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1、虎 眼 综 合 征王大明 译本文回忆了虎眼综合征HallervordenSpatz综合征的历史，对目前的诊断、分类和治疗进行了讨论。对于每一位患者而言，对症治疗有效令人乐观。虽然已确定有一个基因位点与本病相关，但多数病例没有表现出与脑内铁质沉积神经元变性Neurodegeneratin with brain iron accumuiation, NBIA1的基因位点有明显的连锁性。有必要进行进一步的研究。由于缺乏对根底机制的了解，阻碍了开展更有意义的疾病分类方法，也影响明确的治疗。近来novel pantothenate kinase 基因PANK2缺陷的发现无疑将引领本病的诊断和治疗在未来提
2、高到新的阶段。说明病理生理学中氧化抑制oxidative distress所起的作用将为理解本病提供一个广阔的空间。介绍1922年，Hallervordan和Spatz首先报道了一种有异常病理学特征的综合征，其临床表现有明显的反复循环特点(recurring)。虽然其病理生理过程未知，但苍白球和黑质内可见大量的铁质沉积，呈常染色体隐性遗传，有特征性临床表现，有别于其它神经元变性疾病和锥体外系疾病。关于Julius Hallertordan在二次大战期间纳粹“怜悯屠杀中所扮演角色的争论，让人联想起综合征的命名中他的名字曾被有意删去的历史。准确识别本病潜在的病理生理机制，从而重新命名本病是可能的。
3、临床特征Hallervorden和Spatz报道的最早病例组是一有12个孩子的家庭。该家庭中有3例婴儿期死亡，4例健康；其他存活的5例均为女性，于7-9岁出现特征性的临床体征。早期特征主要是步行困难伴双下肢强直和足畸形；绝大多数有肌张力异常。所有病例均出现进展性智能丧失，并逐渐出现构音障碍。两例出现远端肌肉萎缩，1例有皮质脊髓束损害。其中一对孪生姐妹有棕灰色皮肤色素沉着。5例中有1例出现颈肌肌张力增高假性肌张力异常、吞咽困难和手足徐动。5例患者于16-27岁之间死亡，死后尸检所见病理特征为苍白球和黑质substania nigra大量棕色色素沉着来。接下来，以虎眼综合征为名的范围更广的疾病状态
4、被描述。几年后，但凡被报道或多或少临床与病理所见有相关性的家族性病例，都被归属于虎眼综合征。Dooling等总结了54例虎眼综合征的临床特征和尸检情况。其核心组64例中的42例的最常见特征如下述：1起病年龄早，一般在儿童早期以后；2有运动障碍，主要为锥体外系表现，特点是肌张力障碍、姿势异常、肌强直，伴有不自主动作、手足徐动或震颤，但没有证据显示皮质脊髓束受累；3精神病症，预示痴呆；4无情的进展性病程持续数年以上，成人期早期死亡。家族性病例约见于半数核心组病例。在散发病例中，15有近亲关系。另一组临床上类似核心组异常表现的病例，其病理改变并未出现扩展至黑质的parreticulata。在人数最少
5、的一组病例中神经病理所见与Hallervorden和Spatz的报告相似，但临床表现缺截然不同。42例中37例最早出现的病症是步态异常，其他主诉包括：4例有智力损害，1例有视网膜变性导致的视物困难。病程中的主要病症是进展性肌强直和姿势异常，常见形式是肌张力障碍42例中有23例；其中19例有手足徐动；15例出现震颤；构音障碍很常见；18例有痉挛或反射亢进，常合并跖伸反射阳性；虽然进行性智力减退常见，但有7例患者并没有明显的精神损害；9例患者报告有精神发育迟滞；9例有痫性发作；11例出现视网膜色素沉着。虎眼综合征的临床表现多变，其典型方式是：10岁以前起病，先出现皮质脊髓束受累痉挛、深反射亢进、阵
6、挛、跖伸反射阳性等，锥体外系功能障碍的相应体征和病症在几年后出现，常见形式是肌张力障碍，但是，强直、手足徐动、震颤也可出现。精神发育迟滞或智力下降见于绝大多数患者。视神经萎缩是常见的临床特征，常伴随视网膜色素沉着。虽然，有记载进展至死亡至少要到成年期早期，但临床相多变很明显。某些患者进展缓慢，甚至保持平台期许多年，到30余岁仍可维持功能；另一些患者那么迅速恶化，出现显著的肌张力异常、强直、咀嚼和吞咽困难、呼吸短促，在出现首发病症后12年内死亡。临床分类现行虎眼综合征的分类根据起病年龄和病程特点而开展形成，鉴于当前普通临床分类仍是最正确分类法这一事实，有理由继续采用当前的分类法，直至出现明确的分
7、子标记物为止。各型分类如下：1、 儿童早发型10岁以前诊断本病；1a、迅速进展型1b、缓慢进展型2、 迟发型10岁以后，18岁以前诊断本症，本型进展缓慢；3、 成人型，也是缓慢进展。迅速进展的儿童早发型通常先是出现非特异的可能提示痉挛的运动困难，几年后运动困难加重，迅速进展，患者常不到1年即丧失活动功能；异常运动通常包括肌张力异常、强直和痉挛。严重的opisthotonos很常见。运动受限时可因为体位改变而影响呼吸和进食。视网膜色素沉着及并发的视神经萎缩在本组常见。另外，某些儿童的周围血涂片中可见到棘状细胞acanthocytosis。绝大多数患者在58岁进展为运动困难。儿童早发缓慢进展型可以
8、早至1岁即出现异常病症，但大多数出现病症是在5岁以后。本组患者是虎眼综合征的最大组人群，而其临床表现形式多种多样：运动障碍性疾病，特别是肌张力异常最为常见；进一步研究发现仅有视神经萎缩、视网膜色素沉着、智能损害是本组的特征性表现。不过智能下降或痴呆并不是必须的。近年MRI所见积累了大量诊断学资料，许多患者尽管出现全身型运动障碍和发音困难，但仍可继续完成学业多年。儿童迟发型一般比儿童早发缓慢进展型进展的还要慢。病人甚至可能出现一个平台期，尤其在经过有效药物的治疗改善了运动病症和控制痉挛之后。与肌张力异常相关的主诉，包括发音困难，最为多见。肌肉收缩合并肌张力异常也可作为主诉出现。步态异常可以进展，
9、并可成为残障的主要因素。本组病人虽然可以有或者没有智力丧失，但心理测验可发现其学习残疾handicap。学习困难可见于许多患者；不过，就需完成学业并不多见。成人型罕见。运动障碍掩盖了其他病症，比儿童早发型有更多的变异。此时，手足徐动症、舞蹈症、肌阵挛可能居主导地位；但是，肌张力异常仍然是最常见的运动异常。帕金森症的非典型成人型可能与虎眼综合征有关10。MRI所见可能并不能作为诊断依据，因为随着发育的成熟，苍白球和黑质的铁质沉积会自然增加。不过，如果诊断有疑心，MRI所见通常可以鉴别。非典型帕金森症患者可以有虎眼综合征的临床、影像学和病理学特征，可以有精神发育迟滞、震颤，并且左旋多巴治疗有效。H
10、allucination和痴呆可以继发。MRI可见苍白球、黑质、丘脑枕部铁质沉着。诊断标准随着MRI扫描的增多，临床和病例报告虎眼综合征的数量相应增加。患者间的变异值得考虑相当可观。从疾病分类、预后判断、基因位点研究和基因病理学机制的角度考虑，将患者进行归类研究是必要的。虎眼综合征最为常见的临床特征概貌已如前述，进而应确定排除性诊断的临床特征。凡符合所有的主要特征，有2个以上的次要特征，不出现排除性诊断特征时，应考虑本病。虎眼综合征的主要特征如下：1、 20岁以前起病；2、 体征病症呈进展性；3、 有锥体外系受累的证据，包括至少一个下述病症：肌张力异常、肌强直、手足徐动；4、 MRI可见基底节
11、，特别是苍白球、黑质低信号区10岁以前最为明显；次要特征如下：1、 皮质脊髓素受累痉挛和或跖伸反射阳性；2、 进展性智力损害；3、 视网膜色素沉着和或视神经萎缩通常伴有视觉诱发电位视网膜电图异常；并伴有阳性家族史，符合常染色体隐性遗传特征；4、 周围血淋巴细胞可见异常胞质体cytosome和或骨髓象海蓝组织细胞。虎眼综合征的排除性诊断特征如下：1、 异常血浆铜蓝蛋白水平和或铜浓度或代谢的异常；2、 有明显的神经元性ceroid-lipofuscinosis，证实有严重的视觉损害和或经常有全身型难以控制的痫性发作如不典型失神发作，全身性强直阵挛发作；3、 有亨廷顿舞蹈病家族史；影像学证实有尾状核
12、的萎缩；4、 A型己糖胺酶缺乏或GM1半乳糖苷酶缺乏；5、 非进展性病程；6、 无锥体外系体征。鉴别诊断虎眼综合征与Neuronal ceroid-lipofuscinosis鉴别可能有困难。事实上，这可能提示虎眼综合征或许是后者的一种表现形式12。患者的外周血涂片可见棘状细胞，可以出现后者的临床特征，包括MRI所见。本组患者10岁以前出现运动困难，呈爆发性病程，包括迅速进展的肌张力异常、肌强直和痉挛的混合相。没有脂蛋白异常。有几例报告有棘状细胞和虎眼综合征的表现1316。1例有出现棘状细胞、低密度脂蛋白血症、口面型运动障碍，其MRI所见与虎眼综合征类似。这一表现型被暗指为HARP综合征17。
13、另外两例，报告有显著的面颊舌运动障碍、棘状细胞、视网膜色素沉着，MRI证实有苍白球的“虎眼征象。这些患者的表现型与HARP综合征十分相似，但进一步血清学脂质研究未能证实有脂质蛋白的异常。HARP综合征也有可能是虎眼综合征的另一表现型18。这些患者与棘状细胞手足徐动症患者是不相同的。虎眼综合征与青少年型亨廷顿病，特别是强直型混淆是可能的。常染色体显性遗传形式，有尾状核萎缩，临床和实验室检查缺乏视网膜或视神经改变，以及缺乏周围白细胞包涵体，这是亨廷顿病与虎眼综合征的不同点。很明显，当青少年型亨廷顿舞蹈病出现舞蹈症时，通常与虎眼综合征出现手足徐动症不同。罕见的GM1和GM2神经节苷脂沉积症的青少年型
14、可以出现类似与虎眼综合征的某些改变，但临床相通常有别，实验室检查容易鉴别。诊断学评价常规实验室检查对诊断很少有帮助。特异技术可以证明基底节铁摄入的增加1920。有报道皮肤纤维原细胞培养可见转铁蛋白的蓄积，虽然就此没有进一步的报道，同位素法对人类研究无效。电子显微镜下所见的周围血淋巴细胞内的空泡，可能含有异常胞质体，包括手印小体、颗粒状小体和多层状小体12、23。这些被观测物的特征提示有ceroid-lipofuscin的存在，这是一种沉积于Neuronal ceroid-lipofuscinosis中的物质12。Ceroid-lipofuscin蓄积的机制未明，有可能是细胞膜病理性过氧化反响所
15、致，因为铁反响过程中有Fe2的参与。脑干听觉诱发电位通常异常；然而，常可证实有视觉诱发电位和视网膜电图的异常。CT研究有时有意义，但没有证明与MRI一样有效2628。MRI常可证实，但并不是均能发现基底节的低信号，其中苍白球最为明显，这提示有一种不常见的物质沉积，很可能是铁质2932。虎眼综合征患者苍白球的中央或前内侧局部常可见较高信号，这就是虎眼征3234。苍白球低信号区看来与苍白球坏死和铁质沉积相一致，而高信号区那么提示伴有vacuolization的组织丧失，并且铁质和胶质增生较少。苍白球T2像信号增强可以与其他情况下的虎眼综合征相类似如组织性酸尿organic acidurias、Leighs病及梗死后和感染后肌张力障碍也能出现神经元的丧失、胶质增生、局灶性轴索肿胀3335，37。MRI应使用1.5T或更强的场强，正常情况下在青少年和成人的苍白球出现高浓度的铁质可能会产生混淆，而儿童出现该情况时那么更倾向于为病理性改变。基因病理学虽然已确认了一个异常基因，但虎眼综合征的发病原因仍未知。家族性病例提示存在代谢方面或超微结构的一种或多种错误，有待对该基因或多个基因的进一步说明和基因产物确实认见下文。脑内铁代谢的一种或多种错误最有可能被认为是根本的病理学异常。
