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1、【综述】妊娠期甲状腺功能减退症2014-06-14 16:21点击：952发表评论 期刊：柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第1期甲状腺功能减退症（以下简称“甲减”）是最常见的妊娠相关性甲状腺疾病，约影响3%5%的妊娠期女性。亚临床甲减比显性甲减更为常见，通常定义为血清促甲状腺素（thyroid stimulatinghormone，TSH）水平高于实验室各自制定的妊娠特异性参考值范围，或者妊娠早期（前3个月）血清TSH水平2.5 mIU/L，妊娠中晚期3 mIU/L。一些学者将血清TSH值介于510 mIU/L之间定义为亚临床甲减，而10 mIU/L定义为显性甲减，但该诊断标准并
2、未被普遍接受。一旦诊断为显性甲减，应尽快给予左甲状腺素治疗，使TSH水平达到妊娠分期特异性参考值范围。而对于亚临床甲减，由于针对母婴获益相关的观察性研究及临床试验结果不一致，各专家组的治疗建议也不尽相同。同样，由于治疗获益仍未确定，大部分专家组并不推荐对所有妊娠女性进行亚临床甲减及甲状腺自身免疫性疾病的普遍筛查。妊娠之前已确诊为甲减的女性超过一半在妊娠期间需增加左甲状腺素剂量，一旦确定妊娠，应将其剂量增加30%。引言甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能障碍。既往已有多项研究评估了显性和亚临床甲减在经治和未经治疗时的母体及胎儿并发症发生率，以阐明是否应对所有妊娠女性进行甲状腺疾病的普遍筛查，以及亚临床
3、甲减、单纯性低甲状腺素血症或甲状腺功能正常但存在循环抗甲状腺抗体的妊娠女性是否需要接受治疗。虽然这方面的研究有所进展，但由于不同研究的临床背景不同，结果显示的妊娠结局并不一致，导致国际上不同专业学会的推荐意见各不相同。此外，服用左甲状腺素的甲减女性在妊娠期需要进行剂量调整，但剂量调整的时机和幅度直至近期才得以阐明。本篇综述主要关注妊娠期显性甲减及亚临床甲减诊治的相关数据和存在的争议，以及是否有必要在妊娠期进行甲状腺疾病的筛查。妊娠期甲状腺的正常生理改变以及妊娠期甲状腺功能亢进的管理将在其他的综述中另作讨论。流行病学根据甲状腺功能衰竭的程度，可将妊娠期甲减分为显性甲减血清促甲状腺素（thyroi
4、dstimulating hormone，TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平降低和亚临床甲减（血清TSH升高，而FT4 正常）。美国甲状腺协会1将血清FT4正常，且TSH10 mIU/L定义为显性甲减，但这并非标准定义。妊娠期甲减的患病率为2%5%2-5，其中亚临床甲减的患病率（3%5%）明显高于显性甲减（2.5 mIU/L及妊娠中晚期3.0 mIU/L作为标准。无论使用哪个标准，TSH上限临界值都会对甲减的患病率存在很大影响。一项对美国117 892例妊娠女性进行妊娠期甲减筛查的研究中，使用妊娠各阶段特异性TSH参考范围作为标准，其结果显示15.
5、5%的妊娠女性的血清TSH水平在妊娠早期高于上限值2.5 mIU/L、妊娠中期高于2.75 mIU/L，妊娠晚期高于2.91 mIU/L。这些女性中，2.4%为显性甲减，97.6%为亚临床甲减8。血清TSH升高的妊娠女性中，65%为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）阳性。而在甲状腺功能正常的妊娠女性中，仅有14.9%为TPOAb阳性，且有单纯低甲状腺素血症的患者比例也仅为0.2%8。另一项纳入24 883例妊娠前半期女性的前瞻性研究则显示9，其中2%存在亚临床甲减（定义为血清TSH4.13 mIU/L）。中国在实施全民食盐加碘计划后的调
6、查显示，采用妊娠分期特异性参考值范围作为诊断标准时，妊娠第4、8、12、16和20周时的亚临床甲减患病率分别4.6%、6.2%、4.7%、4.5%和6.0%9。总之，亚临床甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能异常类型，其患病率因TSH参考范围上限值的定义不同而有所差异。表1为不同研究报告的妊娠期甲减患病率。病因在碘充足地区，慢性自身免疫性甲状腺炎是导致妊娠期甲减的主要病因11。在妊娠前半期女性中进行的流行病学研究显示，显性甲减者中的TPOAb阳性率为70%90%，亚临床甲减者中为30%60%，而单纯低甲状腺素血症者中仅为10%12。碘缺乏和碘过量都是导致妊娠期甲减的潜在因素。已有多项研究表明13-1
7、5，先天性甲减（呆小症）是严重碘缺乏地区的常见地方病。虽然这些研究并未评估妊娠女性的甲状腺功能，但母亲存在甲减很可能是导致地方性呆小症的常见原因。严重碘缺乏会导致母亲及胎儿发生显性甲减16，但在轻度到中度碘缺乏地区，低甲状腺素血症更为常见17,18。碘过量也可能引起孕期母亲和胎儿甲减19,20。尽管如此，无论碘缺乏还是碘充足地区的妊娠女性（即所有孕妇）仍应在孕期补碘，以提供充足的原料合成甲状腺素，满足母体和胎儿的需求。因此，建议在妊娠期应将膳食中的碘摄入量增加50%，即便是在碘充足地区也是如此21。既往有研究报告微量元素铁与妊娠期甲减相关。由于甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxida
8、se，TPO）是一种含血红素的酶，铁缺乏会对甲状腺代谢产生不利影响22,23。因此，含铁碘盐能更有效地提高碘缺乏地区补碘的效果24,25。瑞士的一项妊娠女性流行病学研究显示，机体铁储备缺乏的女性在妊娠中晚期发生低甲状腺素血症的风险比机体铁储备充足的女性高7.8倍26。妊娠女性中铁缺乏非常普遍，全球估计约有40%的妊娠女性存在铁储备减少或铁缺乏27。美国妊娠女性铁缺乏的患病率约为18%28，在发展中国家这一比例可能更高。妊娠期铁缺乏、碘缺乏及其与甲状腺功能之间的关系还需要更深入的研究。这一问题非常复杂，因为甲减本身就会导致正色素性正常红细胞性贫血，而补铁则会影响左甲状腺素的吸收29。其他可能导致
9、妊娠期甲减的病因包括：既往甲状腺全切或次全切手术史、因甲亢接受放射性碘治疗史、头颈部放射治疗史、显性或亚临床甲减接受了不恰当的替代治疗和甲状腺发育不全30。诊断如有条件，应采用妊娠分期特异性血清TSH参考值范围来诊断妊娠期甲减31-33。如果不具备条件，在碘充足地区则推荐采用以下TSH参考范围的上限：妊娠早期为2.5 mIU/L，妊娠中期为3.0 mIU/L，妊娠晚期为3.03.5 mIU/L1,34。目前，FT4 是妊娠期最有争议的实验室评估指标。FT4 指数（FT4 index，FT4I）和总甲状腺素（total thyroxine，TT4）与血清TSH呈负相关35。由于妊娠期雌激素刺激甲
10、状腺素结合球蛋白（thyroid-binding globulin，TBG）升高，妊娠早期TT4 水平的参考范围上限值较非妊娠女性高1.5倍。Fereidoun及其同事36报告了碘充足地区的健康妊娠女性的分期特异性FT4I参考范围，发现血清TSH水平与TT4 水平无显著相关性，仅在妊娠早期与FT4I明显相关（相关性较弱）。目前，大多数临床实验室使用直接模拟法测定FT4，测定之前不需要制备无蛋白组分。通过免疫法测定的FT4浓度在妊娠期会比非妊娠期参考范围低35，这可能与TBG浓度增加和血清白蛋白水平降低有关。妊娠期血清FT4 水平降低（尤其是在妊娠晚期，FT4水平降到最低值），而TSH水平正常，
11、可能会导致中枢性甲减的错误诊断。平衡透析或超滤后，进行高效液相色谱或串联质谱法检测，已被推荐作为妊娠期FT4 检测的最佳方法37。然而，由于仪器昂贵和操作成本高，这项技术目前还未广泛开展。建议使用免疫测定法，依据不同方法和妊娠分期特异性血清FT4 参考范围来诊断低甲状腺素血症34。Midgley和Hoermann提出38，FT4 测定能完全体现血清甲状腺素结合蛋白的浓度变化，比总激素测定更有效，能够区别正常和异常的妊娠期甲状腺功能。尽管从理论上来说，方法特异性和妊娠分期特异性血清FT4是诊断妊娠期低甲状腺素血症的最佳方法，但在解决目前测定方法上的挑战之前，TT4 或FT4I也可以作为选择34。
12、综上所述，妊娠期甲减的诊断需要测定血清TSH和甲状腺素，同时要考虑到妊娠分期特异性参考值范围和FT4 检测方法的多样性。单纯低甲状腺素血症单纯低甲状腺素血症定义为母体血清TSH水平在正常范围，且FT4 水平低于参考值范围的第5或第10百分位点1。边缘性饮食缺碘是单纯低甲状腺素血症的一个潜在原因39,40。对于并非碘缺乏所导致的单纯低甲状腺素血症，并不推荐进行治疗，因为没有明确的数据证明这种情况下甲状腺素治疗可以逆转胎儿的不利结局1。一些学者的研究发现，妊娠前20周出现的母体单纯低甲状腺素血症可能与不良妊娠结局相关，如智力评分低41-43、胎儿宫内窘迫、小于胎龄儿、肌肉骨骼系统畸形44及注意力缺
13、陷和多动症18。来自Generation R研究的数据显示45，妊娠早期母体FT4 水平低于第5和第10百分位点可导致后代出现认知能力发育延迟（3岁时）的风险增加1.52倍。Finken及其同事46则报告，在妊娠早期末母体FT4 水平若位于最低的10%区间，可预测其后代在56岁时存在反应迟钝。在最近的一项研究中，Roman及其同事47观察到在妊娠13周时，母体单纯低甲状腺素血症（FT4 低于第5个百分位点）与儿童孤独症存在相关性。然而，Casey及其同事的研究4却显示，妊娠前半期的母体低甲状腺素血症并不会对妊娠结局产生不良影响。Craig及其同事48的研究结果也显示，妊娠中期母体单纯低甲状腺素
14、血症与其后代2岁时具有临床意义的Bayley婴幼儿发育量表评分较低之间并无统计学显著相关性。一项应用左甲状腺素的随机干预研究则显示，存在低甲状腺素血症的母体的后代认知发育能力与对照组相比无差别6。此外，妊娠早期（20周）的母体低甲状腺素血症并不影响其后代青春期的甲状腺功能指标49。居住在碘缺乏地区的低甲状腺素血症妊娠女性应该补碘，但并不推荐进行左甲状腺素治疗1。并发症妊娠期甲减与不良产科结局已有大量数据显示，妊娠期显性甲减与不良产科结局（如自发流产、贫血、先兆子痫、妊娠高血压、胎盘早剥、产后出血）和新生儿结局（如早产、低体重儿及新生儿呼吸窘迫综合征）均相关2,44,50-52。尽管妊娠期亚临床
15、甲减导致的产科并发症发生率低于显性甲减，但仍有研究报告妊娠期亚临床甲减女性发生自发性流产、胎盘早剥、早产、胎儿窘迫及先兆子痫的风险增加3,44,53-57。在一项回顾性研究中，Casey及其同事3对17 298例妊娠20周之前的女性进行筛查，发现亚临床甲减与产科相关并发症相关，如胎盘早剥和早产的发生率是对照组的23倍。在一项大规模的前瞻性研究中，Negro及其同事53报告TPOAb阴性的亚临床甲减女性（TSH浓度为2.55.0 mIU/L）的流产率显著高于TSH第95百分位点及FT4 在第5和第95百分位点之间）与胎儿窘迫、早产、视力发育不良的发生率升高相关44。Karakosta及其同事则报告58，在校正年龄、受教育程度和身体质量指数（body mass index，BMI）等混杂因素后，血清TSH浓度升高和抗甲状腺抗体阳性的女性中妊娠糖尿病风险升高4倍。尽管已有令人信服的数据表明妊娠期亚临床甲减会导致不良妊娠
