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1、. 第2章 纳米抗肿瘤药物2.1概述 进入21世纪的今天，随着疾病谱的改变，非传染性慢性疾病已成为人类健康的主要敌人，其中尤其是癌症。癌症的发病率目前虽居心血管疾病之后，但因其患者多为65岁以前的中老年，且治愈率低，患者生存期较短，因而更受到人们的关注。 随着对肿瘤认识的深化和诊断手段的提高，在癌症治疗上也已经取得长足的进步。如保存功能的外科根治术、靶向药物治疗、定位精确的三位放疗等相继出现，各种传统的治疗方法在提高疗效与保持生活质量方面也取得进展。但在世界范围内癌症的总体发病率及死亡率仍在不断上升，由于发达国家将污染工业向发展中国家转移等因素，发展中国家的情况尤为严重。估计2020年，全球癌
2、症的发病数和死亡数将分别达到2000万和1200万，且绝大多数在发展中国家1。2.1.1肿瘤的病理与生理特征21 肿瘤的病理特征 肿瘤是在各种致癌因子的长期协同作用下，某些易感细胞逐渐发生的过度而异常的增生，往往持续生长伴有分化与增殖的调控障碍，与整体不协调，表现为局部肿块。这个定义表明肿瘤最重要的特征是细胞的遗传特性发生了转变。 肿瘤的细胞异常增生与非肿瘤性增生具有本质的区别。机体在生理状态以及在炎症、损伤修复的病理状态下，也常有组织细胞的增生，这些增生是在一定刺激下发生的反应性增生，是限于一定程度、一定时间和范围的。一旦刺激因素去除，增生就会随之停止。而且非肿瘤性增生时增生的细胞分化成熟，
3、与整个机体的生长相协调，所生成的组织结构与原有或正常的组织相似，可恢复原有的功能。 人体的任何部位、任何组织、任何器官均可能发生肿瘤，肿瘤的类型也多种多样。 机体的大部分组织都是由三大类细胞构成，按分化成熟程度分为：干细胞、成熟细胞与功能细胞。肿瘤起源于机体不同分化阶段的正常干细胞，主要表现为分化障碍，不是丢失，而是不能获得细胞成熟的特性。其中起源于低分化阶段的干细胞的肿瘤，其自身分化亦低，恶性程度则较高；而起源于高分化阶段的干细胞的肿瘤，自身分化亦高，恶性程度则较低，或不具有恶性行为。2 肿瘤细胞的生物学特征 (1) 自主性 在正常情况下，机体通过神经、体液等机制的调节，对细胞的分化与增殖都
4、有着严密的调控作用，而肿瘤细胞则不受机体的调控，且其增殖速率也大于正常细胞。 (2) 不成熟性 肿瘤细胞向不成熟方向分化，因而缺乏成熟细胞的形态和功能，其分化过程不受机体的调控。 (3) 侵润性 良性肿瘤一般仅限于某局部，不向四周扩散侵润。恶性肿瘤则常突破基底膜向深部侵润，或通过血管、淋巴管等向远处转移。 3 肿瘤细胞的生物化学特征 (1) 肿瘤细胞膜的改变 主要是大分子糖蛋白及糖脂的糖链改变，引起其结构变化而使细胞膜改变，随之细胞膜的功能改变，如膜的流动性增加，对氨基酸等物质的通透性增大。(2)肿瘤细胞代谢改变 肿瘤细胞的蛋白合成及分解代谢都加快，但合成代谢大于分解代谢。肿瘤细胞可与正常细胞
5、争夺合成蛋白质的原料物质合成自己的蛋白，并作为肿瘤相关抗原引起机体的免疫反应。在糖代谢过程中肿瘤细胞以糖酵解作用为主，酵解过程中的代谢产物可被肿瘤细胞用来合成蛋白质、核酸或脂类，从而为肿瘤生长提供物质基础。 (3) 肿瘤细胞信息系统的改变 肿瘤细胞的cAMP/cGMP下降 cAMP具有抑制细胞增殖、诱导细胞分化的作用，而cGMP则相反，此比值下降可使细胞增殖失控。钙与钙调蛋白增高 结果提高肿瘤细胞内钙的水平。 活化蛋白激酶c 该酶在癌变过程中起重要作用，其活化可使多种底物磷酸化，增大膜的通透性，提高细胞内的钙、钾水平，促使细胞增殖。2.1.2 肿瘤的生长2肿瘤通过细胞增殖而不断生长发展。正常细
6、胞的生长依赖于生长因子的调节，肿瘤细胞很少或不受生长因子的调节而具有持续性增殖能力，正常细胞的调节系统在肿瘤细胞中不再发挥作用。1 肿瘤的生长机理 肿瘤在正常组织结构中生存发展，必须克服周围组织的张力，只有当瘤细胞达到一定量时才能产生足够的压力克服这种张力，肿瘤才得以迅速生长。实体瘤的生长一般首先经过一个无血管期，此时主要靠弥散摄取营养物质。在此阶段肿瘤大小通常不超过1.2mm，细胞数在107以内。此后血管长入，肿瘤进入有血管期，肿瘤的生长也骤然加速，体积迅速增大。随着血管的形成，2周内肿瘤得到数厘米或数十厘米，血管周围100mm以内的肿瘤细胞生长活跃，有较多的核分裂象。血管密度愈大，肿瘤生长
7、愈快。很多实体瘤细胞均可产生一种肿瘤血管形成因子（tumor angiogenesis factor, TAF），TAF可促进宿主毛细血管和小静脉内皮细胞分裂和刺激毛细血管生长。还有激活细胞蛋白酶，导致间质成分降解，从而促进内皮细胞移动和新血管的形成。TAF来源于抑瘤细胞，其量与肿瘤生物学特性及存在方式有关，分化差者其量较多。若肿瘤内没有能产生TAF的细胞株，该肿瘤就不能生长，或长期潜伏，或最后消退。有人试图利用TAF为核糖核蛋白或多肽从而具有抗原性的特点，制备抗TAF抗体，或寻找药物来封闭TAF，阻碍其与血管的结合，为战胜肿瘤提供新的途径。 2 肿瘤细胞的增殖周期 细胞从第一次分裂末到下一次
8、分裂末的一个周期，称为细胞的增殖周期。该周期分为4个时相：G1期，为DNA合成前期，细胞明显增大，RNA及蛋白质的合成迅速。DNA和所需的各种前体物质如三磷酸脱氧核苷等，均在此期合成。S期，为DNA合成期，利用G1期合成的各种前体物质来合成脱氧核糖核酸。G2期，为DNA合成后期，DNA合成终止，细胞完成分裂准备。M期，为有丝分裂期。细胞能否启动周期进入增殖，主要的调控点在G1期的限制点。在该点细胞整合内外源信号，决定细胞继续增殖、分化，或是停留于该期，或自动凋亡。细胞一旦跨越该点，则将以既定速率完成余下各期。同时，在细胞周期的任何一个时相，如果生物合成被阻断，即能使整个细胞增殖周期中断，从而阻
9、断细胞生长。根据不同的细胞周期，利用药物对DNA、RNA及蛋白质合成部位的作用，可取得抑制肿瘤的治疗效果。细胞增殖动力学与细胞分裂、分化的控制和肿瘤的治疗密切相关，可用以指导化疗、放疗方案的设计。3 肿瘤的生长速率 对肿瘤增殖规律的研究发现，由一个瘤细胞增殖10代可得1000个细胞，重1mg，临床不能发现；增殖30代，瘤细胞数可达10亿个，重1g，可能摸到癌块；增殖40代，细胞数量达万亿个，重1 kg，可致死。临床发现，绝大多数肿瘤生长的快慢并非决定于单个的癌细胞的数量，而是取决于进入细胞周期的细胞群体的大小。恶性肿瘤分化程度低、生长快，肿瘤的恶性程度愈高，生长愈快，短期即可形成较大肿块。肿瘤
10、的生长方式与肿瘤类型、分化程度和发生部位均有关。肿瘤生长是瘤细胞增生的结果，但增生分裂的瘤细胞也会发生一系列丢失，包括坏死、分化（部分瘤细胞可向成熟细胞分化）和因细胞本身缺陷而静止、自然死亡等。因此瘤干细胞的数量、丢失因素和血管形成因素等，均是影响肿瘤生长速率的重要因素。对肿瘤实施治疗的目的，就是使肿瘤细胞最大程度丢失而治愈。2.1.3肿瘤的浸润与转移 1 肿瘤的浸润 某些组织或细胞在质和量两方面异常地分布于细胞间隙的现象称浸润。肿瘤浸润是肿瘤细胞和细胞外基质在宿主多种因素的调节下相互作用的结果，是肿瘤细胞分离、酶降解、移动、基质内增殖等一系列过程的表现。通常瘤细胞从原发部位侵入周围间质后，首
11、先在压力最小处侵入组织间隙、淋巴管、血管和神经周围，然后侵入邻近组织并增殖生长，进而破坏邻近组织和器官。若瘤细胞侵入邻近淋巴管、沿淋巴管管壁蔓延，称淋巴管穿透；若肿瘤细胞侵入毛细血管和小静脉后沿着管壁生长蔓延，称血管穿透。 2 肿瘤的转移 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处继续生长，形成与原发瘤类型相同的肿瘤，这一过程称转移。转移后形成的肿瘤称转移瘤或继发瘤。2.1.4 肿瘤的化学药物治疗3 人们对恶性肿瘤的治疗提出3大支柱方案：外科手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。外科手术治疗不是肿瘤的唯一治疗方法，但对大部分实体瘤仍然是首先考虑的主要方法。放射治疗是肿瘤治疗过程中不可缺少的
12、手段，70的患者在不同时期内都需要放射治疗（包括根治性治疗和姑息性治疗）。所用仪器也愈来愈多，治疗计划系统和模拟机及计算机工作站的应用也愈来愈普遍，立体定向放疗能促进并提高肿瘤放疗的疗效。同时人们也看到外科手术治疗和放射治疗的限制和缺点，如不能保证根治和副作用大等。随着肿瘤病因、癌变机理、肿瘤生物化学和免疫学研究的深入，人们对化学药物治疗寄予很大希望。目前化学药物治疗分为根治性化疗、辅助性化疗、诱导化疗与姑息化疗。1 化学药物治疗 (1) 化疗药物 化疗药物根据对细胞杀伤的特点和作用的时相分为两大类。 细胞周期非特异性药物 各种烷化剂及抗肿瘤抗生素多属此类，它们可杀伤各种细胞，细胞对其敏感性与
13、增殖状态无关，大多在大分子水平上直接破坏DNA，或与其形成复合物从而影响RNA转录和蛋白质合成。 细胞周期特异性药物 这类药物包括大部分抗代谢物及植物药。细胞对它们的敏感性与增殖状态有关，主要作用于某一时相。它们大多在小分子水平上发挥作用，或抑制DNA的合成，或抑制蛋白质和RNA的合成。根据其对周期内处于不同时相细胞的作用点不同，又分为S期特异性药物、M期特异性药物。 (2) 适应证的选择 对药物敏感的肿瘤，如恶性淋巴瘤、急慢性白血病、多发性骨髓瘤以及生殖系统肿瘤等，晚期病变广泛者，可只用药物治疗，早期病例可与手术和放疗综合应用。 对药物中度敏感的肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肾母细胞癌、神经母细胞瘤
14、、尤文氏瘤等，可采用综合治疗，病变广泛者可仅用药物治疗。 对药物不敏感的肿瘤可利用不同的给药途径提高疗效，如膀胱癌作膀胱内灌注和膀胱镜下局部注射。 癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔、心包腔，采用腔内注射常可使积液控制或消失。 呼吸道、上腔静脉、脊髓压迫及脑转移颅内压升高者多先用化疗。 2 肿瘤化疗的治疗屏障 (1) 无选择性 目前使用的抗癌药均有程度不同的不良反应，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞和组织也有一定损害，包括近期反应与远期反应。多数抗癌药均有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、局部毒性和心、肝、肾、膀胱等毒性、神经毒性以及皮肤反应与过敏反应，远期毒性包括致癌、不育、致崎等，患者顺应性差。应用靶向
15、制剂是克服化疗无选择性、毒性大的有效手段，如卡铂对小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤和头颈部鳞癌有较好的疗效，主要毒性为骨髓抑制、胃肠道毒性、耳毒性和过敏反应4。为了提高对肺癌的疗效，将卡铂制成肺靶向泡囊，小鼠静注后体内分布研究表明，泡囊与原药相比，3个靶向参数均说明肺靶向性明显：相对摄取率肺的最大，为3.43，靶向效率增加19倍，峰浓度比亦为肺脏最大，为1.51。对小鼠肺脏S-180肺癌生长的抑瘤作用较原药有显著提高（P0.05）5。 (2) 与血浆蛋白结合 抗癌药物静注后，经过肝和血液循环才能到达靶部位，相当数量的药物会与血浆蛋白结合而失活，具有生物活性的游离药物量大大减少，从而使药效明显降低。如顺铂经静脉给药2h，就有98与血浆蛋白结合，仅余2发挥抗癌作用。如将药物直接在靶部位的血管注入，尽量不使药物与血浆蛋白结合，药效可提高222倍，疗效提高410倍。 (3) Jain氏屏障 实体癌具有完全不同于正常组织的血管结构，瘤体中心静压较高，外围静压较低，形成所谓Jain氏屏障6，阻止抗癌药进入瘤体内，无法显现应有的疗效。肿瘤体内植入，可能解决这个问题。如将氟尿嘧啶微球植入实体瘤Lewis肺癌的瘤体内缓慢释放药物达
