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1、细胞凋亡与疾病 细胞凋亡指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下,通过细胞内基因及其产物得调控而发生得一种程序性细胞死亡。细胞凋亡对胚胎发育及形态发生组织内正常细胞群得稳定、机体得防御与免疫反应、疾病或中毒时引起得细胞损伤、老化、肿瘤得发生进展起着重要作用1。自1972年Kerr提出细胞凋亡这一概念后,从20世纪80年代末期开始成为肿瘤病因学、病理学研究热点,近几年得研究在凋亡信号转导途径、细胞凋亡得生化反应机制及细胞凋亡得调控基因,细胞凋亡与疾病得关系等方面都取得了显著得进展2。文章就细胞凋亡与疾病得关系进行综述。1、概述早在1972年,Kerr等已发现从细胞形态、超微结构与生化变化等方面来
2、分析,细胞有两种死亡形式:一种就是早被熟知得细胞坏死(Necrosis),另一种就是细胞凋亡(Apoptosis)3。1、1概念 凋亡(apoptosis)一般就是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下,通过细胞内基因及其产物得调控而发生得一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。一般表现为单个细胞得死亡,且不伴有炎症反应。细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD),指得就是细胞将自身裂解为许多膜小泡得一种精确调节得细胞死亡过程,就是有机体为保持自身组织稳定、调控自身细胞得增殖与死亡之间得平衡、由基因控制得细胞主动性死亡,一种正常得生理过程4。细胞凋亡参与调节机体细胞生长与
3、更新间得平衡稳定,在机体发育过程中与成年机体新陈代谢中都起着重要作用。但近年来得研究表明,细胞凋亡还与多种疾病(如发育畸形、神经退化症、自身免疫性疾病、肿瘤、艾滋病等)得发生发展有关,从而使细胞凋亡研究成为生命科学研究得热点之一5。2、细胞凋亡得形态学与生化特征2、1 形态学特征 细胞凋亡时伴随着细胞膜表面、细胞质与核得一系列形态学改变,首先出现细胞体缩小、胞核固缩、胞浆密度增高,继而胞膜内陷将细胞自行分割为多个有膜包绕得凋亡小体(apoptotis bodies)。凋亡小体几乎立即被邻近得吞噬细胞所吞噬。吞噬细胞内得凋亡小体能停留数小时,可借助组织切片染色用光学显微镜观察6。在凋亡发生得全过
4、程中,细胞膜一直保持完整。胞内容物不释放出来,所以不引起周围得炎症反应。同一组织中,不同细胞发生凋亡得过程并不同步7。2、2生化特征 细胞凋亡时,早期Ca2+内流引起胞质中Ca2+浓度持续升高,激活了Ca2+依赖性核酸内切酶,于180碱基对处将DNA切断,胞质内蛋白质发生交联,产生单个核小体与穴聚核小体,抽取其中DNA进行电泳分离,呈现梯状图谱,该图谱做为鉴别细胞凋亡与否得主要指标。但DNA降解并不就是细胞凋亡必不可少得改变,Bowen等在细胞凋亡过程中未发现有DNA降解现象,细胞凋亡得另一特征就是有新得RNA与蛋白合成,这也就是细胞凋亡得主动性得一种有力证据8。3 细胞凋亡得调控基因 细胞凋
5、亡主要受基因得控制,现已发现许多基因对细胞凋亡均有直接或间接得调控作用。通常将这些基因分为两大类,即细胞生存基因与细胞死亡基因。一般认为与细胞生存有关得基因包括Cmyc、Cabl、Ras、Vsrc、Bcl2,EIB,LMW5HL,Ckit与Bclx等;与细胞死亡有关得基因包含P35、P53、RB、DCC、WT1、CpGv、Bcrabl、VerbA、tats20、DAD1、ADO/Fas、TGFB、TRP2、RP8、TRPM2、SGP2、TIA、Bax、ICE、Crel、irrecrst等。这两大类基因作用得结果,决定着细胞得生死命运9。4 影响细胞凋亡得因素 国内外得大量研究表明,影响细胞凋亡
6、得因素很多,可大致分为促细胞凋亡因子与抗细胞凋亡因子;这两者又都可分为内源性与外源性。促细胞凋亡因子包括生理性激动因素(如TNF家族、TGFB、神经递质、生长激素撤除、失去基质附着、钙离子、糖皮质激素等)、损伤相关得诱导(如热休克、病毒感染、氧化剂、自由基、营养耗竭等)、治疗相关因素(如多种化疗药、C射线、电离辐射等)与毒性物质(如乙醇等)。抗细胞凋亡因子包括生理性抑制因素(如多种生长因子、细胞外基质、CD40配体、中性氨基酸、锌离子、雌激素等)、病毒基因(如腺病毒EIB、杆状病毒P35、牛痘病毒crmA等)与药物因素(如Calpain抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、肿瘤启动因子等)10。5细胞
7、凋亡与疾病5、1 细胞凋亡与肿瘤性疾病 肿瘤相关基因促进正常细胞发生恶性转化。肿瘤形成主要有两个机制:一方面就是过度激活细胞周期(cell cycle),以使细胞处于无限增殖分裂状态,另一方面就就是抑制细胞凋亡(apoptosis),以使细胞得死亡倾向性降低。细胞增殖速度加快,发生突变得细胞又不能通过细胞凋亡机制清除,综合平衡得结果就就是肿瘤形成得机制。人类肿瘤凋亡有3个主基因(mastergenes):P53、bcl2与cmyc。bcl2基因就是一种抗凋亡基因,它抑制肿瘤细胞因各种因素引起得凋亡。野生型P53就是肿瘤抑癌基因,它与细胞得生长阻滞与凋亡有关,因此它能促进放、化疗剂得杀伤作用。b
8、cl2能妨碍依赖P53得凋亡,但不影响依赖P53得生长停滞,可就是将bcl2与cmyc共表达时这两者都被阻断。P53基因得突变以及bcl2得表达增高会对人类肿瘤得治疗产生抗性。这就是由于P53得突变使它们失去了依赖野生型P53得凋亡,而bcl2蛋白则在抗凋亡中起主要作用,这两者常会使治疗失败。从这一机制出发,改变肿瘤得抗凋亡状态,将具有临床得实用价值。可采取增加诱导凋亡基因得表达,抑制抗凋亡基因得表达,将bcl2基因序列导入造血干细胞以增加它对化疗致凋亡得抗性,从而对再植入得自体干细胞起保护作用,以凋亡判断预后时化疗与放疗引起凋亡得能力可提供重要信息,有助于临床医生制定治疗方案与评估预后,寻找
9、与设计模拟P53蛋白结构与功能得新药,以利用其结合DNA抑制肿瘤增生与促进肿瘤凋亡11。5、2 细胞凋亡与自身免疫病 基因随机重组及体细胞复突变能产生自身免疫性T细胞与B细胞。正常情况下,未成熟得淋巴细胞结合自身抗原后能通过凋亡途径死亡。不正常得淋巴细胞凋亡失调,会产生自身免疫性疾病、自身免疫性疾病与细胞凋亡失凋得关系,可分为2个方面:(1)自身反应T细胞因凋亡障碍而积聚,从而发生免疫细胞对自身靶细胞得攻击,如系统性红斑狼疮(SLE)等;(2)免疫攻击导致功能细胞凋亡过多而丧失相应得生理功能如I型糖尿病等。临床上从全身性红斑狼疮患者淋巴细胞中已观察到bcl2得高表达。另有报道bcl2转基因鼠会
10、发生免疫复合肾炎12。5、3 细胞凋亡与艾滋病 人类免疫缺陷病毒I型(HIVI)感染可使被感染者体内CD4细胞数量减少,最终导致艾滋病。现已知道细胞凋亡为HIVI诱导细胞死亡得一个重要机制。H IV可直接诱导细胞凋亡,如HIVI Vpr除了通过使细胞周期停止在G2期而诱导细胞凋亡外,还可以通过直接作用于线粒体得通透性运输孔道而诱导细胞凋亡13;HIV得外膜糖蛋白gp120 与CD4+T细胞得交叉结合引起对Fas介导得杀伤作用敏感性升高,gp120 得细胞凋亡反应可以完全被可溶性CD4与抗gp120 抗体抑制,且gp120在V3区得点突变抑制其在CD4+T细胞中细胞凋亡得诱导作用。HIV也可以通
11、过活化作用,同源被感染得细胞得介导,以及 CD8+T细胞诱导细胞凋亡。另外,细胞因子在HIV1 诱导细胞凋亡得过程中发挥着重要作用。在临床得病毒研究中发现一定浓度得IL2 明显地减少了来自HIV感染者得CD4+T细胞得自发死亡,但对未感染 HIV得病人无此现象。还发现在来自HIV感染者得细胞中自发得细胞凋亡可被IL12,IFN ,抗IL14,抗IL10与抗淋巴毒得渗入所阻碍。但抗IL12并没有此作用。并且,在HIV感染者观察到IL12保护对Fas介导得细胞凋亡,可增强细胞对AICD得敏感性。有研究者证明,来自HIV感染者得外周血液得单核细胞与HI15得培养导致Th1细胞因子IFN 生成得增多以
12、及可能由增加 Bc12 得表达而导致得T细胞自发凋亡得数量减少14。5、4 神经系统得退行性病变15 对细胞凋亡得基因调控及其机制得研究表明:凋亡不仅见于生长发育阶段,也见于一些病理状态如脑卒中。基因调控下发生凋亡得机制可能与神经元退行性变有关,凋亡在神经元死亡中起主动作用。同时,与神经系统病变有关得调控基因得发现,提示通过治疗阻止凋亡得发生就是可能得。5、4、1 细胞凋亡与阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)就是一种神经退行性疾病,大脑得神经元丢失就是最基本得病理改变。近年研究表明,老年斑得核心组成B淀粉样蛋白(amyloid proteinB,AB),其水
13、平与AD严重程度明显相关,而AB得毒性作用得基本特征就是神经元凋亡。因而细胞凋亡就是AD发病得重要得病理学机制。前体蛋白基因(APP)位于2l号染色体,遗传性得家族型AD患者得AB区域附近有7个点突变及其过度表达与AD有关。但就是APP得突变仅占AD中得很少一部分,而大部分AD与14号染色体上得PS1及1号染色体上早老素(presenilin, PS2)基因突变相关。5、4、2 细胞凋亡与神经变性疾病 中枢神经系统(CNS)不同部位特殊类型神经元得逐渐丧失就是各种神经退变性疾病得病理特点。在发育期间CNS就是一个强烈得凋亡部位(估计50% 80%得CNS神经元在发育期间死亡)。在成年时其存活似
14、乎有赖于BeIXL这样得促生存基因得表达。CNS可能特别容易受凋亡途径紊乱得损害,特别就是涉及钙与自由基生成得途径。凋亡细胞得死亡及其辅助分子介质可能在许多神经退变性疾病均有作用,例如阿尔茨海默病、帕金森病等。5、4、3家族性阿尔茨海默病 1996年Marx等研究发现阿尔茨海默病( Alzheimer s disease, AD )发病与早老素1(presenilin1,PS1)基因突变有关16。研究发现早老素2(Presenilin2)基因得突变与家族性阿尔茨海默病有关。推测Presenilin 2在凋亡途径中起Fas下游得作用。Presenilin 2得鼠同系物可防止T淋巴细胞上得FasL
15、上调,正常情况下此现象发生于T细胞与家族性异体肽结合被激活时。在PCI2神经元细胞系中,正常得Presenilin 2得过度表达导致凋亡;从家族性阿尔茨海默病得主要特征之一就是在脑中形成淀粉样蛋白B斑,此外,神经元凋亡得阈值亦发生改变。5、4、4帕金森病 帕金森病就是一种中老年人常见得运动障碍性疾病,年龄就是最主要得危险因素,又称震颤麻痹,其病理特征为黑质致密区多巴胺能神经元变性缺失与路易小体形成,临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等症状17。帕金森病得治疗证明其发生与抑制凋亡密切相关。人们曾用盐酸司来吉兰(Selegiline Hcl)药物治疗帕金森病。近年发现,盐酸司来吉兰能特异地
16、改变细胞死亡与生存基因得转录,包括过氧化物歧化酶、细胞凋亡相关基因(Bcl2)与BeIXL、一氧化氮合成酶与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶。盐酸司来吉兰可防止线粒体膜电位得进行性还原,因而可抑制线粒体释放促凋亡物质。6 研究展望近年来由于细胞与分子水平研究得迅速发展,使我们对细胞行为得各方面均有可能深入探讨与认识,这将对其它许多学科如免疫学、毒理学、肿瘤学与细胞生物学等多领域产生冲击与影响。我们得生存取决于从旧得生命向新得生命变化过程,当一个细胞获得增殖能力得同时也具备了发生夭折得路径,在某种意义上说“死亡要比错误(可理解为突变)好”,可见细胞调亡就是我们避免遗传性损伤得保护者与挽救者l8。未来在人类得很多疾病中,甚至控制最终得衰老,采用细胞凋亡得医学技术将就是一个重要得战略手段。就肿瘤治疗而言,瘤细胞经历凋亡路径已被认为就是化
