缺乏 B.细胞内钙超载 C.无复流现象 D.氧自由基作用 E.白细胞
