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1、美国FDA（Food and Drug Administration）去年对“关于批准抗肿瘤化学药和生物制剂临床试验终点指标的产业指南”最终定稿，而EMEA（European Medicine Agency）也于三年前颁布了“抗肿瘤人用制剂的评价指南”。通过对国外肿瘤药评价策略的介绍，有利于促进和提高此类中药新药的临床研究设计，便于进一步探索符合中药新药的有效性评价模式。一、欧美地区的评价策略（一）FDA观点1.终点指标的考虑在FDA2007年公布的该指南中已就美国近三十年肿瘤药的评价策略进行了一个简单介绍。其中常规批准（Regular Approval）在上世纪70年代，FDA主要通过判断瘤
2、体客观应答率（Objiective response rate，ORR）来决定受试药是否可以上市。而在八十年代早期，FDA则基于更为直接的临床获益指标来判断受试药能否上市，如生存期、患者生活质量、机体功能以及肿瘤相关症状等的改善，但这些指标并非总能被ORR预测或与之相关。在接下来的十年，又有几个终点指标被认为可用于证实临床获益，如在辅助化疗条件下采用无病生存期（Disease-free survival，DFS）；在白血病疗效观察中可采用完全应答周期（Durable Complet Response）；在实体瘤评价中除ORR外，还可结合瘤体应答期（Response Duration）、肿瘤相关
3、症状的改善以及药物毒性等进行评价。而在加快批准中（Accelerated Approval），ORR则是最常用的替代终点指标。但该指导原则着重讨论的终点指标是总体生存期（Overall Survival，OS）、症状终点、DFS、ORR、完全应答（Complet Response， CR）、无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）以及进展时间（Time to Progression，TTP）。其中OS被认为是最可靠的肿瘤终点指标，因为该指标精确、容易观察且不存在观察偏倚，而生存期改善可通过风险-利益分析来评估临床获益。由于历史对照（Historical con
4、trols）和目前治疗组除了在药物治疗、患者的选择纳入、成像技术的进步以及支持治疗的改善有着不同之外，主要应在研究结果上表现出明显差异，而随机化研究通过提供一个直接的比较结果正是为了尽量最小化这些差异所带来的影响。但OS面临的执行和分析困难在于需要对大样本人群进行长期随访，且容易被后续药物潜在效应干扰对生存期的分析。其次是建立在肿瘤评价基础之上的终点指标，如DFS、ORR、PFS、TTP和治疗失败时间（Time-to-Treatment Failure，TTF）。DFS通常是在手术或放疗后作为辅助化疗时最常用的终点指标，也可以在当用化疗出现较高比例的完全应答（CR）时作为一个重要的终点指标。其
5、中2003年肿瘤药咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）一致认为DFS延长就代表临床获益，如果辅助化疗的获益程度超过其毒性。第二年ODAC推荐将DFS作为结肠癌术后辅助化疗的终点指标。在将DFS作为终点指标评价时，需重点考虑已经有效的标准治疗获益程度大小以及拟定治疗的估计效应大小。FDA一般将ORR定义为“CRPR”。由于ORR是抗瘤活性的直接指标，因此可以采用单组研究进行设计。评价ORR的意义在于可以反映瘤体应答的大小、时间以及达到完全应答的百分比，但它仅适用于可测肿瘤。PFS与TTP不同之处在于PFS可包括有患者死亡时间，因而与OS有更
6、好的相关性。但当多数的死亡事件与肿瘤无关时，TTP则是一个可被接受的终点指标。PFS可反映肿瘤生长，并能在得出生存期受益结果之前被评价，且不会受到后续治疗的干扰，但将其正式批准为多个不同恶性肿瘤的生存期替代指标有一定困难。无论PFS的改善是直接还是间接地代表临床获益，都取决于新治疗与现有有效治疗比较的效应和风险-获益大小。在PFS试验设计中需注意详细规定对PFS的评估、观察和分析方法，并仔细确定好肿瘤进展的标准，盲法在其整个试验执行过程中非常重要，最好应有一个由影像学家和临床专家组成的独立评估小组进行。缺失值可使得PFS分析变得复杂，因此方案应就每名受试者确定好足够的评价访视，统计分析计划应详
7、细说明主要分析（Primary Analysis）和一个或更多的敏感分析（Sensitivity Aanalysises）来评价结果的可靠性。FDA建议如果之前没有缺失评价且经审核末次影像学评价确定没有肿瘤进展，那么进展时间应确定为所观察到出现任何方面进展的最初时间。TTF被定义为因疾病进展、治疗毒性或死亡等各种原因终止治疗的时间复合终点指标。FDA不推荐将其作为药物批准的控制终点，因为它不能充分区别和其它变量的有效性。一个控制终点应能清楚地区分药物的毒性和有效性、患者或医生的退出、亦或患者不耐受。症状改善可表示临床获益。但将症状、体征的改善或生活质量（QOL）评价作为主要终点来支持药物上市，
8、FDA认为应当识别出究竟是肿瘤症状的改善还是药物缺乏毒性。基于HRQL（Health-related quality of life）量表的有效性优势可能仅提示药物缺乏毒性而不是有效性。肿瘤症状进展时间是一个类似于TTP直接反映临床获益的指标，但在评价过程中存在一些难度：肿瘤试验很难实施盲法，评价可能出现偏倚。瘤体的进展和肿瘤症状的出现不同步。通常在达到症状终点之前开始使用替代治疗，干扰分析。许多肿瘤试验纳入的受试者症状并不明显。肿瘤症状和药物毒性难以区分。一个复合症状终点指标应由具有同等临床重要性的不同部分组成，其结果不能排他性地归咎于某一个部分。例如批准治疗恶性肿瘤骨转移的某个药物，其获益
9、终点“骨相关事件”就可定义为病理性骨折、骨骼的放射治疗、手术治疗或脊髓压迫的复合终点指标。选择适宜人群是评估症状获益的关键，基线无症状的患者可采用症状首次出现时间进行分析。如果患者终止研究药物或开始一种新药，且随访能持续到证实首个症状，那么就可以对症状进展进行评价。通常情况下，血液或体液生化标记物不作为肿瘤药物上市的主要终点，但FDA认为可将其作为复合终点指标的一部分。同时，生化标记物也可用于患者筛查和判断疾病预后，或在研究设计中作为分层因素考虑。2.临床试验设计的考虑评价肿瘤药物有效性最可靠的方法在于通过盲法、随机的对照试验显示出对某个有临床意义的终点指标的改善具有统计学意义。FDA有时支持
10、在单组研究中采用ORR和对应答期的观察作为足够的依据来支持加快批准。作为常规批准，应答率用在像急性白血病这样的情况下，完全应答需与输液需求量的下降、感染的减少和存活率的提高相联系。但单组研究不能充分地展现如生存期、TTP或PFS等时间-事件终点指标的特点。非劣效性试验（Noninferiority，NI）对新药有效性的证实是通过一个预定的界值来显示新药不劣于一个标准治疗方案（阳性对照）。非劣效界值在不大于阳性对照药效应的基础上应是一个临床上可接受的损失。而标准方案应有明显的临床获益（生存期获益）。如果一个新药劣于阳性对照而且超过非劣效界值，则该药应为无效。NI试验依靠外部数据（历史/过去数据）
11、来确立阳性对照治疗的效应大小。NI试验也可以依靠恒定假设（Constancy assumption），这个假设认为源于阳性对照效应的历史数据和当前研究在人群特征、支持疗法和评价技术方面是一致的。确定阳性治疗的效应大小应基于对过去研究的全面meta分析，这些研究应可靠地重现出与安慰剂相比的阳性对照的治疗效应。NI试验实施的难点在于确定阳性对照的效应和非劣效界值大小。NI试验通常需纳入比优效性试验更大的样本量，并能重现出临床试验结果，其研究终点一般为生存期。放疗保护剂和化疗保护剂是用于减轻这些治疗的毒副作用，其试验设计通常有两个目的：一是评价肿瘤治疗毒性改善；二是确定保护剂是否降低了抗肿瘤效应。第
12、二个研究目的通常选用ORR或TTP等替代终点指标，而非OS。（二）EMEA观点1.终点指标的考虑/期探索阶段EMEA认为细胞毒类化合物采用毒性反应和肿瘤应答是恰当的活性指标。在特定情况下，规定期限内的瘤体稳定可以被认为是一个比瘤体应答更合适的抗瘤活性指标。在细胞毒类药物的剂量探索过程中，起始剂量通常基于动物试验中没有严重毒性的剂量，而毒性限制剂量（Dose-limiting toxicities，DLT）和最大耐受量（Maximum tolerated dose，MTD）是一个可接受的终点。除上述指标外，还可以观察其TTP/PFS、OS、肿瘤标记物和其它反映药物活性的动态指标。患者基线时疾病症
13、状明显者，可鼓励对症状控制进行评估。当此类药物研究出现以下几种情况时，应尽早终止试验：一是发现抗瘤活性太低；二是出现不可接受的毒性反应；三是有迹象表明其蓄积毒性可阻止该药的进一步使用。EMEA认为在非细胞毒药物（如单克隆抗体和免疫调节剂）的设计上，毒性反应不再是一个可接受的剂量终点，而采用ORR来反映药物的抗瘤活性可能也不太适合。由于TTP更适合反映此类药物的抗瘤活性和研究设计，故EMEA强调在受试者入组上一般纳入已经证实有疾病进展的患者，并采用短期的肿瘤评价策略。但不同于细胞毒类药物的是非细胞毒药物在期试验中可采用健康受试者，而不是肿瘤患者。进行联合治疗是为提高抗瘤效应和减少毒性，其选择原则
14、在于不叠加毒性和作用机制或耐药性。观察其抗瘤活性的指标可选择ORR、PFS或TTP。在联合治疗的剂量研究中一般选用每个药物单药治疗时推荐剂量的1/2，也可以是某个药物单药治疗时推荐的足量，同时降低其它药物剂量（50甚至更少）。期确证阶段EMEA认为在确证性试验中可被接受的主要终点有OS和PFS/DFS。如果选用PFS/DFS作为主要终点，则OS可作为次要终点，反之亦然。当OS被作为次要终点时，其样本量和随访期限应取决于主要终点的结果，二线治疗的有效性和活性、以及预期生存应在对比了受试药和对照药的疾病进展和安全性结果之后作出判断。但是为确保对这个终点指标没有相关的负面影响， OS治疗效应的评估应
15、足够精确。如果与对照药相比估计两者主要区别在于毒性，那么OS通常是最恰当的主要终点。同样，如果不能建立有效的二线治疗证据以及预计从疾病进展到死亡的时间很短，OS被认为是最恰当的终点指标。当预计进一步治疗对OS有影响时，PFS则是最合适的终点指标。同样，如果目的是在于显示非劣效并建立有二线治疗的有效性证据，同时历史数据的质量足以充分确定非劣效界值，那么PFS/DFS通常被选作主要终点指标。如果PFS作为主要终点，最佳肿瘤应答及进展应被独立评价和确认。像TTP、TTF或无事件生存期（Event-free survival，EFS）等替代终点很少恰当。如果结合到抗瘤效应，并能在适当的盲法条件下和尽可
16、能最小化其他偏倚的条件下实施，对肿瘤相关症状的改善可作为一个有效的治疗活性指标，甚至是主要终点。在某些特别情况下，肿瘤症状的进展时间也可作为一个充分的主要获益指标。如果没有进一步的合适理由，ORR在确证性试验中不是一个可接受的主要终点。但需要骨髓移植的急性白血病患者是一个例外，只要有成功移植和无白血病的生存期数据支持，此时CR就是一个可接受的主要终点。肿瘤标记物可用于反映肿瘤负担，并联合其它肿瘤负担指标来判断肿瘤应答和进展，如多发性骨髓瘤和M成分。无论是选择OS还是PFS作为主要终点，ORR和瘤体稳定率应每3个月报告一次。在双盲研究中，特别是在姑息治疗的情况下，通常用健康相关的生活质量（Health related quality of life, HRQoL）量表是合适的。2.临床试验设计的考虑在多数进行性疾病中，疗程一般为持续到疾病进展或出现无法接受的毒性以及无法耐受。化学保护剂需要采用复合终点来检验安全性的改善和抗瘤活性非劣效的假设
